Het variabele beeld van de Hashimoto-encefalopathie
Open

Casuïstiek
24-06-1999
J.C.H. van Oostrom, A. Schaafsma en R. Haaxma

Bij 2 vrouwen van 12 en 32 jaar en 1 man van 40 jaar werd een wisselend beeld gevonden van verwardheid, bewustzijnsdaling en epileptische insulten, bij 2 van hen gecombineerd met onwillekeurige bewegingen en hallucinaties. In het bloed waren antilichamen tegen schildklierperoxidase aantoonbaar; de hoeveelheid liquoreiwit was verhoogd en het elektro-encefalogram diffuus gestoord. Bij beeldvormend onderzoek waren er geen afwijkingen. Twee patiënten herstelden spontaan, één na behandeling met prednison. Bij hen werd de diagnose ‘Hashimoto-encefalopathie’ gesteld; dit is een subacute, fluctuerende encefalopathie met bewustzijnsdaling, onwillekeurige bewegingen en epileptische of psychiatrische verschijnselen, die voorkomt bij patiënten met antilichamen tegen schildklierantigenen. Het is belangrijk deze diagnose te overwegen, omdat sommige patiënten baat hebben bij een behandeling met corticosteroïden.

Inleiding

Wanneer een patiënt zich presenteert met trekkingen en bewustzijnsdaling, zal in eerste instantie aan epilepsie worden gedacht. Indien zich hiernaast hallucinaties, onwillekeurige bewegingen en een wisselend bewustzijnsniveau voordoen, komt een aantal metabole, degeneratieve en psychiatrische aandoeningen in aanmerking. Een daarvan is de Hashimoto-encefalopathie, een weinig bekende aandoening die verband houdt met de gelijknamige auto-immuunthyreoïditis.

Wij beschrijven 3 patiënten die kort na elkaar in onze kliniek werden opgenomen. Het blijkt dat het tijdig stellen van de diagnose bij dit indrukwekkende ziektebeeld veel onrust kan voorkomen en soms duidelijke therapeutische consequenties heeft.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A was een 12-jarig meisje met blanco voorgeschiedenis, dat op de lagere school eenmaal gedoubleerd had. Zes weken voor wij haar zagen, was zij in een ander ziekenhuis behandeld voor tonisch-clonische epileptische insulten. Deze deden zich circa 1 maal per week voor en liepen 2 maal uit op een status epilepticus, ondanks behandeling met fenytoïne, valproïnezuur, carbamazepine en vigabatrine in therapeutische doseringen. Opvallend was dat er tussen de aanvallen geen volledig herstel optrad: patiënte kon minder vlot lopen en bleef gedesoriënteerd. Ongeveer een maand na het begin van de klachten werd zij somnolent en ontstonden verspringende spierschokjes.

Laboratoriumonderzoek had intussen afwijkingen aangetoond: een verhoogde hoeveelheid thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) van > 100 mU/l (normaal: 0,3-4,0) en een verlaagde hoeveelheid ongebonden thyroxine (FT4) van 2,6 pmol/l (normaal: 11,0-24,0). De waarden van de overige hypofysaire assen waren niet afwijkend. Liquoronderzoek toonde een normaal celgetal met een verhoogde hoeveelheid totaal eiwit en negatieve virusserologische uitslagen. Het elektro-encefalogram (EEG) liet trage activiteit zien, met soms een scherpe golf zonder epileptische stoornissen. MRI van de hersenen leverde geen afwijkingen op, behoudens een mogelijk licht vergrote hypofyse.

In verband met de toenemende bewustzijnsdaling en de onrust werd patiënte naar ons ziekenhuis overgeplaatst. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een adipeus meisje met stabiele vitale functies zonder tekenen van myxoedeem. Bij indringend aanspreken opende zij de ogen. Bij het toedienen van pijnprikkels trok zij het betreffende lichaamsdeel terug, zonder echter de pijn te kunnen lokaliseren; hierbij kreunde zij wat. Er waren normale stamreflexen en een symmetrisch spontaan bewegingspatroon met een wisselende hypertonie. Hierbij vielen intermitterend verspringende myoclonieën op, zowel axiaal als aan de extremiteiten. De spierrekkingsreflexen waren symmetrisch opwekbaar, maar de voetzoolreflexen verliepen pathologisch.

Herhaling van het laboratoriumonderzoek leverde geen nieuwe bevindingen op, behalve zich herstellende TSH- en FT4-waarden onder substitutietherapie met levothyroxine (tabel). Ook uitgebreid metabool en toxicologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien. Het EEG toonde bij herhaling een ernstig encefalopathisch patroon (zeer trage, hooggevolteerde activiteit met het vrijwel verdwijnen van reactiviteit) zonder epileptische fenomenen.

Alle medicatie werd gestaakt, behalve de levothyroxine. Nadat zich 2 weken na overname opnieuw een status epilepticus had voorgedaan, herstelde het bewustzijn zich in de loop van een week geleidelijk en ontstond er een delirant toestandsbeeld met heftige onrust en gewelddadige visuele hallucinaties. Er werd nu een behandeling met valproïnezuur en met een neurolepticum gestart. In de loop van 2 weken trad geleidelijk herstel van het klinische beeld op: gedrag, motoriek, inhoud van denken en EEG werden normaal.

Elders waren al antistofbepalingen tegen schildklierperoxidase (aTPO) ingezet; toen de titers verhoogd bleken, kon uiteindelijk de diagnose ‘Hashimoto-encefalopathie’ gesteld worden.

Gezien de spontane verbetering en de leeftijd werd patiënte niet met corticosteroïden behandeld. Meer dan een jaar na het begin van de symptomen was zij klachtenvrij zonder medicatie; er werden toen bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen meer gevonden.

Patiënt B, een 32-jarige vrouw met blanco voorgeschiedenis, ontwikkelde enkele weken vóór opname een sterke schoonmaakdrang. Hierdoor ontstond een ernstige uitslag van de handen die door de huisarts werd behandeld met terfenadine. Na een collaps, enkele dagen vóór opname, klaagde patiënte over trillerigheid en een stotterende spraak. Een nachtelijke aanval met schokken van armen en benen was aanleiding voor een spoedopname in ons ziekenhuis.

Bij binnenkomst was patiënte comateus. Zij had dwalende oogbewegingen. Bij toediening van supra-orbitale pijnprikkels strekte zij zich en bij pijnprikkels aan de extremiteiten trok zij terug. De spierrekkingsreflexen waren levendig, de voetzoolreflexen verliepen volgens Babinski.

Oriënterend laboratoriumonderzoek gaf geen afwijkende uitslagen, behoudens een verhoogde eiwitconcentratie in de liquor (zie de tabel). Het EEG toonde een diffuus encefalopathisch patroon met nauwelijks aanwezige achtergrondritmiek zonder overtuigende epileptische fenomenen.

In de dagen na opname verbeterde het bewustzijn spontaan en verliepen de voetzoolreflexen plantairwaarts. Patiënte werd echter ernstig verward, met visuele hallucinaties en suïcidale uitingen. Zij moest worden overgeplaatst naar een gesloten psychiatrische afdeling. Binnen 24 h na overplaatsing ontstond echter opnieuw bewustzijnsverlies en werd zij teruggeplaatst naar de intensive care. Deze reeks van gebeurtenissen herhaalde zich nog 2 maal in de periode, tot de uitslagen bekend werden op grond waarvan porfyrie werd uitgesloten en patiënte onder behandeling met haloperidol en oxazepam wel op de verpleegafdeling was te handhaven. Zij ontwikkelde een delirant toestandsbeeld, dat niet verder verbeterde. Zij had een fijnslagige tremor van de handen.

Liquoronderzoek toonde wederom een normaal aantal cellen met een gestegen eiwitconcentratie, nu 0,72 g/l. De titers van aTPO bleken sterk verhoogd bij normale schildklierfuncties. Deze uitslagen leidden tezamen met het klinisch beeld tot de diagnose ‘Hashimoto-encefalopathie’.

Patiënte werd behandeld met prednisolon 60 mg per dag. Hierop ontstond na 2 dagen een dramatische verbetering van de toestand. Het delier nam af en patiënte raakte zich toenemend bewust van haar ziekte. Aanvankelijk leek zij depressief, maar al snel volgde een periode van hyperactiviteit met een opvallende neiging tot schoonmaken van voorwerpen in haar omgeving. Ongeveer 7 dagen nadat met de behandeling was gestart, was patiënte weer in haar normale doen, terwijl de tremor was verdwenen.

Zes weken na opname werd patiënte naar huis ontslagen. De prednisolonmedicatie werd afgebouwd, maar bij een dosering van 30 mg om de dag recidiveerde de tremor en ontstond een agorafobie. Beide symptomen verdwenen na verhoging van de dosering tot 60 mg. Het lukte niet de behandeling met prednisolon te staken ondanks herhaalde pogingen de medicatie langzaam uit te sluipen.

Patiënt C, een 40-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis, was met zijn auto zijdelings tegen een stilstaande vrachtauto gebotst en had slingerend zijn weg vervolgd. Op zijn werk aangekomen maakte hij een verwarde indruk. Even later raakte hij buiten bewustzijn zonder dat er trekkingen werden geobserveerd. Bij opname was hij coöperatief, maar incoherent en gedesoriënteerd in tijd, plaats en persoon. De masseterreflex was zeer levendig en de snout- en palmomentale reflexen waren positief. Het verdere lichamelijke onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht.

Uitgebreid laboratoriumonderzoek werd ingezet, waarbij sterk verhoogde titers voor aTPO en antithyreoglobuline (aTG) opvielen (zie de tabel). Liquoronderzoek liet een verhoogde eiwitconcentratie zien, met 15/3 × 106/l mononucleaire cellen, en geen afwijkende virusserologische uitslagen; de albumine-index wees op een licht gestoorde bloed-hersenbarrière. Het EEG was ernstig diffuus gestoord met aanwijzingen voor een diepgelegen frontale functiestoornis. In eerste instantie werd geen behandeling ingezet.

De verwardheidstoestand bleef een week lang bestaan en ebde daarna geleidelijk zonder therapie weg. Het EEG 14 dagen later was aanzienlijk verbeterd. Ook de liquor toonde een verbetering, met een eiwitconcentratie van 0,96 g/l, en 11/3 × 106/l mononucleaire cellen.

Na 3 weken was de desoriëntatie geheel verdwenen. Wel klaagde patiënt nog over vermoeidheid en een verminderd concentratievermogen. Een neuropsychologisch onderzoek toonde nog traagheid, verminderde flexibiliteit, perseveratie en verhoogde afleidbaarheid. Ook het begrip voor complexe instructies was niet optimaal.

Het spontane herstel zette zich verder door, zodat patiënt 3 maanden na het begin van zijn ziekte weer aan het werk kon gaan. Hij bleef echter vermoeid en verminderd belastbaar. Enige tijd later werd behandeling ingezet met levothyroxine, gezien de herhaaldelijk licht verhoogde TSH-waarde bij een normale FT4-spiegel.

beschouwing

De beschreven patiënten hadden een fluctuerend encefalopathisch beeld. Bij alle drie waren zeer hoge titers voor aTPO aantoonbaar, zonder klinische aanwijzingen voor een schildklieraandoening. De liquoreiwitwaarde was steeds verhoogd. Er waren ernstige encefalopathische stoornissen op het EEG, maar geen irritatieve afwijkingen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen was steeds normaal. Ondanks het tussentijds zeer slechte functioneren van met name patiënten A en B, was het herstel, spontaan of na therapie, goed te noemen.

Bij deze patiënten werd de diagnose ‘Hashimoto-encefalopathie’ gesteld. Dit is een zeldzaam en relatief onbekend ziektebeeld; de literatuur geeft alleen casusbeschrijvingen met kleine aantallen patiënten.1-11 Hieruit blijkt, dat de aandoening vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen, zonder voorkeur voor een bepaalde leeftijd.

De beschreven klinische verschijnselen bestaan uit een subacute, intermitterende encefalopathie, vrijwel altijd vergezeld van neuropsychiatrische stoornissen, zoals verwardheid of hallucinaties. Bovendien worden vaak onwillekeurige bewegingen waargenomen; meestal zijn dit myoclonieën of tremoren. Bij meer dan de helft van de patiënten doen zich epileptische aanvallen voor, die niet lijken te reageren op anti-epileptica en soms op een status epilepticus uitlopen.8

Beeldvormend onderzoek van de hersenen laat in de regel geen afwijkingen zien. In de liquor cerebrospinalis is de eiwitconcentratie verhoogd, met een normaal of licht verhoogd celaantal.5 68 EEG-onderzoek toont telkens diffuse afwijkingen, soms zeer uitgesproken, al dan niet in combinatie met trifasische golven of lokale delta-activiteit.8 Opvallend is dat maar zelden irritatieve afwijkingen worden gevonden, ook bij de patiënten die klinisch langdurige epileptische aanvallen hebben. Bij deze patiënten komen hoge titers aTPO (en vaak ook aTG) voor. Overigens worden ook bij bloeddonoren vaak aTPO en aTG gevonden, met een prevalentie oplopend tot 30 bij oudere vrouwen; het betreft hierbij echter meestal lagere titers12 - het vinden van deze antistoffen bij een verwarde patiënt is daarom niet voldoende voor de diagnose. Deze tegen schildklierweefsel gerichte auto-antistoffen veroorzaken vermoedelijk bij de ziekte van Hashimoto een thyreoïditis, waarbij uiteindelijk vaak hypothyreoïdie ontstaat. Hoewel bij hypothyreoïdie verschillende neurologische stoornissen kunnen voorkomen, blijkt het klinisch beeld bij patiënten met een Hashimoto-encefalopathie hier duidelijk van te onderscheiden.6 Suppletie van schildklierhormoon heeft geen effect op de encefalopathie, zoals ook duidelijk werd bij onze eerste patiënte. Een causaal verband tussen hypothyreoïdie en Hashimoto-encefalopathie wordt nog verder onwaarschijnlijk gemaakt, doordat deze encefalopathie zowel voorkomt bij patiënten met een normale,3-8 verlaagde,1-36 8-10 of juist verhoogde13 productie van schildklierhormoon.

Andere metabole of structurele aandoeningen moeten eerst worden uitgesloten, hoewel deze zelden een zo sterk wisselend klinisch beeld geven als Hashimoto-encefalopathie; algemeen bloedonderzoek of beeldvormende technieken laten dan afwijkingen zien. Zo kan bij het ‘mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke’(MELAS)-syndroom een vergelijkbaar beeld ontstaan, echter vaak met braken. Er worden dan verhoogde waarden voor lactaat in bloed en liquor gevonden, met multifocale infarcten bij MRI.

De pathogenese van Hashimoto-encefalopathie blijft tot op heden onduidelijk. Ondanks het opvallende samengaan van de aandoening met tegen schildklierweefsel gerichte antistoffen in zeer hoge titers is een causaal verband niet aangetoond. Een theorie is, dat deze antilichamen een kruisreactie aangaan met in de hersenen voorkomende antigenen en zo de encefalopathie veroorzaken.3

Anders dan anti-epileptica of thyroxine hebben corticosteroïden wel duidelijk effect op de encefalopathie, veelal binnen enkele dagen.68 Zowel na een goede reactie op therapie (zoals bij patiënt B) als na een spontaan herstel (zoals bij patiënt A en C) komen vaak recidieven voor.1-68 9

conclusie

De Hashimoto-encefalopathie is een relatief onbekend ziektebeeld. Gezien de bonte klinische verschijningsvormen met neuropsychiatrische en soms endocrinologische stoornissen toont dit beeld zich een ware kameleon onder de encefalopathieën. Patiënten met deze aandoening kunnen onder de aandacht komen van huisarts, psychiater, neuroloog of internist. Men moet aan een Hashimoto-encefalopathie denken bij therapieresistente epilepsie met wisselende bewustzijnsdalingen en hallucinaties, maar ook bij verwardheidstoestanden, indien deze zijn gecombineerd met onwillekeurige bewegingen.

De combinatie van het klinisch beeld met duidelijk verhoogde liquoreiwitspiegel, encefalopathische EEG-afwijkingen en hoge aTPO-titers biedt dan de mogelijkheid de diagnose ‘Hashimoto-encefalopathie’ te stellen. Tenslotte blijkt op grond van de literatuur en onze eigen bevindingen een snelle verbetering van het beeld te kunnen optreden na behandeling met corticosteroïden.

Literatuur

  1. Brain L, Jellinek EH, Ball K. Hashimoto's disease andencephalopathy. Lancet 1966;2:512-4.

  2. Thrush DC, Boddie HG. Episodic encephalopathy associatedwith thyroid disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry1974;37:696-700.

  3. Latinville D, Bernardi O, Cougoule JP, Bioulac B, Henry P,Loiseau P, et al. Thyroidite d’Hashimoto et encéphalopathiemyoclonique. Hypothèses pathogéniques. Rev Neurol (Paris)1985;141:55-8.

  4. Shein M, Apter A, Dickerman Z, Tyano S, Gadoth N.Encephalopathy in compensated Hashimoto thyroiditis: a clinical expression ofautoimmune cerebral vasculitis. Brain Dev 1986;8:60-4.

  5. Henderson LM, Behan PO, Aarli J, Hadley D, Draper IT.Hashimoto's encephalopathy: a new neuroimmunological syndromeabstract. Ann Neurol 1987;22:140-1.

  6. Shaw PJ, Walls TJ, Newman PK, Cleland PG, Cartlidge NEF.Hashimoto's encephalopathy: a steroid-responsive disorder associatedwith high anti-thyroid antibody titers - report of 5 cases. Neurology1991;41(Pt 1):228-33.

  7. Suzuki N, Mitamura R, Ohmi H, Itoh Y, Yano K, Okuno A, etal. Hashimoto thyroiditis, distal renal tubular acidosis, pernicious anaemiaand encephalopathy: a rare combination of auto-immune disorders in a12-year-old girl. Eur J Pediatr 1994;153:78-9.

  8. Henchey R, Cibula J, Helveston W, Malone J, Gilmore RL.Electroencephalographic findings in Hashimoto's encephalopathy.Neurology 1995;45:977-81.

  9. Quilichini R, Mateo A, Robion M, Mazzerbo F, Baume D,Burtey S. L’encéphalopathie d'Hashimoto. Un nouveau cas.Presse Med 1996;25:687.

  10. Ghika-Schmid F, Ghika J, Regli F, Dworak N, BogousslavskyJ, Stadler C, et al. Hashimoto's myoclonic encephalopathy: anunderdiagnosed treatable condition? Mov Disord 1996;11:555-62.

  11. Sue CM, Fung V, Halpern JP, Boyages SC, Yiannikas C.Hashimoto's encephalopathy. J Clin Neuroscience 1997;4:74-7.

  12. Prentice LM, Phillips DI, Sarsero D, Beever K, McLachlanSM, Smith BR. Geographical distribution of subclinical autoimmune thyroiddisease in Britain: a study using highly sensitive direct assays forautoantibodies to thyroglobulin and thyroid peroxidase. Acta Endocrinol(Copenh) 1990;123:493-8.

  13. Barker R, Zajicek J, Wilkinson I. ThyrotoxicHashimoto's encephalopathy letter. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1996;60:234.