Het syndroom van Sjögren bij patiënten met interstitiële cystitis
Open

Onderzoek
27-05-1994
J.P. van de Merwe, R. Kamerling, H.J. Arendsen, A.H. Mulder en H. Hooijkaas

Doel.

Onderzoeken of bij patiënten met interstitiële cystitis kenmerken van andere auto-immuunziekten voorkomen, in het bijzonder het syndroom van Sjögren.

Opzet.

Klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek van patiënten.

Plaats.

Polikliniek Urologie, ziekenhuis Het Diaconessenhuis, Leiden; polikliniek Immunologie, Academisch Ziekenhuis, Rotterdam.

Methode.

Bij 10 achtereenvolgende patiënten met de diagnose ‘interstitiële cystitis’ op basis van klinisch beeld, cystoscopie en blaasbiopten werd klinisch en immunologisch onderzoek verricht.

Resultaten.

Bij 6 patiënten werd keratoconjunctivitis sicca en bij 5 focale lymfocytaire sialoadenitis vastgesteld; 2 patiënten hadden beide aandoeningen, dus primair syndroom van Sjögren.

Conclusie.

Interstitiële cystitis gaat vaak samen met keratoconjunctivitis sicca, focale lymfocytaire sialoadenitis of het primair syndroom van Sjögren. De bevindingen steunen de hypothese dat interstitiële cystitis een auto-immuuncystitis is.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 1049.

Interstitiële cystitis is een niet-bacteriële ontsteking van de urineblaas, waarschijnlijk op basis van een autoimmuunziekte.12 De klachten bij de patiënten zijn langdurig aanwezig en behelzen voortdurende of intermitterende frequente urinelozingen, nycturie en pijn in de blaasstreek of in het perineum.34 De prevalentie van interstitiële cystitis wordt geschat op 10,6 per 100.000; 92 van de patiënten is vrouw.5 De klassieke vorm, die in 1914 door Hunner werd beschreven, wordt vooral gezien bij vrouwen van middelbare leeftijd of ouder.6 Hierbij wordt vaak fibrose van de M. detrusor vesicae gezien en een verminderde capaciteit van de urineblaas. Recente ervaringen maken echter duidelijk dat interstitiële cystitis meer voorkomt bij jonge vrouwen met een normale of zelfs vergrote blaascapaciteit en zonder tekenen van M. detrusor-fibrose.

Er moet aan interstitiële cystitis worden gedacht als een patiënt een (lange) voorgeschiedenis heeft van blaasklachten met negatieve urinekweken. Cystoscopie met diepe biopsieën van de blaaswand kan andere aandoeningen uitsluiten en de diagnose ‘interstitiële cystitis’ bevestigen. Bij vele patiënten wordt bij cystoscopie slechts een lichte trabecularisatie van de blaaswand gezien als de blaas met spoelvloeistof wordt gevuld. De kenmerkende afwijkingen bij cystoscopie zijn het ontstaan van puntvormige petechiae in de gehele blaas, nadat deze is uitgerekt tot haar maximale capaciteit. Soms wordt verminderde blaascapaciteit en een Hunner-ulcus aangetroffen. Bij histopathologisch onderzoek worden in een vroeg stadium een ernstige ontsteking van mucosa en submucosa zonder fibrose vastgesteld en in een later stadium duidelijke fibrose van de M. detrusor. Het ontstekingsinfiltraat bestaat uit lymfocyten, B-cel-nodi, kiemcentra en dichte lagen T-lymfocyten met een CD4-CD8-ratio van 2,6.7 Ook worden er mestcellen, eosinofiele granulocyten en neerslagen van immunoglobuline en complement gezien.8-14

Behalve blaasklachten hebben patiënten met interstitiële cystitis vaak artralgieën of overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen in de voorgeschiedenis.1516 Afwijkingen die via laboratoriumonderzoek vaak worden aangetroffen in het bloed zijn een verhoogde IgG-spiegel, een verlaagde complement C4-concentratie, antinucleaire antistoffen en antistoffen tegen mitochondriën en pariëtale cellen (tabel 1).15

Interstitiële cystitis wordt in combinatie met lupus erythematodes disseminatus en thyreoïditis van Hashimoto gezien, net als het syndroom van Sjögren; ook deze ziekte komt 10 maal zo vaak bij vrouwen als bij mannen voor. 151819 Laboratoriumafwijkingen die kunnen worden gevonden, vertonen ook overeenkomsten (tabel 2). Aangezien in de literatuur geen gegevens bekend zijn over een mogelijke samenhang tussen interstitiële cystitis en het syndroom van Sjögren, hebben wij bij 10 patiënten met interstitiële cystitis een onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van een gegeneraliseerde auto-immuunziekte in het algemeen en het syndroom van Sjögren in het bijzonder.21

PATIËNTEN EN METHODEN

Patiënten.

Tien opeenvolgende patiënten van de polikliniek Urologie in Leiden met chronische blaasklachten bij wie na uitgebreid urologisch onderzoek de diagnose ‘interstitiële cystitis’ kon worden gesteld, werden doorverwezen naar de polikliniek Immunologie in Rotterdam voor onderzoek naar gegeneraliseerde (auto-immuun)ziekten.

Diagnose ‘interstitiële cystitis’.

De diagnose ‘interstitiële cystitis’ was gebaseerd op kenmerkende pijnklachten bij de urinelozing, objectieve afwezigheid van een andere blaasafwijking (bijvoorbeeld bacteriële cystitis, maligniteit, concrementen, tuberculose, anamnese met bestraling of gebruik van cyclofosfamide) en kenmerkende afwijkingen bij cystoscopie (bijvoorbeeld puntvormige petechiën bij vulling van de blaas, trabecularisatie) onder algemene anesthesie.1822 Bij de patiënten werden ook diepe biopten van de blaaswand genomen die de diagnose bevestigden (ontstekingsinfiltraat van lymfocyten en mestcellen) en werden andere blaasaandoeningen uitgesloten.

Diagnose ‘syndroom van Sjögren’.

De diagnose ‘syndroom van Sjögren’ werd gesteld als zowel keratoconjunctivitis sicca als focale lymfocytaire sialoadenitis kon worden aangetoond conform de criteria van Daniels en Talal.23 Keratoconjunctivitis sicca is gekenmerkt door karakteristieke aankleuring van de cornea en (of) de conjunctiva met Bengaals rood, met daarbij een verminderde traanvochtstabiliteit (‘tear film break-up time’ ? 10 s; deze tijd wordt gemeten door het oog in te druppelen met een fluoresceïne-oplossing, de persoon 2 maal met de ogen te laten knipperen en het aantal seconden te meten dat verstrijkt tussen de laatste knippering en de vorming van zwarte, groter wordende plekken in de groen gekleurde traanvloeistof) of verminderde traanproduktie (Schirmer-test < 5 mm in 5 min). Focale lymfocytaire sialoadenitis is aanwezig als een speekselklierbiopt uit de onderlip meer dan 1 focus per 4 mm² van ten minste 50 lymfocyten bevat.

Geen van de patiënten kreeg medicatie met anticholinerge bijwerkingen toen de oogtests werden uitgevoerd.

Auto-antistoffen en lymfocytensubpopulaties.

Auto-antistoffen en subpopulaties van lymfocyten in perifeer bloed werden bepaald zoals eerder beschreven.24

RESULTATEN

Alle patiënten hadden oogklachten, maar meldden die niet uit zichzelf (tabel 3). Andere frequente klachten waren een droge mond (n = 7), gewrichtspijn (n = 8), moeheid (gedefinieerd als gebrek aan uithoudingsvermogen; n = 7) en overgevoeligheid voor penicilline (n = 2). Er werden vele afwijkende laboratoriumwaarden gevonden, zoals antinucleaire antistoffen (n = 3), antistoffen tegen de nucleaire antigenen SSARo (n = 3) of SSBLa (n = 2), tegen allerlei andere weefsels (n = 3), IgA-reumafactoren (n = 2), verlaagde of verhoogde serum-IgM-spiegels (beide n = 2), leukopenie (n = 1), verhoogde serumamylase-activiteit (n = 3), verlaagde complement C4-spiegel (n = 1), vergroot aantal B-lymfocyten (n = 2), verminderd aantal CD4-T-lymfocyten (n = 1), verminderd aantal CD8-T-lymfocyten (n = 6) en verminderd aantal zogenaamde ‘natural killer’-cellen (n = 3).

Van de 10 patiënten hadden er 7 een gestoorde traanproduktie en (of) gestoorde traanstabiliteit en 7 een positieve Bengaals-roodkleuring van corneaconjunctiva. Er voldeden 6 patiënten aan de criteria voor keratoconjunctivitis sicca en 5 aan die voor focale lymfocytaire sialo-adenitis; 2 hadden beide aandoeningen (patiënt B en J), zodat bij hen, behalve de diagnose ‘interstitiële cystitis’, de diagnose ‘primair syndroom van Sjögren’ werd gesteld. Bij geen van de patiënten waren er aanwijzingen voor andere gegeneraliseerde (auto-immuun)ziekten.

BESCHOUWING

Bij 2 van de 10 patiënten met interstitiële cystitis kon de diagnose ‘primair syndroom van Sjögren’ worden gesteld. Bovendien hadden van de overige patiënten er 4 keratoconjunctivitis sicca en 3 focale lymfocytaire sialo-adenitis. Slechts 1 patiënt had geen van beide andere aandoenigen (patiënt D; zie tabel 3). De patiënten vertoonden vele kenmerken die kunnen voorkomen bij het syndroom van Sjögren, zoals moeheid, artralgie, thyreoïditis van Hashimoto, auto-immuungastritis en afwijkingen in het bloed, zoals IgA-reumafactoren, antistoffen tegen SSARo en SSBLa en een verminderd aantal CD8-T-lymfocyten. Het gevonden verband tussen interstitiële cystitis enerzijds en het syndroom van Sjögren, keratoconjunctivitis sicca en focale lymfocytaire sialo-adenitis anderzijds is niet door anderen gerapporteerd. Dit komt waarschijnlijk, omdat het nauwelijks bekend is dat het syndroom van Sjögren een gegeneraliseerde ziekte is, met een hoge prevalentie van ongeveer 1. De meeste patiënten zijn echter niet als zodanig herkend, mogelijk doordat velen de oog- of mondklachten niet spontaan noemen.25 Dit was ook het geval bij al onze onderzochte patiënten met interstitiële cystitis.

Omgekeerd is bij patiënten met het syndroom van Sjögren geen interstitiële cystitis beschreven. Dit komt waarschijnlijk omdat interstitiële cystitis moeilijk wordt herkend als oorzaak van chronische blaasklachten, omdat de bevindingen bij urine-onderzoek en zelfs bij routine-cystoscopie normaal kunnen zijn.

Het kenmerk van het syndroom van Sjögren is de auto-immuunexocrinopathie.2526 In de afgelopen jaren is echter vastgesteld dat vele andere weefsels (zie tabel 2) aangetast kunnen zijn, zoals perifeer zenuwstelsel, huid, longen, maag, dunne en dikke darm, pancreas, lever, bloed en bloedvaten, spieren, schildklier en nieren.26-29 Vele afwijkingen van de diverse genoemde organen zijn bekend als aparte ziektebeelden. Voorbeelden zijn: idiopathische lymfocytaire interstitiële pneumonitis, thyreoïditis van Hashimoto, auto-immuungastritis, interstitiële nefritis, hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura, ‘hypersensitivity’-vasculitis en polymyositis.

Onze resultaten geven aan dat interstitiële cystitis een nieuw voorbeeld is van een ziekte die voorkomt bij of een onderdeel is van het klinische spectrum van het syndroom van Sjögren. Het syndroom van Sjögren wordt algemeen als een prototype van een auto-immuunziekte beschouwd. De vraag doet zich voor of interstitiële cystitis ook als een auto-immuunziekte moet worden gezien. Voor de beantwoording van deze vraag is een definitie van het begrip auto-immuunziekte essentieel. Als hierbij de eis wordt gesteld dat er een direct verband moet zijn tussen bijvoorbeeld orgaanbeschadiging en de aanwezigheid van specifieke antistoffen of T-lymfocyten tegen dit orgaan, voldoen maar enkele ziekten bij de mens aan deze eis. Voorbeelden daarvan zijn het antifosfolipidensyndroom (door antifosfolipide-antistoffen), myasthenia gravis (door antistoffen tegen de acetylcholinereceptor), neonatale lupus (door antistoffen tegen de nucleaire antigenen SSARo en (of) SSBLa) en hyperthyreoïdie (stimulerende antistoffen tegen de thyreoïd-stimulerend-hormoon (TSH)-receptor).

In het algemeen echter worden ziekten als auto-immuunziekte beschouwd als aan een aantal punten, die verenigbaar zijn met het concept van auto-immuunziekten, is voldaan (tabel 4). Het is aannemelijk dat interstitiële cystitis moet worden beschouwd als een auto-immuuncystitis op basis van het chronische beloop van interstitiële cystitis, de onbekende oorzaak, het veelvuldig voorkomen bij vrouwen, het ontstekingsinfiltraat in de blaaswand met T-lymfocyten, de aanwezigheid van auto-antistoffen, de relatie met lupus erythematodes disseminatus en met thyreoïditis van Hashimoto en de nu gevonden samenhang met het syndroom van Sjögren, keratoconjunctivitis sicca en focale lymfocytaire sialo-adenitis.

De herkenning van de combinatie van interstitiële cystitis en het syndroom van Sjögren bij patiënten is van groot belang, zowel in medisch opzicht als om psychologische redenen. Vroege herkenning maakt voor zowel syndroom van Sjögren als voor interstitiële cystitis een juiste beoordeling mogelijk van de therapeutische mogelijkheden voor de klachten en afwijkingen. Dit voorkomt onnodige onderzoeken en biedt de patiënt een realistisch perspectief om met de klachten en beperkingen van deze ziekten te leren omgaan. Herkenning van het bestaan van deze ziekten als de oorzaak van de chronische klachten geven de patiënt de nodige erkenning voor zijn problemen in zowel privé- als werkomgeving.

Dit artikel werd eerder gepubliceerd in Journal of Rheumatology (1993; 20: 962-6) met als titel 'Sjögren's syndrome in patients with interstitial cystitis'.

Literatuur

  1. Meares EM. Guest editorial: interstitial cystitis –1987. Urology 1987; 29 (Suppl): 46-8.

  2. Editorial. Chronic interstitial cystitis. Lancet 1985; ii:134-5.

  3. Hanno P, Wein AJ, Pauly M, Help P. Epidemiology and socialcost of interstitial cystitis. J Urol 1988; 139: 276A.

  4. Hanno PM, Wein AJ. Medical treatment of interstitialcystitis (other than Rimso-50Elmiron). Urology 1987; 29 (Suppl 4):22-6.

  5. Oravisto KJ. Epidemiology of interstitial cystitis. AnnChir Gynaecol Fenn 1975; 64: 75-7.

  6. Hunner GL. A rare type of bladder ulcer in women. Trans SSurg Gynaecol Assoc 1914; 27: 247-72.

  7. Harrington DS, Fall M, Johansson SL. Interstitialcystitis: bladder mucosa lymphocyte immunophenotyping and peripheral bloodflow cytometry analysis. J Urol 1990; 144: 868-71.

  8. Larsen S, Thompson SA, Hald T, et al. Mast cells ininterstitial cystitis. Br J Urol 1982; 54: 283-6.

  9. Kastrup J, Hald T, Larsen S, Nielsen VG. Histamine contentand mast cell count of detrusor muscle in patients with interstitial cystitisand other types of chronic cystitis. Br J Urol 1983; 55: 495-500.

  10. Fall M, Johansson SL, Aldenborg F. Chronic interstitialcystitis: a heterogeneous syndrome. J Urol 1987; 137: 35-8.

  11. Mattila J, Linder E. Immunoglobulin deposits in bladderepithelium and vessels in interstitial cystitis. Clin Immunol Immunopathol1984; 32: 81-9.

  12. Mattila J, Harmoinen A, Hällström O. Serumimmunoglobulin and complement alterations in interstitial cystitis. Eur JUrol 1983; 9: 350-2.

  13. Aldenborg F, Fall M, Enerbäck L. Proliferation andtransepithelial migration of mucosal mast cells in interstitial cystitis.Immunology 1986; 58: 411-6.

  14. Hanno P, Levin RM, Monson FC, et al. Diagnosis ofinterstitial cystitis. J Urol 1990; 143: 278-81.

  15. Anderson JB, Parivar F, Lee G, et al. The enigma ofinterstitial cystitis – an autoimmune disease? Br J Urol 1989; 63:58-63.

  16. Jensen H, Nielsen K, Frimodt-Moller C. Interstitialcystitis: review of the literature. Urol Int 1989; 44: 189-93.

  17. Koziol JA, Clark DC, Gittes RF, Tan EM. The naturalhistory of interstitial cystitis: a survey of 374 patients. J Urol 1993; 149:465-9.

  18. De la Serna AR, Alarcón-Segovia D. Chronicinterstitial cystitis as an initial manifestation of systemic lupuserythematosus. J Rheumatol 1981; 8: 808-10.

  19. Alarcón-Segovia D, Abud-Mendoza C,Reyes-Gutiérrez E, Iglesia-Gamarra A, Diaz-Jouanen E. Involvement ofthe urinary bladder in systemic lupus erythematosus. A pathologic study. JRheumatol 1984; 11: 208-10.

  20. Talal N, Moutsopoulos HM, Kassan SS, eds.Sjögren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Heidelberg:Springer, 1988.

  21. Merwe JP van de, Kamerling R, Arendsen HJ, Mulder AH,Hooijkaas H. Sjögren's syndrome in patients with interstitialcystitis. J Rheumatol 1993; 20: 962-6.

  22. Messing EM. The diagnosis of interstitial cystitis.Urology 1987; 29 (Suppl): 4-7.

  23. Daniels TE, Talal N. Diagnosis and differential diagnosisof Sjögren's syndrome. In: Talal N, Moutsopoulos HM, Kassan SS,eds. Sjögren's syndrome. Clinical and immunological aspects.Heidelberg: Springer, 1988: 193-9.

  24. Merwe JP van de, Beemd MWM van den, Hooijkaas H.CD5 B lymphocytes and other lymphocyte subsets in primarySjögren's syndrome. Neth J Med 1992; 40: 158-64.

  25. Talal N. Sjögren's syndrome. In: Samter M,Talmage DW, Frank MM, Austen KF, Claman HN, eds. Immunological diseases. 4thed. Boston: Little, Brown, 1988: 1501-7.

  26. Moutsopoulos HM. New insights into the physiopathology ofprimary Sjögren's syndrome. Ann Med Interne (Paris) 1990; 141:53-6.

  27. Alexander EL. Inflammatory vascular disease inSjögren's syndrome. In: Talal N, Moutsopoulos HM, Kassan SS, eds.Sjögren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Heidelberg:Springer, 1988: 102-25.

  28. Alexander EL. Neuromuscular complications of primarySjögren's syndrome. In: Talal N, Moutsopoulos HM, Kassan SS, eds.Sjögren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Heidelberg:Springer, 1988: 61-81.

  29. Constantopoulos SH, Moutsopoulos HM. The respiratorysystem in Sjögren's syndrome. In: Talal N, Moutsopoulos HM, KassanSS, eds. Sjögren's syndrome. Clinical and immunological aspects.Heidelberg: Springer, 1988: 83-7.