Het premenstrueel syndroom 
Open

Stand van zaken
23-07-2010
Femke van der Leij, Willibrord C.M. Weijmar Schultz, Harry van de Wiel en Jules H. Schagen van Leeuwen

Reacties (8)

Willem van der Krol
20-08-2010 09:18

PMS en Farmacologie

De onderbouwing voor uw “leerpunt” dat drosperinon zinvol zou kunnen zijn bij PMS lijkt vooral gebaseerd op de RCT van Yonkers. Dit betreft 450 vrouwen. Er was bij 48% van de behandelde groep een verbetering van meer dan 50% terwijl dit in de placebogroep bij 36% het geval was. U citeert onjuist door te stellen dat de behandelde groep een afname had van gemiddeld 48% van de klachten tegen een afname van 36% in de placebogroep. In aanvulling op de door u genoemde kanttekeningen wil ik erop wijzen dat volledige blindering bij een dergelijk onderzoek nooit mogelijk is. Immers veel vrouwen zullen aan hun reacties kunnen ontdekken of ze een echte hormonenpil slikken of niet. Verder is een onderzoek van drie maanden veel te kort. Het onderzoek is door de producent gefinancierd en twee co-auteurs hebben een vast dienstverband bij de producent. Het onderzoek heeft zoveel zwakke punten dat het mijns inziens niet als bewijs kan gelden voor enig specifieke werkzaamheid van drosperinon. Er werden uitsluitend vrouwen met PMDD geïncludeerd. Over de werkzaamheid bij PMS is dus geen uitspraak mogelijk. De vier andere onderzoeken uit de door u genoemde review van 1600 patiënten gaven geen of slechts een heel klein effect aan. Een niet te verwaarlozen nadeel van drospirenon is dat het risico op trombose 6,3 maal groter is dan het basisrisico.(1)
Betreffende de SSRI’s is het de vraag hoe het mogelijk is dat deze bij PMS/PMDD blijkbaar vrijwel direct kunnen werken terwijl het bij depressie vele weken duurt. Is hier dan opeens sprake van een geheel ander werkings-mechanisme? In hoeverre kunnen we erop vertrouwen dat er geen negatief onderzoek is achtergehouden zoals bij de depressiebehandeling?(2)
U schaart  vitamine B6 onder één van de vele placebo therapieën. Er is echter voor vitamine B-6 toch wel enige onderbouwing o.a. in de vorm van een review.(3) In Clinical Evidence (juni 2010) heeft het de rating  “beneficial” meegekregen.
 
 
Willem van der Krol, arts complementaire geneeswijze te Leeuwarden (oorspronkelijk huisarts)

 

  1. A van Hylckama Vlieg, F M Helmerhorst cs. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen. BMJ 2009;339:b2921, 10.1136/bmj.b2921
  2. NTVG  2008;152:1406-8 Selectieve publicatie van onderzoek met antidepressiva B. Doornbos cs
  3.  BMJ 1999;318:1375-1381 ( 22 May ) Efficacy of vitamin B-6 in the treatment of premenstrual syndrome: systematic review, Wyatt  cs
jules van schagen
05-09-2010 11:27

Premenstrueel syndroom (antwoord)

Kanttekeningen bij de opmerkingen van collega van der Krol: ‘response’ werd in de studie van Yonkers et al gedefinieerd als een 50% afname (is klinisch relevant) in de dagelijkse symptoomscores, waarbij in 48% van de DRSP-groep en 36% van de placebogroep verbetering optrad. De number needed tot treat (NNT) was 8. De response in de eerstgenoemde groep was derhalve groter, de conclusie blijft dan ook ongewijzigd.
Overigens is op basis van deze en andere studies de anticonceptiepil met drospirenon in de Verenigde Staten door de FDA goedgekeurd en geregistreerd voor de indicatie PMDD (ernstige vorm van PMS). van der Krol suggereert dat de studie niet serieus te nemen valt door de banden van de auteurs met de sponsorende industrie. Hij gaat hier volledig voorbij aan de status van de auteurs Yonkers en Rapkin, wetenschappers die al decennia blijk hebben gegeven van grote kennis op het gebied van PMS/PMDD. Zij hebben deze studie (verreweg de grootste gerandomiseerde studie ooit op dit gebied) ontworpen. Juist methodologisch zit deze studie goed in elkaar. De behandelde groep vrouwen voldeed aan internationaal erkende strikte inclusiecriteria, en het effect van de behandeling werd zorgvuldig gemeten. Voor de opmerking van van der Krol dat het onderzoek niet dubbelblind geweest kan zijn omdat vrouwen ‘een echte hormonenpil’ meteen herkennen, kennen wij geen wetenschappelijke onderbouwing. De ervaring (ook onze) leert verder dat placebo gecontroleerd onderzoek bij PMS/PMDD dat langer dan 3 maanden duurt, bij een METC op ernstige bezwaren stuit. Weinig vrouwen met ernstige PMS/PMDD zijn bereid aan een studie mee te doen waarbij ze het ‘risico’ lopen langere tijd een placebo te krijgen. Zou U zich, met ernstige klachten kampend, serieus genomen voelen? Er is een spanningsveld tussen wat mathematisch wenselijk zou zijn en wat praktisch haalbaar is. Dat geldt ook voor vit B6. Uit de door van der Krol aangehaalde meta-analyse komt een statistisch net significant effect naar voren. De number needed to treat kan berekend worden op 62. Kortom, niet klinisch relevant. Dat laatste is ook het geval voor het onderscheid tussen PMS en PMDD. PMS en PMDD kennen dezelfde pathofysiologie, PMDD is een ernstige gradatie van PMS1. Nogmaals; het idee vrouwen met PMS langdurig met placebo te behandelen getuigt van een sterke onderschatting van de impact die de aandoening kan hebben op de patiënte en haar omgeving.
 
Jules Schagen van Leeuwen
 
literatuur
Yonkers KA, O’Brien PMS, Eriksson E. Premenstrual syndrome. Lancet. 2008;371:1200-10.
Willem van der Krol
09-09-2010 08:46

Premenstrueel syndroom en farmacologie Vervolg

Het is mij bekend dat de drospirenon bevattende anticonceptie pil is toegelaten door de FDA voor de behandeling van PMDD klachten. Uitdrukkelijk dus niet voor PMS klachten. Een toelating door deze instantie staat echter niet gelijk aan een sluitend wetenschappelijk bewijs voor de specifieke werkzaamheid van de stof.
Noch de respectabele wetenschappelijke status van Yonkers noch het feit dat dit de grootste gerandomiseerde studie ooit is op dit gebied kan als reden gelden om er dan ook maar meteen blind op te vertrouwen.
Overigens ook Yonkers zelf noemt in haar onderzoek dat het mogelijk is dat sommige vrouwen in de behandelde groep zich bewust waren van het feit dat zij een actieve pil gekregen hadden vanwege een opgetreden veranderd menstruatiepatroon. Afgezien hiervan lijkt het mij aannemelijk - inderdaad niet wetenschappelijk bewezen- dat juist door de meer dan gemiddelde gevoeligheid voor hormonale invloeden van vrouwen met PMS/PMDD van volledige blindering geen sprake kan zijn als vergeleken wordt met een niet actieve stof. Het onderzoek zou mede om deze reden aan waarde gewonnen hebben als er in de controle groep een basis anticonceptie pil (2e generatie) zou zijn gebruikt in plaats van een placebo.
Daarnaast  is het nog de vraag of niet vooral het bijzondere doseringsschema (4 in plaats van 7 stopdagen) van de drospirenon bevattende anticonceptiepil verantwoordelijk is voor het gevonden effect.
Dat een onderzoek van 3 maanden eigenlijk te kort is baseer ik op het feit dat bij veel vrouwen de PMS/PMDD klachten per cyclus sterk kunnen wisselen zodat de gemeten verschillen deels daar aan toe te schrijven zijn. Dit is vermoedelijk ook één van de redenen voor het zeer hoge placebo effect. Bovendien blijft het bij een relatief korte onderzoeksduur onzeker of een eventueel aangetoonde werkzaamheid ook op langere termijn gehandhaafd blijft. Voor de behandeling van een chronisch lijden als PMS/PMDD is het toch een voorwaarde om hier zekerheid over te hebben.
Ik kan het niet met u eens zijn dat een middel dat bij PMDD klachten een relevant effect heeft daarmee ook bewezen zinvol is bij de veel lichtere PMS klachten. Om daar zeker van te zijn zou een aparte trial nodig zijn.
Een NNT van 8 lijkt indrukwekkend. Maar als alle zwakke punten van het onderzoek bij elkaar worden genomen lijkt de klinische relevantie ervan desondanks gering.
.
Willem van der Krol, arts complementaire geneeswijze te Leeuwarden (oorspronkelijk huisarts)
Cees Renckens
01-09-2010 21:16

Premenstrueel syndroom

Marcia Angell, voormalig hoofdredacteur van het NEJM, publiceerde in 2004 het alarmerende boek The Truth About the Drug Companies, met als ondertitel How they deceive us and what to do about it. Ze beschrijft daarin onder meer hoe farmaceutische firma’s, die SSRI’s produceren, er op betrekkelijk eenvoudige wijze in slaagden bij de FDA nieuwe bereidingswijzen van hun producten geregistreerd te krijgen voor nieuwe indicatiegebieden en dat terwijl in nieuw onderzoek de effectiviteit van deze antidepressiva tegen depressie tegenviel. De firma Eli Lilly slaagde erin Prozac (fluoxetine) geregistreerd te krijgen voor het premenstrueel syndroom (premenstrual dysphoric disorder) en noemde het middel toen ‘Prozac Sarafem’. Aan deze tactiek van de geneesmiddelenindustrie moest ik denken bij kennisneming van het artikel van Van der Leij c.s. over het premenstrueel syndroom (PMS). Zij meldden dat de International Society for Premenstrual Disorders nu eindelijk een goede definitie van het syndroom heeft gegeven, waarbij overigens opvalt dat alle symptomen van subjectieve aard zijn en dat er geen objectiveerbare bevindingen zijn om de ‘diagnose’ te ondersteunen. Wie slechts de samenvatting van het artikel van Van der Lei leest zou kunnen denken dat er voor PMS nu een effectieve behandeling in de vorm van SSRI’s beschikbaar is. Uit de tekst blijkt echter al dat de trials slechts maximaal drie maanden hadden geduurd, veel uitvallers kenden t.g.v. bijwerkingen, dat er een aanzienlijk placebo-effect optrad en dat een dergelijke korte follow-up duur voor een aandoening als PMS die decennia kan aanhouden natuurlijk nietszeggend is!  De conclusie kan dus zeker niet luiden dat wij vrouwen met PMS-klachten het idee moeten geven dat ze aan een organische afwijking lijden, die medicamenteus behandeld kan worden. De enige behandeling die bij functionele somatische syndromen als fibromyalgie, ME, chronische whiplash e.d.  soms wel effectief is is cognitieve gedragstherapie, hetgeen ook bij PMS zou kunnen worden overwogen.                                                                                                                                 De laatste auteur van het artikel vermeldt als belangenconflict dat hij meedeed aan door Lilly en GSK gesponsord onderzoek naar de effectiviteit van fluoxetine en paroxetine bij PMS. Ik koester geen enkele twijfel over zijn integriteit, maar gezien ongrijpbaarheid van het syndroom lijken mij geneesmiddelentrials bij PMS niet geïndiceerd. Het is dan ook toe te juichen dat de Europese geneesmiddelen autoriteiten geen geneesmiddelen voor de indicatie PMS hebben geregistreerd. Laat dat vooral zo blijven. Een bange vraag tot slot: weten wij zeker dat de International Society for Premenstrual Disorders niet rijkelijk gesponsord wordt door de farmaceutische industrie? 
 
Cees Renckens, vrouwenarts, Westfriesgasthuis
Jules van Schagen
05-09-2010 11:31

Premenstrueel syndroom (antwoord 2)

Uit de reacties van onze complementaire collega van der Krol en diens antagonist collega Renckens maken we op dat we, althans bij hen, helaas niet in geslaagd zijn de notie te laten postvatten, dat PMS voor sommige vrouwen en hun omgeving een ernstig probleem is.  De meeste kanttekeningen die ze maken bij het artikel (registratie EMEA, placebo-effecten, opzet van diverse studies) worden  ook in ons artikel benoemd , maar helaas door hen uit hun context geplaatst . Van uit hun eigen perspectief doen de heren dan aanbevelingen; zo wil de complementair geneeskundige (oneindig?) lang doorgaan met placebo’s (anders deugt het onderzoek niet). De antikwakzalver wil bij gebrek aan ‘objectief meetbaar’ substraat dat er überhaupt geen geneesmiddelen geregistreerd worden voor PMS. Wij zijn het met van der Krol en Renckens eens dat er veel slecht onderzoek is gedaan naar PMS. Dat komt omdat er verschillende definities werden gehanteerd, verschillende methodes om die definitie vervolgens te operationaliseren en vaak ook een vage methodiek om effectiviteit van behandeling te evalueren.De International Society for Premenstrual Disorders is een samenwerkingsverband van wetenschappers die op dit gebied werkzaam zijn (ondergetekende maakt er overigens geen deel van uit), een onderdeel    van de International Society of Psychosomatic Obstetrics& Gynaecology (een tak van sport in ons vakgebied waar de industrie eigenlijk geen belangstelling voor heeft), en die met afspraken over bovengenoemde zaken een stimulans wil geven aan onderzoek en behandeling van PMS.  Ons artikel is in het verlengde daarvan een poging om juist het kaf van het koren te scheiden. We hopen dan ook vurig dat de scepsis van de collegae niet zozeer een uiting is van het spreekwoord ‘zoals de waard is, vertrouwt hij zijn gasten’ maar vooral zal leiden tot kwalitatief vruchtbaar onderzoek, bijvoorbeeld bij de behandeling van vrouwen die aan PMS lijden. Ofschoon ook wij geen seconde aan hun integriteit twijfelen, kunnen we ons wel iets voorstellen bij de complottheoriën die uit hun reacties naar voren komen: het gerucht gaat immers dat zowel de vereniging voor homeopathie als de vereniging tegen kwakzalverij mantelorganisaties van de farmaceutische industrie zijn, om zodoende slinks de noodzaak en behoefte van ‘echte’ geneesmiddelen te stimuleren.
 
Jules Schagen van Leeuwen
Willem van der Krol
09-09-2010 08:41

Premenstrueel syndroom en "complottheorie"

Ik vind uw overzichtsartikel juist verhelderend en recht doen aan de vaak miskende problematiek waar veel vrouwen mee te maken hebben. Ook uw nadruk op “voorlichting, begeleiding en leefstijladviezen” en “psychologische begeleiding of cognitieve gedragstherapie” spreekt mij aan. Ik deel uw streven naar diepgaand verder onderzoek.
Vanwege de beperkte plaatsruimte heb ik mijn reactie geheel toegespitst op de farmacologische aspecten van uw artikel. De kritische toon daarvan heeft bij u ten onrechte de indruk gewekt als zou ik het onderwerp zelf niet serieus nemen.
Er is geen "complottheorie" voor nodig om aan te tonen dat bij een door de industrie gesponsord onderzoek extra oplettendheid geboden is.(1) Nog maar heel kort geleden heeft dit onderwerp ook in dit tijdschrift (2010;154:C646) aandacht gekregen.
Omdat u de SSRI’s in uw leerpunten opneemt heb ik willen wijzen op de mogelijkheid dat er onderzoeken met een negatieve uitkomst zijn achtergehouden. Voor precies dezelfde SSRI’s maar dan in het kader van de depressie behandeling is recent gebleken dat dit geen “complottheorie” is maar helaas droeve werkelijkheid.(2)

Willem van der Krol, arts complementaire geneeswijze te Leeuwarden (oorspronkelijk huisarts)

(1) Outcome Reporting Among Drug Trials Registered in ClinicalTrials.gov
Florence T. Bourgeois, MD, MPH; Srinivas Murthy, MD; and Kenneth D. Mandl, MD, MPH
Ann Intern Med. 2010;153:158-166.
(2)Selective Publication of Antidepressant Trials
New Engl J Med 2008; 358:2180-2182May 15, 2008
 
Cees renckens
19-09-2010 21:27

Premenstrueel syndroom

Jules van Schagen doet mij in meerdere opzichten onrecht in zijn reactie op mijn kritiek. Hij zet mij weg als antikwakzalver, terwijl mijn reactie veeleer is voortgekomen uit mijn ervaring als praktiserend vrouwenarts dan uit die als bestrijder van kwakzalverij. In mijn carrière ben ik geconfronteerd met twee epidemieën van onbegrijpelijke aandoeningen, de postnatale depressie (PND) en de bekkeninstabiliteit, die mijn belangstelling voor functionele aandoeningen hebben gestimuleerd. Uit de literatuur daarover blijkt dat er bij dit type aandoeningen een groot contrast bestaat tussen de hevigheid van de subjectieve klachten en het vrijwel volledig ontbreken van objectieve bevindingen. Het leed van deze vrouwen is inderdaad vaak groot. Als artsen zich uit de goedheid hunner harten echter laten verleiden deze syndromen langs medische weg te gaan behandelen dan kunnen ongelukken en frustraties niet uitblijven en is iatrogene schade onvermijdelijk. Alternatieve artsen zijn niet voor niets dol op deze patiëntencategorie, die nooit genezen kan worden en vaak zeer teleurgesteld zijn geraakt in de reguliere geneeskunde. De lijdsters aan de PND werden vergeefs behandeld met progesteronpreparaten en vitamines, terwijl vrouwen met bekkeninstabiliteit met vormen van manuele therapie en soms met osteosynthesen (gebeurt te Nijmegen nog steeds!) werden behandeld. Medisch-ethicus Carl Elliott wees erop dat de beste manier om geneesmiddelen te verkopen bestaat uit het verkopen van psychiatrische ziekten, waarbij het erop aan komt die ziekten vaag te definiëren teneinde er zoveel mogelijk klachten in onder te kunnen brengen 1. Het propageren van antidepressiva en anticonceptiepillen bij PMS past exact in datzelfde scenario. Hier toont de farmaceutische industrie wel degelijk belangstelling voor gynaecologische psychosomatiek. Waar ‘erkenning’ van PMS, gecombineerd met vastbeslotenheid hardnekkige gevallen te genezen,  toe kan leiden moge blijken uit een weerzinwekkende Britse publikatie over de effecten van hysterectomie met meeverwijderen van de ovaria bij vrouwen met ‘therapie-resistente PMS’!  Maar liefst 47 vrouwen werden op deze wijze gecastreerd en de resultaten werden zeer bevredigend genoemd 2,3 . Tegen vrouwen met PMS-klachten moet gezegd worden dat er geen medische behandeling mogelijk is en zij dienen inzicht te verwerven in hun probleem met een psychosociale benadering, die ertoe bij kan dragen dat zij zelf verantwoordelijkheid nemen en zich niet (blijven) zien als passief slachtoffer van een ziekte die hen nu eenmaal overkomt.

 
Cees Renckens
 
Referenties
  1. Shankar Vedantam, ‘Drug Ads Hyping Anxiety Make Some Uneasy.’ Washington Post, July 16, 2001, A1.
  2. Cronje WH, Vashisht A, Studd JW. Hysterectomy and bilateral oophorectomy for severe premenstrual syndrome. Hum Reprod.2004 Sep;19(9):2152-5.
  3. Renckens C.N.M. Letter to the editor. Hum Reprod. 2005 Apr;20(4):1113-1114. 
Cees Renckens
24-01-2011 12:02

Premenstrueel syndroom

Ik bied collega Schagen van Leeuwen mijn excuses aan voor het onjuist schrijven van zijn naam.
 
Cees Renckens