Het myelodysplastische syndroom
Open

Stand van zaken
30-12-1991
M.M.A.C. Langenhuijsen

In 1987 verscheen in dit tijdschrift een caput over het myelodysplastische syndroom.1 Gegevens die sindsdien bekend zijn geworden, rechtvaardigen een nieuwe bespreking. Dit overzicht is gebaseerd op een selectie van deze gegevens. Uitgebreider informatie kan gevonden worden in een recent overzichtsartikel.2

Het myelodysplastische syndroom omvat een aantal ziektebeelden die als gemeenschappelijke kenmerken hebben het bestaan van een of meer cytopenieën in het perifere bloed en een meestal celrijk beenmerg met tekenen van een stoornis in de uitrijping van de verschillende celsoorten. Deze stoornis komt tot uiting in een ophoping van onrijpe cellen in het beenmerg en dikwijls ook in het bloed en allerlei morfologische afwijkingen, zowel in het beenmerg als in het bloed. Het syndroom vindt zijn oorsprong in een klonale afwijking van een hematopoëtische stamcel. De oudere naam ‘preleukemie’ is minder juist, omdat slechts bij een deel van de patiënten de ziekte overgaat in acute leukemie. De prognose van het syndroom is tot op heden in vele gevallen somber, ook als er geen leukemische fase volgt, door de gevolgen van het tekort aan verschillende bloedcellen.

PATHOGENESE

In het beenmerg bevinden zich hematopoëtische stamcellen, die zorgen voor een onder normale omstandigheden binnen nauwe grenzen variërend aantal cellen in het bloed. Ze doen dit onder invloed van een ingewikkeld samenspel van groei- en differentiatiefactoren. Aan het begin van de bloedcelreeks staan stamcellen, waarvan de nakomelingen alle soorten bloedcellen – erytrocyten, granulocyten, monocyten, trombocyten en lymfocyten – kunnen vormen. Deze pluripotente cellen kunnen zich delen in stamcellen met dezelfde mogelijkheden of in stamcellen die alleen kunnen uitrijpen tot myeloïde cellen of lymfocyten. Bij verdere delingen kan de mogelijkheid tot differentiatie worden beperkt totdat er voorloper- of progenitorcellen ontstaan, die slechts cellen van één soort kunnen produceren. In iedere stamcel kan een mutatie optreden. Dit zal voor de bezitter ervan alleen gevolgen hebben als de nakomelingen van de gemuteerde cel een groeivoorsprong weten te krijgen op de normale beenmergcellen. De aard van de gevolgen zal afhankelijk zijn van het soort stamcel waarin de verandering is opgetreden. De nakomelingen van zo'n cel zullen soms herkenbaar zijn als behorende tot dezelfde kloon, als de mutatie gepaard gaat met een aantoonbare cytogenetische afwijking of, indien de patiënt heterozygoot is voor het iso-enzymsysteem van glucose-6-fosfaatdehydrogenase, als de cellen hetzelfde iso-enzym bevatten. Op deze wijze heeft men aannemelijk kunnen maken dat bij het myelodysplastische syndroom de pluripotente stamcel is getroffen.34

De rijpingsremming die het gevolg is van de mutatie kan, doordat een pluripotente stamcel is getroffen, bij dezelfde patiënt zowel anemie, als granulocytopenie en trombocytopenie teweegbrengen. Afwijkingen in het lymfoïde systeem, zoals lymfoïde of plasmaceltumoren, die nogal eens gepaard gaan met het myelodysplastische syndroom, kunnen wellicht verklaard worden uit aantasting van de gemeenschappelijke stamcel.5 Bij primaire myelodysplasie is de oorzaak van de mutatie niet bekend. Myelodysplasie wordt echter in toenemende mate gezien na beschadiging van het beenmerg, die meestal enkele jaren tevoren heeft plaatsgevonden. Meestal betreft het patiënten die om een andere reden enkele jaren tevoren behandeld zijn met cytostatica, in het bijzonder alkylerende middelen. Men spreekt dan van ‘secundaire myelodysplasie’. De aangetaste celkloon blijkt in de regel genetisch instabiel te zijn, zodat gemakkelijk nieuwe mutaties kunnen optreden. Deze meertraps-ontwikkeling kan leiden tot verslechtering van het myelodysplastische ziektebeeld en uiteindelijk tot acute myeloïde leukemie. De kans op het ontstaan van leukemie hangt samen met het type myelodysplasie. Zo wordt het type refractaire anemie met ringsideroblasten slechts zelden gevolgd door acute leukemie. De pathologische kloon is in deze gevallen genetisch betrekkelijk stabiel.

HET ZIEKTEBEELD

Primaire myelodysplasie treft meestal mensen op oudere leeftijd. In grotere patiëntengroepen is de mediane leeftijd dikwijls rond de 70 jaar. Mannen hebben een 1,5 maal zo grote kans op de ziekte als vrouwen. Vooral onder jongere patiënten vindt men de secundaire vorm. De aard van de verschijnselen wordt vooral bepaald door cytopenieën in het bloed. De eerste tekenen van ziekte zijn meestal die van anemie. Vergrote infectiekans door granulocytopenie, en bloedingsneiging door trombocytopenie, kunnen in de loop van de ziekte optreden of verergeren. Orgaanvergroting (splenomegalie en hepatomegalie) kan optreden, maar is meestal niet ernstig. Bij 20-30 van de patiënten treedt progressie op naar acute myeloïde leukemie.

MORFOLOGISCHE DIAGNOSTIEK EN CLASSIFICATIE

Meestal gaat de perifere cytopenie gepaard met celrijk beenmerg, bij een minderheid der patiënten is het beenmerg celarm. De Frans-Amerikaans-Britse classificatiecommissie (FAB) heeft een indeling in 5 typen ontworpen, die gebaseerd is op morfologische criteria en die thans algemeen wordt gebruikt (tabel 1).6 De criteria omvatten het percentage blasten in perifeer bloed en beenmerg, het percentage ringsideroblasten en de aanwezigheid van Auer-staafjes en perifere monocytose. Op deze manier onderscheidt men vormen van refractaire anemie (RA, RA met ringsideroblasten (RARS), RA met een overmaat van blasten (RAEB), en RAEB in transformatie (RAEBt)) met een toenemende stoornis in het vermogen tot uitrijping, zich uitend in een toenemend percentage blasten. Het onderscheid tussen RA en RARS wordt gemaakt op grond van het percentage ringsideroblasten in het beenmerg. Daarnaast wordt op basis van perifere monocytose het type chronische myelomonocytaire leukemie (CMMOL) onderscheiden.

Auer-staafjes, tot nog toe beschouwd als een exclusief kenmerk van acute myeloïde leukemie, kunnen ook bij myelodysplasie worden gevonden. Ze leiden tot indeling in het type RAEBt, ook indien niet voldaan wordt aan het getalscriterium voor het percentage blasten. Het is verder gebruikelijk bij de indeling het percentage blasten te laten prevaleren boven het percentage ringsideroblasten en het aantal monocyten, zodat bijvoorbeeld een patiënt met meer dan 20 blasten in het beenmerg en een monocytose van meer dan 1 x 109l wordt ingedeeld in de groep RAEBt en niet bij CMMOL.

In het algemeen wordt als eis voor de diagnose ‘myelodysplastisch syndroom’ gesteld dat er morfologische, dysplastische afwijkingen bestaan in ten minste 2 cellijnen. Deze afwijkingen kunnen van velerlei aard zijn. In tabel 2 zijn de belangrijkste vermeld.

Sommige afwijkingen zijn subtiel en moeilijk te herkennen, andere zijn onmiskenbaar, zoals granulocyten met ringvormige kern, die bij ongeveer een derde van de patiënten worden gevonden.78 Eén van de opvallendste afwijkende cellen in het bloed is de pseudo-Pelger-Huët-granulocyt. In het beenmerg zijn micromegakaryocyten (kleiner dan 20 µm) dikwijls zeer opvallend. Het blijkt dat deze 2 afwijkingen bij meer dan 90 van de patiënten worden gevonden.9 Myelodysplastische kenmerken worden echter niet alleen bij het myelodysplastische syndroom gevonden, maar ook bij andere ziekten van het beenmerg, zoals bij chronische myeloïde leukemie.

Ongeveer 60 van de patiënten met primaire myelodysplasie en bijna alle patiënten met secundaire myelodysplasie hebben een abnormaal karyotype. Multipele afwijkingen komen meer voor bij de secundaire vorm.10 De meest voorkomende afwijkingen worden gevonden in de chromosomen 5, 7 en 8. Bij de chromosomen 5 en 7 vindt men deleties waarbij een deel van het chromosoom of het hele chromosoom verloren is gegaan: del(5q), del(7q), -7. Dikwijls is er een extra chromosoom 8 (trisomie 8). De afwijking del(sq), ook wel het ‘5q-(min) syndroom’ genoemd, neemt in het myelodysplastische syndroom een bijzondere plaats in. De patiënten zijn, in tegenstelling tot die met andere vormen van myelodysplasie, overwegend vrouwen met macrocytaire anemie en meestal trombocytose.1112 Volgens de FAB-classificatie behoren zij tot een van de typen RA, RARS of RAEB. Een belangrijk gegeven is dat verschillende groeifactor- en groeifactorreceptorgenen zich op de lange arm van chromosoom 5 bevinden. De prognose van patiënten met deze afwijking, indien die geïsoleerd voorkomt, is redelijk, zeker als er naast de aangetaste cellijn ook cellen met een normaal karyotype worden gevonden.12

In ons land werd een translocatie beschreven die bij bijna alle patiënten gepaard ging met myelodysplasie. Deze t(1;7) lijkt verband te tonen met blootstelling aan toxische factoren, predisponeert waarschijnlijk voor de ontwikkeling van acute leukemie en toont mogelijk geografische concentratie.13

PROGNOSE

De vooruitzichten voor de patiënt met een primair myelodysplastisch syndroom blijken te variëren van ‘een jarenlang leven zonder veel klachten’ tot ‘overlijden binnen enkele maanden’. Met betrekkelijk eenvoudige middelen is het mogelijk patiënten in te delen in prognostisch relevante groepen. De op morfologische gegevens gebaseerde FAB-classificatie is een eerste stap om te komen tot een gefundeerde uitspraak over levensverwachting en kans op het ontstaan van acute leukemie. De Third Morphologic, Immunologic, and Cytogenetic Cooperative Study Group verzamelde gegevens over 1081 patiënten met een primair myelodysplastisch syndroom.10 In tabel 3 worden deze gegevens vergeleken met die van 79 patiënten die door ons werden gevolgd.14

De mediane overleving blijkt af te nemen en het percentage leukemieën toe te nemen van RA(RS) via RAEB naar RAEBt, parallel aan de ernst van de stoornis in uitrijping of het percentage blasten in beenmerg en perifeer bloed. Omdat de spreiding in overleving per type aanzienlijk is, werd gezocht naar aanvullende prognostische criteria. Daarvoor werd een systeem ontworpen dat gebaseerd is op eenvoudige hematologische waarnemingen en dat later bekend is geworden als het Bournemouth-scoresysteem.15 In dit systeem wordt 1 punt toegekend aan elk van de volgende afwijkingen: blasten in het beenmerg ? 5, aantal trombocyten in het bloed ? 100 x 109l, aantal neutrofiele granulocyten in het bloed ? 2,5 x 109l, Hb-gehalte ? 6,2 mmoll. Iedere patiënt krijgt dus een score, variërend van 0 tot 4. Patiënten, verdeeld in drie groepen: A (score 0 of 1), B (score 2 of 3) en C (score 4), bleken significant van elkaar verschillende overlevingscurven te hebben met mediane overlevingsduren van respectievelijk 62, 22 en ruim 8 maanden. Met dit systeem blijkt het mogelijk prognostisch belangrijke scheidingen aan te brengen, ook binnen FAB-typen.

Grote verschillen in overlevingsduur worden vooral gevonden bij patiënten met het FAB-type CMMOL, zowel tussen afzonderlijke patiëntengroepen als binnen een groep. Deze vorm onderscheidt zich van de andere door het dikwijls vóórkomen van grote aantallen granulocyten en monocyten in het bloed. Beide blijken ongunstige kenmerken te zijn. Het is daarom niet verwonderlijk dat het Bournemouth-systeem, dat alleen granulocytopenie als ongunstig criterium kent, bij CMMOL weinig prognostische steun geeft. Sommigen hebben voorgesteld voor dit type myelodysplasie de Bournemouth-criteria aan te passen.16 De gemodificeerde criteria luiden: blasten ? 5, aantal trombocyten ? 100 x 109l, aantal neutrofiele granulocyten ? 2,5 of > 16 x 109l en Hb-gehalte ? 6,2 mmoll. Patiënten met score 01 blijken een significant langere overlevingsduur te hebben dan die met score 234 (mediane overleving respectievelijk 32 en 9 maanden). Ook de meest voorkomende cytogenetische afwijkingen hebben, onafhankelijk van het FAB-type, prognostische waarde. De mediane overlevingsduur van patiënten met normaal karyotype of del(5q) is meer dan 2 jaar, die van patiënten met trisomie 8 bedraagt 1-2 jaar en die van patiënten met afwijkingen van chromosoom 7 (del(7q) of -7) of complexe defecten ten hoogste 1 jaar.17

Behalve deze prognostische kenmerken zijn er nog andere, die dikwijls minder gemakkelijk te verkrijgen zijn, zoals het groeipatroon van stamcellen in vitro en abnormale lokalisatie van blastaire cellen in beenmergcoupes.18 Secundaire myelodysplasie heeft in de meeste gevallen een zeer slechte prognose: de mediane overleving is 5-7 maanden.

THERAPIE

De behandeling die tot op heden het meest is toegepast, is ondersteunend van aard en omvat transfusie van erytrocyten en trombocyten en snelle en efficiënte bestrijding van infecties. Van therapeutische pogingen met pyridoxine, anabole steroïden, corticosteroïden en ?-interferon zijn slechts bij enkele patiënten gunstige effecten beschreven. Pogingen de stoornis in de uitrijping te beïnvloeden met differentiatie-inducerende stoffen zijn vooral uitgevoerd met 13-cis-vitamine A-zuur. In een gerandomiseerde trial bij patiënten met RA of RARS werd een significant betere overleving gevonden van de behandelde patiënten ten opzichte van de controlegroep (77 versus 36 overlevingsduur van 1 jaar), maar veranderingen in aantallen granulocyten en trombocyten werden niet gezien.19 Een 2e trial betrof patiënten met alle FAB-typen, behandeld met 13-cis-vitamine A-zuur of placebo.20 Er werden geen verschillen gevonden in positieve effecten op bloed en beenmerg, terwijl ook de overlevingscurven gelijk waren. Daar dit onderzoek weinig patiënten met RA bevatte, kon een gunstig effect op dit type niet worden uitgesloten.

Een nieuwe ontwikkeling is het gebruik van hematopoëtische groei- en differentiatiefactoren. Sinds deze als recombinantfactoren in grote hoeveelheden ter beschikking zijn gekomen, zijn verschillende ervan ook bij myelodysplasie toegepast. In fase I-II-onderzoeken zijn de effecten bestudeerd van granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF),2122 en van granulocyten-macrofagenkolonie-stimulerende factor (GM-CSF).23-25 Zowel G-CSF als GM-CSF veroorzaakt een snelle stijging van het aantal granulocyten bij bijna alle patiënten. Het effect op de aanmaak van erytrocyten is geringer. Bij een deel van de patiënten steeg het aantal reticulocyten, een daling van de transfusiebehoefte werd slechts bij enkele patiënten in 2 onderzoeken vermeld.2123 Stijging van het aantal trombocyten werd slechts bij een enkele patiënt en alleen bij toediening van GM-CSF gezien.2325 De neveneffecten van G-CSF zijn gering, die van GM-CSF zijn aanzienlijk: ernstige bot- en spierpijn, koorts, misselijkheid en braken. Ook recombinant-erytropoëtine is bij een beperkt aantal patiënten toegepast met bij enkelen een gunstig effect.26 De conclusie moet zijn dat er op dit ogenblik nog te weinig gegevens zijn om toepassing van groei- en differentiatiefactoren anders dan in trial-verband te adviseren. In de komende jaren zijn meer resultaten te verwachten van de toepassing van deze en andere factoren, zoals interleukine-3 (IL-3), combinaties van factoren, en combinaties van groeifactoren met cytostatica.

Zowel het nut als het werkingsmechanisme van cytarabine in lage dosering is omstreden. De meeste onderzoekers komen echter tot de conclusie dat de werking berust op cytostatische activiteit en niet op differentiatie-inductie. De therapie stelt daardoor hoge eisen aan de faciliteiten voor ondersteunende behandeling. In een overzicht van de literatuur bleek complete remissie slechts bij 17 van 197 patiënten te zijn bereikt.27 In een gerandomiseerd onderzoek werd cytarabine vergeleken met alleen ondersteunende therapie.28 Cytarabine vertraagde de progressie van het ziektebeeld, maar de overleving werd er niet door verlengd. Ondanks dit negatieve resultaat moet worden opgemerkt dat complete remissies soms jarenlang duren.

Intensieve cytotoxische chemotherapie zoals bij acute leukemie wordt toegepast, is door velen bij de vaak oudere patiënten als te belastend ervaren. Complete remissies kunnen echter worden verkregen, bij patiënten onder de 50 jaar zelfs bij 50 of meer. De remissies kunnen langere tijd, soms meer dan 2 jaar, aanhouden. Vooral bij patiënten met RAEBt bereikt men relatief vaak een complete remissie.2930 Intensieve chemotherapie heeft bij myelodysplasie echter ook grote bezwaren: ongeveer 20 van de patiënten overlijdt aan de gevolgen van de behandeling.30

Allogene beenmergtransplantatie geeft op lange termijn betere resultaten, met langdurige overleving van 40 tot 60 van de patiënten.31-33 Op geleide van de resultaten van allogene transplantatie bij acute leukemie, die sterk afhankelijk zijn van de leeftijd ten gunste van patiënten onder de 40 jaar, is transplantatie tot nu toe slechts toegepast bij enkele patiënten met myelodysplasie die ouder waren dan 50 jaar. Het aantal voor transplantatie in aanmerking komende patiënten wordt behalve door de leeftijdsgrens ook beperkt door de beschikbaarheid van een voor histocompatibiliteitsantigenen (HLA-systeem) identieke donor. Bij slechts ongeveer 5 van de patiënten met myelodysplasie kan aan deze voorwaarden worden voldaan.1 Allogene transplantatie is op dit moment de behandeling met de beste kans op genezing.

In tabel 4 is de keuze van therapie bij verschillende groepen patiënten schematisch weergegeven. De overwegingen die hieraan ten grondslag liggen, zijn de volgende. Bij jongere patiënten met prognostisch ongunstige kenmerken geven wij de voorkeur aan een behandeling die kans biedt op genezing of langdurige overleving, ook al heeft deze behandeling grote risico's. Bij oudere patiënten nemen wij een meer conservatief standpunt in. Pas als ernstige cytopenie ons daartoe dwingt, gaan wij over tot behandelingen die bij deze groep patiënten zeer riskant zijn. De grens tussen ‘jongere’ en ‘oudere’ patiënten wordt behalve door de kalenderleeftijd ook bepaald door de biologische leeftijd. Vanzelfsprekend speelt ook de algemene toestand van de patiënt een rol bij de keuze van therapie. Ook moet hierbij in het oog worden gehouden dat intensieve chemotherapie in de eerder genoemde literatuur betere resultaten liet zien bij patiënten jonger dan 50 jaar.

Literatuur

  1. Sizoo W, Hagenbeek A, Löwenberg B, Veer MB van't, Sintnicolaas K. Het myelodysplastische syndroom.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1658-61.

  2. Beris P. Primary clonal myelodysplastic syndromes. SeminHematol 1989; 26: 216-33.

  3. Prchal JT, Trockmorton DW, Carroll AJ, Fuson EW, Gams RA,Prchal JF. A common progenitor for myeloid and lymphoid cells. Nature 1978;274: 590-1.

  4. Lawrence J, Broudy V, Magenis E, et al. Cytogeneticevidence for involvement of B lymphocytes in acquired idiopathicsideroblastic anemias. Blood 1987; 70: 1003-5.

  5. Copplestone JA, Mufti GJ, Hamblin TJ, Oscier DG.Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes. II. Coexistentlymphoid or plasma cell neoplasms: a report of 20 cases unrelated tochemotherapy. Br J Haematol 1986; 63: 149-59.

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT; et al. Proposals forthe classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51:189-99.

  7. Langenhuijsen MMAC. Neutrophils with ring-shaped nuclei inmyeloproliferative disease. Br J Haematol 1984; 58: 227-30.

  8. Weide M van der, Sizoo W, Krefft J, Langenhuijsen MMAC.Myelodysplastic syndromes: analysis of morphological features related to theFAB-classification. Eur J Haematol 1988; 41: 58-61.

  9. Kuriyama K, Tomonaga M, Matsuo T, Ginnai I, Ichimaru M.Diagnostic significance of detecting pseudo-Pelger-Huët anomalies andmicro-megakaryocytes in myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1986; 63:665-9.

  10. Third MIC Cooperative Study Group. Recommendations for amorphologic, immunologic, and cytogenetic (MIC) working classification of theprimary and therapy-related myelodysplastic disorders. Cancer Genet Cytogenet1988; 32: 1-10.

  11. Nimer SD, Golde DW. The 5q-abnormality. Blood 1987; 70:1705-12.

  12. Kerkhofs H, Hagemeijer A, Leeksma CHW, et al. The5q-chromosome abnormality in haematological disorders: a collaborative studyof 34 cases from the Netherlands. Br J Haematol 1982; 52: 365-81 .

  13. Scheres JMJC, Hustinx TWJ, Geraedts JPM, Leeksma CHW,Holdrinet RSG. Een ‘Nederlandse’ chromosomenafwijking bijmyelodysplasie? Ned Tijdschr Geneeskd1985; 129: 1783-7.

  14. Weide M van der, Sizoo W, Nauta JJP, Krefft J,Langenhuijsen MMAC. Myelodysplastic syndromes: analysis of clinical andprognostic features in 96 patients. Eur J Haematol 1988; 41:115-22.

  15. Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG, Hamblin TJ, Machin D.Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. BrJ Haematol 1985; 59: 425-33.

  16. Worsley A, Oscier DG, Stevens J, et al. Prognosticfeatures of chronic myelomonocytic leukaemia: a modified Bournemouth scoregives the best prediction of survival. Br J Haematol 1988; 68:17-21.

  17. Yunis JJ, Lobell M, Arnesen MA, et al. Refined chromosomestudy helps define prognostic subgroups in most patients with primarymyelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukaemia. Br J Haematol 1988;68: 189-94.

  18. Tricot G, Wolf-Peeters L de, Hendrickx B, et al. Bonemarrow histology in myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1984; 57:423-30.

  19. Clark RE, Lush CJ, Jacobs A, Smith SA. Effect of13-cis-retinoic acid on survival of patients with myelodysplastic syndrome.Lancet 1987; 1: 763-5.

  20. Koeffler HP, Heitjan D, Mertelsmann R, et al. Randomizedstudy of 13-cis retinoic acid vs. placebo in the myelodysplastic disorders.Blood 1988; 71: 703-8.

  21. Negrin RS, Haeuber DH, Nagler A, et al. Treatment ofmyelodysplastic syndromes with recombinant human granulocytecolonystimulating factor. A phase I-II trial. Ann Intern Med 1989; 110:976-84.

  22. Kobayashi Y, Okabe T, Ozawa K. Treatment ofmyelodysplastic syndromes with recombinant human granulocytecolony-stimulating factor: a preliminary report. Am J Med 1989; 86:178-82.

  23. Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, et al. Effects ofrecombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor inpatients with inyelodysplastic syndromes. N Engl J Med 1987; 317:1545-52.

  24. Antin JH, Smith BR, Holmes W, Rosenthal DS. PhaseIII study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Blood 1988; 72:705-13.

  25. Ganser A, Völkers B, Greher J, et al. Recombinanthuman granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients withmyelodysplastic syndromes – a phase III trial. Blood 1989; 73:31-7.

  26. Bowen D, Culligan D, Jacobs A. The treatment of anaemiain the myelodysplastic syndromes with recombinant human erythropoietin. Br JHaematol 1991; 77: 419-23.

  27. Cheson BD, Simon R. Low dose ara-C in acutenonlymphocytic leukemia and myelodysplastic syndromes: a review of 20 yearsexperience. Semin Oncol 1987; 14: 126-33.

  28. Miller KB, Kim K, Morrison FS, et al. Evaluation of lowdose Ara-C versus supportive care in the treatment of myelodysplasticsyndromes: an intergroup study by the Eastern Cooperative Oncology Group andthe Southwest Oncology Group. Blood 1988; 72 (suppl 1): 215 a.

  29. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressivechemotherapy in the treatment of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol1986; 63: 477-83.

  30. Fenaux P, Morel P, Rose C, et al. Prognostic factors inadult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive chemotherapy. BrJ Haematol 1991; 77: 497-501.

  31. O'Donnell MR, Nademanee AP, Snyder DS, et al. Bonemarrow transplantation for myelodysplastic and myeloproliferative syndromes.J Clin Oncol 1987; 5: 1822-6.

  32. Appelbaum FR, Storb R, Ramberg RE. Treatment ofpreleukemic syndromes with marrow transplantation. Blood 1987; 69:92-6.

  33. Witte T de, Zwaan F, Hermans J, et al. Allogeneic bonemarrow transplantation for secondary leukaemia and myelodysplastic syndrome:a survey by the Leukaemia Working Party of the European Bone MarrowTransplantation Group (EBMTG). Br J Haematol 1990;74:151-5.