Het muckle-wells-syndroom: een zeldzame vorm van periodieke koorts
Open

Casuïstiek
22-07-2006
C.W.Y. Appels en M. Kloppenburg

Een 41-jarige patiënt presenteerde zich met jarenlange klachten van aanvalsgewijze perioden van koorts, urticaria en artritiden. Deze symptomen ontstonden in de avond en verdwenen vervolgens ’s nachts. Uitgebreid onderzoek in het verleden had geen verklaring opgeleverd en proefbehandeling met hoge dosis corticosteroïden, methotrexaat en colchicine was niet succesvol geweest. Op grond van het klinische beeld, waaronder de aanwezigheid van een perceptieslechthorendheid, werd de diagnose ‘muckle-wells-syndroom’ gesteld, een zeldzaam syndroom dat hoort bij de hereditaire periodieke-koortssyndromen en wordt veroorzaakt door een mutatie in het CIAS1-gen. Onder behandeling met anakinra, een interleukine 1-receptorantagonist, verdwenen de klachten. De gunstige resultaten van behandeling met dit middel doen een belangrijke rol van het interleukine-1 vermoeden in het ontstaan van dit syndroom.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1628-31

Inleiding

De periodieke koortssyndromen zijn een zeldzame groep ziektebeelden, waarvan de familiale mediterrane koorts de bekendste is. De zeldzame aan cryopyrine gerelateerde syndromen behoren ook tot de periodieke-koortssyndromen. Door toenemende kennis over genetische mutaties die met deze syndromen samenhangen, is meer duidelijkheid gekomen over de pathogenese en daarmee ook over mogelijke behandelingen van deze ziektebeelden. Het herkennen van een periodiek koortssyndroom heeft belangrijke therapeutische consequenties, zoals wij illustreren in onderstaande casus.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een Marokkaanse man van 41 jaar, was voor een second opinion doorverwezen wegens een onbegrepen beeld van aanvalsgewijze koorts, urticaria en artralgieën. Hij had als kind poliomyelitis doorgemaakt en verder vermeldde zijn voorgeschiedenis een epididymitis. Sinds 9 jaar had hij last van urticaria die vooral in de avonduren opkwam en dan gedurende de nacht geleidelijk verdween. De laatste 5 jaar ging dit gepaard met pijnlijke gezwollen gewrichten, met name knieën, ellebogen en handgewrichten. De laatste 3 jaar ging een dergelijke aanval soms gepaard met koorts tot 39°C. Ook was hij in de afgelopen 5 jaar in totaal 20 kg afgevallen. De aanvallen kwamen bijna dagelijks, maar bleven weg tijdens een zomervakantie in Marokko. Patiënt had 5 kinderen van wie er 1, een dochter van 13 jaar, sinds een jaar ook een beeld van urticaria had. Voor het overige vermeldde de familieanamnese geen bijzonderheden.

In de ziekteperiode was hij in meerdere ziekenhuizen geweest met deze klachten. Laboratoriumonderzoek toonde steeds sterk verhoogde inflammatoire parameters met een concentratie van C-reactief proteïne (CRP) van rond de 100 mg/l, een BSE van rond de 100 mm/1e h en een leukocytose van 15 × 109/l. In deze ziekenhuizen was patiënt uitgebreid onderzocht, waarbij differentiaaldiagnostisch aanvankelijk was gedacht aan een allergie, infectie, systeemziekte, coeliakie dan wel zeldzame oorzaken van urticaria zoals mastocytose en C1-esterasedeficiëntie. Uitgebreid onderzoek hiernaar was negatief. Een reumatische auto-immuunziekte en een spondylartropathie waren ook overwogen, maar antinucleaire factor, reumafactoren, complementprofiel en humaanleukocytenantigeen(HLA)-B27 waren negatief. In een kniepunctaat waren geen kristallen gezien. Gewrichtsfoto’s toonden geen afwijkingen. Ook een röntgenthoraxfoto en een CT van de thorax lieten geen afwijkingen zien. Echoscopie van het abdomen toonde een hepatosplenomegalie. Een huidbiopsie toonde een lymfocytair infiltraat en enkele mestcellen, niet diagnostisch voor urticariële vasculitis of urticaria. Onder de diagnose ‘vasculitis van onbekende origine’ was patiënt behandeld met hoge doses prednisolon, methotrexaat, colchicine en antihistaminica. Er trad echter geen enkele verbetering op, waarna hij, 9 jaar na het ontstaan van de klachten, was doorverwezen naar de afdeling Reumatologie van ons ziekenhuis. Op dat moment bestond zijn behandeling uit prednisolon 25 mg/dag.

Wij zagen een vermoeide man met een ‘body mass index’ van 19,5 kg/m2. De bloeddruk was 100/70 mmHg, de polsfrequentie 64/min en de temperatuur 36°C. Het onderzoek van hart, longen en abdomen was normaal. Overdag was de huid normaal, maar rond een uur of 7 ’s avonds ontstonden er op de armen en romp urticaria (figuur 1). Deze verergerden gedurende de avond en verdwenen dan halverwege de nacht. Tijdens een dergelijke aanval liep de temperatuur iets op tot maximaal 38°C en kreeg patiënt pijnlijk gezwollen gewrichten, met name knieën, ellebogen en handgewrichten. Ter hoogte van de rechter knie was er een persisterende effusie. Verder viel op dat er ‘clubbing’ van de nagels was. Hoewel patiënt hier niet over klaagde, bleek er bij gehooronderzoek perceptieslechthorendheid (figuur 2). Aanvullend laboratoriumonderzoek liet ook hier sterk verhoogde inflammatoire parameters zien (figuur 3). Leverfunctieproeven en nierfunctie waren volledig normaal.

Op basis van de intermitterende artralgieën/artritiden stelden wij een nieuwe differentiaaldiagnose op. Gezien het aanvalsgewijze karakter en de combinatie met koorts en urticaria stond met name de mogelijkheid van een periodiek koortssyndroom hoog op deze lijst. Op grond van deze symptomen en de aanwezigheid van een perceptieslechthorendheid werd uiteindelijk de diagnose ‘muckle-wells-syndroom’ gesteld.

Patiënt werd behandeld met anakinra 100 mg/dag s.c., een interleukine 1-receptorantagonist. Al na de eerste injectie was hij volledig klachtenvrij en na enkele weken waren de inflammatoire parameters bijna volledig genormaliseerd (zie figuur 3). Toen hij één dag geen anakinra gebruikte, kwamen de urticaria en artritiden gelijk die avond terug.

Het genetisch onderzoek toonde geen mutatie in het CIAS1-gen. Daar bij 40 van de patiënten met het muckle-wells-syndroom geen genetische mutatie wordt gevonden en zowel de klinische presentatie als het goede effect op anakinra bij de diagnose ‘muckle-wells-syndroom’ paste, hadden wij deze diagnose niet verworpen. Amyloïdose, een frequente complicatie van het muckle-wells-syndroom, werd bij patiënt uitgesloten middels een rectumbiopsie en onderzoek in 24-uursurine naar proteïnurie. Wel was er een sterk verhoogde serumconcentratie van amyloïd A van 165 mg/l (referentiewaarden: 0-4).

beschouwing

De hereditaire periodieke-koortssyndromen zijn een groep van zeldzame aandoeningen, gekenmerkt door een gemeenschappelijk fenotype van recidiverende inflammatoire episoden met koorts. De koorts gaat gepaard met een scala aan andere symptomen, zoals buikpijn, huidafwijkingen en gewrichtsklachten. Naast inflammatoire episoden zijn er ook symptoomvrije perioden. Laboratoriumonderzoek toont verhoogde inflammatoire parameters, zoals een verhoogd CRP, verhoogde BSE en leukocytose, maar ook de serumconcentratie amyloïd A en de waarden van pro-inflammatoire cytokinen kunnen verhoogd zijn.

Op basis van genafwijkingen kunnen 4 subtypen worden onderscheiden, te weten de familiale middellandse-zeekoorts, het hyperimmunoglobulinemie D-syndroom, het ‘TNF-receptor-associated periodic syndrome’ en de aan cryopyrine gerelateerde syndromen.1 2 Deze zijn op basis van symptomen soms moeilijk te differentiëren. Bij het maken van een onderscheid kijkt men naar het patroon van overerving, de leeftijd bij de eerste klachten, de gemiddelde duur van een koortsepisode, de geografische distributie en het optreden van langetermijncomplicaties zoals amyloïdose.1 2 Koortsepisoden die gepaard gaan met artritiden en op urticaria gelijkende maculopapuleuze eruptie treden op bij de aan cryopyrine gerelateerde syndromen.

Aan cryopyrine gerelateerde syndromen.

De aan cryopyrine gerelateerde syndromen worden onderverdeeld in 3 vormen: het ‘familial cold autoinflammatory syndrome’ (FCAS), het muckle-wells-syndroom en het ‘chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome’ (CINCA-syndroom).3 Ze worden veroorzaakt door een mutatie in het CIAS1-gen, dat codeert voor het cryopyrine. Hun fenotype overlapt, maar verschilt in ernst (tabel).

Het FCAS is de minst ernstige vorm en wordt gekenmerkt door episoden van koorts, urticaria, conjunctivitis en artralgieën na blootstelling aan koude. De huidafwijkingen beginnen aan het aan koude blootgestelde lidmaat en verspreiden zich dan over het gehele lichaam. Binnen 24 uur zijn de symptomen verdwenen.

Het muckle-wells-syndroom wordt gekenmerkt door aanvallen van koorts, urticaria en artralgieën of artritiden, waarbij een progressieve bilaterale perceptieslechthorendheid optreedt. Bij 30 van de patiënten ontstaat een amyloïd A-amyloïdose als complicatie op de lange termijn.4 De duur van de aanvallen wisselt, maar ligt gemiddeld tussen de 24 en 48 uur. In tegenstelling tot het FCAS is er geen duidelijke trigger. Hepatosplenomegalie kan optreden, evenals clubbing van de nagels. Inflammatoire parameters, evenals de serumconcentratie amyloïd A zijn verhoogd.3

Het CINCA-syndroom is het ernstigste van de drie. Het is een congenitale aandoening die zich uit in het eerste levensjaar met recidiverende koorts, urticaria en chronische artropathieën ten gevolge van epifysaire overgroei. Dit veroorzaakt deformaties van de grote gewrichten, evenals het optreden van een zadelneus en micrognathie. Verder kunnen vóórkomen: chronische meningitis, bilateraal papiloedeem, perceptieslechthorendheid en mentale retardatie. Bij lichamelijk onderzoek vallen verder een splenomegalie en lymfadenopathie op.

Onderscheid tussen de drie vormen is niet strikt en er zijn families beschreven met kenmerken van zowel het FCAS als het muckle-wells-syndroom en het CINCA-syndroom. Het gaat dan ook waarschijnlijk om één ziekte met verschillende uitingen.3

Etiologie.

De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het CIAS1-gen, gelegen op chromosoom 1q44.5 Dit gen codeert voor cryopyrine, dat een rol speelt in apoptose en inflammatie.6 7 Het cryopyrine activeert de vorming van interleukine(IL)-1?, een van de pro-inflammatoire interleukinen. Naast een verhoogde productie van IL-1? is er waarschijnlijk ook activatie van nucleaire factor kappa-? (NF??), die betrokken is bij apoptose en daarnaast ook sterk pro-inflammatoir is.

Er zijn meerdere mutaties in het CIAS1-gen beschreven.7 Het fenotype hangt niet samen met een specifieke mutatie en dezelfde mutatie kan meerdere fenotypen geven. Het mechanisme hierachter is nog niet bekend, maar waarschijnlijk zijn onbekende modificerende genen van belang voor de fenotypische expressie. Er zijn bijna 50 mutaties beschreven, maar toch wordt bij 40 van de patiënten geen mutatie gevonden.7 Een van de hypothesen hierover is dat er een genetische heterogeniteit bestaat van de aan cryopyrine gerelateerde syndromen.7

Therapie.

Tot voor kort was er geen goede behandeling voor patiënten met een aan cryopyrine gerelateerd syndroom. NSAID’s en corticosteroïden gaven in enkele gevallen enige verbetering. Ook colchicine is niet effectief gebleken. Omdat een van de hypothesen is dat via een verhoogde productie van IL-1? de ziekteverschijnselen ontstaan, zou een behandeling gericht tegen IL-1? effectief kunnen zijn. Dit is onderzocht door Hawkins et al. die 3 familieleden met het muckle-wells-syndroom behandelden met anakinra.8 9 Anakinra is een recombinante humane IL-1-receptorantagonist die zowel IL-1? als IL-1? remt door competitieve binding met de IL-1-receptor type 1. Anakinra in de dosis van 100 mg/dag is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis. Het wordt meestal goed verdragen. De belangrijkste bijwerkingen zijn pijnlijke zwellingen ter hoogte van de injectieplaats, hoofdpijn en bij 1-10 van de patiënten treedt neutropenie op. De door Hawkins et al. behandelde patiënten waren binnen één dag van hun symptomen verlost en hun laboratoriumuitslagen waren binnen één week volledig genormaliseerd. Het succes van deze behandeling ondersteunt de hypothese van het belang van IL-1? bij het ontstaan van de ziekteverschijnselen van het aan cryopyrine gerelateerd syndroom.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Simon A. Hereditary autoinflammatory syndromes with emphasis on hyper-IgD and periodic fever syndrome proefschrift. Nijmegen: Radboud Universiteit Nijmegen; 2004.

  2. Bijlsma J, Geusens P, Kallenberg C, Tak P, Frenkel J. Reumatologie en klinische immunologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2004.

  3. Aróstegui J, Aldea A, Modesto C, Rua MJ, Argüelles F, González-Enseñat MA, et al. Clinical and genetic heterogeneity among Spanish patients with recurrent autoinflammatory syndromes associated with the CIAS1/PYPAF1/NALP3 gene. Arthritis Rheum. 2004;50:4045-50.

  4. Dode C, Cuisset L, Delpech M, Grateau G. TNRFSF1A-associated periodic syndrome (TRAPS), Muckle-Wells syndrome (MWS) and renal amyloidosis. J Nephrol. 2003;16:435-7.

  5. Cuisset L, Drenth JP, Berthelot JM, Meyrier A, Vaudour G, Watts RA, et al. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome 1q44. Am J Hum Genet. 1999;65:1054-9.

  6. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 forms an IL-1β-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity. 2004;20:319-25.

  7. Neven B, Callebaut I, Prieur AM, Feldmann J, Bodemer C, Lepore L, et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, and FCU. Blood. 2004;103:2809-15.

  8. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004;50:607-12.

  9. Hawkins PN, Lachmann HJ. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med. 2003;348:2583-4.