Het Klinefelter-syndroom bij jonge kinderen: een moeilijke diagnose
Open

Klinische les
16-06-2000
N. Boluyt, W.W.M. Hack en C.Th.R.M. Schrander-Stumpel

Dames en Heren,

Het Klinefelter-syndroom komt bij 1 op de 500 tot 1000 levendgeborenen voor.1-3 Het is een chromosoomafwijking die uitsluitend bij jongens wordt aangetroffen en gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van een extra X-chromosoom (47,XXY). De diagnose wordt vaak pas rond de puberteit gesteld op grond van een lange gestalte, kleine genitalia en een vertraagde puberteitsontwikkeling. Wanneer bij jonge kinderen de diagnose wordt gesteld, gebeurt dit vrijwel altijd wanneer er een micropenis is en die ook als zodanig wordt herkend. Bij de meeste jonge kinderen met het Klinefelter-syndroom zal deze aandoening echter lange tijd onopgemerkt blijven, daar bij hen de verschijnselen subtieler en bovendien veel minder bekend zijn. Deze jongens, bij wie de diagnose ‘Klinefelter-syndroom’ vaak niet overwogen wordt, kunnen jaren onder medische behandeling staan, vooral in verband met een vertraagde spraak-taalontwikkeling en gedrags- en leermoeilijkheden. De volgende ziektegeschiedenissen illustreren dit.

Patiënt A, een 5 jaar in Nederland verblijvende Somalische jongen van 7 jaar, werd verwezen in verband met enkele huidabcessen. Op 4-jarige leeftijd was in ons ziekenhuis circumcisie verricht. Zijn lengte bedroeg 137 cm (> P97) en zijn gewicht was 32 kg (P90). Bij lichamelijk onderzoek werden enkele furunkels gezien. Daarnaast viel een kleine penis op (lengte 2 cm; > 2,5 standaarddeviatie onder het gemiddelde). Chromosomenonderzoek bevestigde dat er een Klinefelter-syndroom bestond (karyogram: 47,XXY). De ontwikkeling van patiënt was normaal. Er waren geen gedragsproblemen. Hij volgde het reguliere basisonderwijs.

Patiënt B, een jongen van 6 jaar, werd op 2,5-jarige leeftijd verwezen in verband met moeheid. Er bleek sprake te zijn van obstipatie en een licht verlaagde hemoglobineconcentratie (Hb: 6,8 mmol/l). Verder lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek waren niet afwijkend. Na 3 maanden werd patiënt uit poliklinische controle ontslagen.

Op de leeftijd van 5,5 jaar werd hij opnieuw verwezen met klachten van chronische moeheid. Bovendien was duidelijk geworden dat er een ontwikkelingsachterstand was. Zo liep hij los op de leeftijd van 2 jaar en sprak hij de eerste woordjes op de leeftijd van 4 jaar. Hij kreeg inmiddels logopedie en fysiotherapie. Zijn schoolprestaties waren matig en hij vertoonde gedragsproblemen (veel huilen, snel boos worden, agressief gedrag). Zijn lengte was 116,5 cm (P50) en zijn gewicht bedroeg 21,5 kg (P50). Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden, met name de genitalia externa waren normaal. Er bestonden visusafwijkingen, bestaande uit myopie en astigmatisme. Op dringend verzoek van de ouders werd uitvoerig onderzoek verricht, hetgeen aanvankelijk geen afwijkingen liet zien. Daarop werd patiënt verwezen naar de neuroloog (die een algehele achterstand in mentale en motorische ontwikkeling zonder duidelijke oorzaak constateerde), klinisch geneticus (die behoudens een bolle neusrug, diepliggende ogen en korte handen geen opvallende dysmorfieën aantrof) en diëtist. Uiteindelijk bleek bij chromosomenonderzoek het Klinefelter-syndroom te bestaan (karyogram: 47,XXY). Inmiddels is hij 10 jaar en volgt hij al enkele jaren onderwijs voor moeilijk lerende kinderen.

Patiënt C, een jongen van 4,5 jaar, werd op de leeftijd van 8 maanden verwezen in verband met een grote schedelomvang. Deze bedroeg bij de geboorte 35 cm (vlak boven P50), op de leeftijd van 3 maanden 41 cm (boven P50) en bij 5 maanden 44 cm (vlak onder P90). Uit de anamnese kwam verder naar voren dat zijn ontwikkeling vertraagd was. Bovendien sliep hij opvallend veel. De schedelomvang bedroeg nu 47 cm (P90). Echografisch onderzoek van de hersenen liet een symmetrisch verwijd ventrikelsysteem zien. Op advies van de neurochirurg werd afgewacht. Op 1-jarige leeftijd was de ontwikkelingsachterstand duidelijker geworden. De schedelomvang was 48 cm en volgde de P90-lijn. Patiënt rolde nog steeds niet om. Er werd begonnen met fysiotherapie. Op de leeftijd van bijna 2 jaar leek patiënt de achterstand in ontwikkeling te hebben ingehaald (hij liep inmiddels los) en kwam de spraakontwikkeling op gang. Verdere controles leken niet meer noodzakelijk.

Op de leeftijd van 3,5 jaar werd hij opnieuw verwezen, nu in verband met gedragsproblemen en een achterstand in spraak-taalontwikkeling. Patiënt luisterde slecht, had een sterke eigen wil, was angstig en kon zich moeilijk concentreren. Zijn lengte was 100 cm (P50) en zijn gewicht bedroeg 15,5 kg (P50). Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op, met name de genitalia externa waren niet afwijkend. Naast een vertraagde motorische ontwikkeling viel een achterstand in spraak-taalontwikkeling op. Patiënt maakte zinnetjes van slechts 2 woorden. Adenotomie en paracentese werden verricht in verband met otitis media met effusie beiderzijds. In verband met zijn gedrags- en ontwikkelingsproblemen werd patiënt op een medisch kleuterdagverblijf geplaatst. Hij kreeg fysiotherapie en logopedie.

Toen hij 4,5 jaar oud was, was zijn ontwikkelingsachterstand ongeveer 2 jaar, waarbij vooral een achterstand in de spraak-taalontwikkeling opviel. Laboratoriumonderzoek naar infectieuze of metabole oorzaken voor de achterstand gaf geen bijzonderheden. Patiënt werd verwezen naar de oogarts (die geen afwijkingen vond), neuroloog (die een mentale en motorische ontwikkelingsachterstand constateerde, zonder duidelijke oorzaak) en klinisch geneticus (deze vond geen dysmorfieën). Bij chromosomenonderzoek werd een 47,XXY-karyogram gevonden, passend bij het Klinefelter-syndroom. Momenteel zit hij op een school voor kinderen met leer- en opvoedingsmoeilijkheden.

Patiënt D, een jongen van 5 jaar (figuur), werd elders geboren bij een amenorroeduur van 31 5/7 week als eerste van een drieling. De zwangerschap was na in-vitrofertilisatie ontstaan. Het geboortegewicht bedroeg 1640 g (P50). Patiënt werd gedurende 6 dagen endotracheaal beademd voor een ‘idiopathisch respiratory distress syndrome’. Op de leeftijd van 7 dagen werd hij naar ons ziekenhuis overgeplaatst, waar hij 2 maanden verbleef. Hij werd gedurende zijn 1e levensjaar poliklinisch vervolgd. Op 2-jarige leeftijd werd in een ziekenhuis elders circumcisie verricht.

Op de leeftijd van 2,5 jaar werd patiënt verwezen in verband met gedragsproblemen (hyperactief en agressief gedrag, driftbuien en moeilijk benaderbaar zijn) en een achterstand in spraak-taalontwikkeling. Zijn verdere ontwikkeling was normaal. Zijn lengte was 88,5 cm (P10) en zijn gewicht was 11,5 kg (P10). Bij lichamelijk onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden en met name de genitalia externa werden als normaal beoordeeld. Laboratoriumonderzoek was niet afwijkend. Audiologisch onderzoek liet een licht geleidingsverlies aan het rechter oor zien. Aansluitend werd adenotomie en paracentese verricht. Hierna verbeterde de spraak-taalontwikkeling zodanig dat van logopedie werd afgezien. Wel werd patiënt verwezen naar de klinisch psycholoog, waarna zijn gedrag ook beter hanteerbaar werd. Hij werd uit poliklinische controle ontslagen.

Op 5-jarige leeftijd werd hij opnieuw verwezen in verband met gedragsproblemen. Hij was erg angstig, agressief en had driftbuien. Zijn sociale contacten verliepen moeizaam en hij maakte met iedereen ruzie. Ook op school was hij nauwelijks te hanteren. Hij was reeds aangemeld voor bijzonder onderwijs. Kinderpsychologisch onderzoek liet een disharmonisch intelligentieprofiel zien: een verbaal IQ van 77 en een performaal IQ van 99. Bij lichamelijk onderzoek viel nu een vrouwelijke vetverdeling op. Zijn lengte was 110 cm (P10-P50) en zijn gewicht bedroeg 20,5 kg (P90). In verband met de typische vetverdeling en de leer- en gedragsproblemen werd chromosomenonderzoek ingezet, waarbij een 47,XXY-karyogram werd gevonden, passend bij het Klinefelter-syndroom. Er bleek bij hem toch ook een micropenis te bestaan (lengte 3,7 cm; > 2,5 standaarddeviatie onder het gemiddelde), hetgeen eerder nooit was opgemerkt. Hij werd geplaatst op een school voor kinderen met een achterstand in de spraak-taalontwikkeling. Tevens werd hij verwezen naar een kinderpsychiatrisch centrum.

Het Klinefelter-syndroom werd in 1942 door Klinefelter beschreven en wordt vooral gekarakteriseerd door een lange gestalte, gynaecomastie, kleine genitalia en infertiliteit door aspermatogenese.4 Het beeld ontstaat door aanwezigheid van één of meer extra X-chromosomen. In de meerderheid van de gevallen betreft het een 47,XXY-karyotype, maar incidenteel kan er 48,XXXY, 49,XXXXY of mozaïcisme (46,XY/47,XXY) bestaan.1 5 De aanwezigheid van een extra X-chromosoom, dat in ongeveer de helft van de gevallen van de moeder afkomstig is, wordt meestal veroorzaakt door nondisjunctie in de eerste meiotische deling.2 6 Met het toenemen van de leeftijd van moeder neemt de kans op het krijgen van een zoon met het Klinefelter-syndroom toe.

De verschijnselen van het Klinefelter-syndroom zijn tot aan de puberteit anders dan in de periode hierna (tabel). Vóór de geboorte wordt de diagnose nogal eens gesteld in het kader van prenatale diagnostiek op leeftijdsindicatie van de moeder. Na de geboorte wordt de diagnose meestal pas in de puberteit gesteld, daar de klassieke symptomen, zoals kleine genitalia, lange gestalte en vertraagde puberteitsontwikkeling, dan pas goed tot uiting komen. In de prepuberale leeftijd wordt de diagnose nauwelijks gesteld.1 3 Het belangrijkste symptoom is dan de micropenis, zoals bij patiënt A, wat al snel tot de juiste diagnose leidde. Micropenis wordt bij slechts 10 van de jongens met Klinefelter-syndroom gezien,7 en kan bovendien lang onopgemerkt blijven, zoals bij patiënten A en D. Bij prepuberale jongens blijft het Klinefelter-syndroom veelal onopgemerkt ondanks veelvuldige medische aandacht. De belangrijkste verschijnselen in deze periode zijn dan ook niet de kleine genitalia, maar veel meer een achterstand in spraak-taalontwikkeling en gedrags- en leermoeilijkheden.3 8-10 Het IQ valt binnen de normale spreiding, het verbale IQ is echter lager dan het performale.11 12 Een overheersend symptoom is een late spraak-taalontwikkeling, waarbij het spellen, het articuleren, de zinsopbouw, de woordvinding en het begrip moeizaam verlopen. Deze spraak-taalachterstand, in combinatie met een verminderde interesse, slechte concentratie en het passieve gedrag, levert dan ook bij het merendeel van de kinderen met het Klinefelter-syndroom leerproblemen op.1 13 Als zuigeling zijn deze kinderen opvallend makkelijk en rustig en slapen zij veel, zoals patiënt C. In de eerste levensjaren zijn zij (zoals patiënt B) snel moe en vertonen zij weinig initiatief. Veel kinderen hebben daarnaast een trage motoriek. Hierna kunnen zij angstig zijn en agressief gedrag gaan vertonen, waarbij zij weinig sociale contacten hebben en een gering zelfvertrouwen aan de dag leggen. Deze gedragsproblemen manifesteren zich tussen het 4e en 6e levensjaar. Alleen patiënt A vertoonde geen gedrags- en/of leerproblemen. Bij de overige patiënten waren dit echter naast achterstand in spraak-taalontwikkeling overheersende verschijnselen. Bij patiënt D werd de chromosomale afwijking ook vermoed op grond van de vrouwelijke vetverdeling. Hij stond toen al enkele jaren onder medische behandeling. Achteraf bezien vertoonden patiënt B, C en D alledrie al op jonge leeftijd de voor deze leeftijd typische verschijnselen van het Klinefelter-syndroom.

Het vroeg stellen van de diagnose ‘Klinefelter-syndroom’ is van belang voor zowel het kind als de ouders. Onnodige (invasieve) diagnostiek bij het kind kan hiermee worden voorkomen en een juist toekomstperspectief kan worden geboden. Daarnaast worden adequate begeleiding en een gericht genetisch advies aan de ouders mogelijk. Het vroegtijdig (rond het 12e jaar) beginnen met puberteitsinductie door het toedienen van testosteron kan tevens een gunstig effect hebben op stemming, werklust, activiteit en concentratie van deze jongens.10 12 14

Dames en Heren, de opvallendste verschijnselen van het Klinefelter-syndroom bij jonge kinderen zijn een achterstand in spraak-taalontwikkeling en gedragsproblemen. Zij hebben moeite met spelling, articuleren, zinsopbouw, woordvinding en begrip. Zij zijn angstig, agressief, hebben weinig zelfvertrouwen en weinig sociale contacten. Het verbale IQ is lager dan het performale, terwijl het IQ zelf binnen de normale spreiding valt.15 Alhoewel micropenis het bekendste verschijnsel van het Klinefelter-syndroom bij jonge kinderen is, blijkt dit slechts bij 10 van deze kinderen voor te komen. Bovendien wordt het vrijwel nooit herkend. Jonge kinderen met het Klinefelter-syndroom kunnen jaren onder medische behandeling staan zonder dat de juiste diagnose wordt vermoed. Toch is een vroegtijdige diagnose van groot belang voor zowel het kind als de ouders.

Literatuur

  1. Mandoki MW, Sumner GS, Hoffman RP, Riconda DL. A review ofKlinefelter's syndrome in children and adolescents. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry 1991;30:167-72.

  2. Jockenhövel F, Reinwein D. Klinefelter-Syndrom. NeueErkentnisse zur Klinik und Therapie. Dtsch Med Wochenschr1992;117:383-9.

  3. Abramsky L, Chapple J. 47, XXY (Klinefelter syndrome) and47, XYY: estimated rates of and indication for postnatal diagnosis withimplications for prenatal counselling. Prenat Diagn 1997;17:363-8.

  4. Klinefelter HF, Reifenstein EC, Albright F. Syndromecharacterised by gynaecomastia, aspermatogenesis without aleydigism andincreased secretion of follicle stimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab1942;2:615-27.

  5. Caldwell PD, Smith DW. The XXY (Klinefelter's)syndrome in childhood: detection and treatment. J Pediatr1972;80:250-8.

  6. Jacobs PA, Hassold TJ, Whittington E, Butler G, Collyer S,Keston M, et al. Klinefelter's syndrome: an analysis of the origin ofthe additional sex chromosome using molecular probes. Ann Hum Genet1988;52(Pt 2):93-109.

  7. Becker KL, Hoffman DL, Underdahl LO, Mason HL.Klinefelter's syndrome. Clinical and laboratory findings in 50 patients.Arch Intern Med 1966;118:314-21.

  8. Nielsen J, Bjarnason S, Friedrich U, Frøland A,Hansen VH, Sørensen A. Klinefelter's syndrome in children. JChild Psychol Psychiatry 1970;11:109-19.

  9. Ratcliffe SG, Bancroft J, Axworthy D, McLaren W.Klinefelter's syndrome in adolescence. Arch Dis Child1982;57:6-12.

  10. Mandoki MW, Sumner GS. Klinefelter syndrome: the need forearly identification and treatment. Clin Pediatr (Phila)1991;30:161-4.

  11. Graham jr JM, Bashir AS, Stark RE, Silbert A, Walzer S.Oral and written language abilities of XXY boys: implications foranticipatory guidance. Pediatrics 1988;81:795-806.

  12. Sørensen K. Physical and mental development ofadolescent males with Klinefelter syndrome. Horm Res 1992;37 Suppl3:55-61.

  13. Rovet J, Netley C, Keenan M, Bailey J, Stewart D. Thepsychoeducational profile of boys with Klinefelter syndrome. J Learn Disabil1996;29:180-96.

  14. Nielsen J, Pelsen B. Follow-up 20 years later of 34Klinefelter males with karyotype 47,XXY and 16 hypogonadal males withkaryotype 46,XY. Hum Genet 1987;77:188-92.

  15. Walzer S, Bashir AS, Silbert AR. Cognitive and behavioralfactors in the learning disabilities of 47,XXY and 47,XYY boys. Birth DefectsOrig Artic Ser 1990;26:45-58.