Het intravasculair lymfoom; een zeldzame, maar curabele oorzaak van interstitiële longafwijkingen
Open

Casuïstiek
20-05-2005
J. van Paassen en G.J.P.M. Jonkers

Bij een 69-jarige man die zich presenteerde met dyspnoe, hoest, interstitiële longafwijkingen en matglasaspect op de CT-scan, werd uiteindelijk na 5 maanden een pulmonale lokalisatie van een intravasculair lymfoom vastgesteld. De histologische diagnose werd verkregen met videogeassisteerde thoracoscopische operatieve longbiopsie. Behandeling met combinatiechemotherapie, bestaande uit 8 cyclofosfamide-doxorubicine-vincristine-prednison(CHOP)-kuren, resulteerde in een complete remissie en ziektevrije overleving bij een follow-up van 5 jaar. Het intravasculair lymfoom is een weinig voorkomende vorm van het non-hodgkinlymfoom, gekenmerkt door neoplastische groei van lymfoïde cellen binnen het lumen van kleine bloedvaten, wat leidt tot trombotische en ischemische complicaties in meerdere orgaansystemen. Een primaire pulmonale presentatie is nog zeldzamer. Het is belangrijk het intravasculair lymfoom te overwegen bij onbegrepen interstitiële longafwijkingen, daar vroege diagnose en behandeling kunnen leiden tot complete remissie en langdurige overleving.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1118-22

Inleiding

Het intravasculair lymfoom is een zeldzame vorm van het non-hodgkinlymfoom, gekenmerkt door de proliferatie van maligne cellen binnen de lumina van kleine tot middelgrote vaten, die leidt tot trombotische en ischemische complicaties. Meestal betreft het cellen van B-celorigine (85 van de gevallen), maar ook T-celproliferatie is waargenomen (15).1 2 Opvallend is dat met name de vaten van de hersenen en de huid vaak zijn aangedaan, maar vrijwel elk orgaansysteem kan betrokken zijn in het ziekteproces.3 Dientengevolge is er vaak sprake van een wisselende presentatie, hetgeen niet zelden leidt tot een diagnostische vertraging. Ter illustratie hiervan presenteren wij de casus van een patiënt die leed aan het weinig voorkomende pulmonaal gelokaliseerde intravasculair B-cellymfoom.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 69-jarige man met in de voorgeschiedenis chronisch obstructieve longziekte (COPD) en hypertensie, presenteerde zich met algehele malaise, gewichtsverlies van 3 kg in 4 weken en koorts tot 38°C. Tevens had hij afwisselend koude- en warmtesensaties met overmatig transpireren in het hals-thoraxgebied. Daarnaast had hij een droge hoest en dyspnée d’effort met gunstige reactie op inhalatie van ipratropium. Hij was regelmatig misselijk met een vol gevoel in de buik.

Bij lichamelijk onderzoek was de matig zieke patiënt hemodynamisch stabiel, zonder koorts, anemie, icterus of cyanose. Er waren geen pathologische lymfeklieren palpabel. Onderzoek van hart en longen bracht geen afwijkingen aan het licht. Lever en milt waren niet vergroot. Aan huid en extremiteiten werden geen bijzonderheden waargenomen. Opvallende laboratoriumbevindingen waren (referentiewaarden tussen haakjes): verhoogde bezinking van 79 mm (< 20), microcytaire anemie met een Hb-concentratie van 7,1 mmol/l (8,5-11,0) en trombocytose van 395 × 109/l (150-350). Leukocytengetal en differentiatiewaarden waren niet afwijkend. De ferritineconcentratie bedroeg 568 ?g/l (25-300). De serumlactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit bedroeg 731 U/l (200-450). De uitslagen van schildklierfunctie, eiwitspectrum met immunofixatie en autoantistoffen waren niet afwijkend.

Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een lymforeticulaire maligniteit, een solide tumor, een infectieuze aandoening of een vasculitis. Microbiologisch onderzoek van urine en bloed leverde geen pathogenen op. De mantouxtest was positief; patiënt had een vaccinatie met Bacille Calmette-Guérin (BCG) in de voorgeschiedenis. Een conventionele thoraxröntgenfoto, echografie van het abdomen en onderzoek van een A.-temporalisbiopt toonden geen afwijkingen. Bij duodenoscopie werd een zwelling tegenover de papilla duodeni major (Vateri) aangetroffen; histologisch onderzoek toonde geringe hyperplasie van de Brunner-klieren.

Vervolgens werden beenmergaspiratie en botbiopsie verricht. In afwachting van de uitslagen werd patiënt progressief dyspnoïsch. Arteriële bloedgasanalyse toonde: pH: 7,50 (7,35-7,45); Pco2: 4,1 kPa (4,7-6,0); Po2: 8,1 kPa (10,6-13,3); basenoverschot: 2 mmol/l (–3-3); bicarbonaat: 24 mmol/l (21-26) en O2-saturatie: 93 (94-100). Met ventilatie-perfusiescintigrafie werd een longembolie uitgesloten.

Bij een longfunctieonderzoek werd een sterk gestoorde diffusiecapaciteit waargenomen, namelijk 33 van wat werd verwacht. Het afgenomen botbiopt was van matige kwaliteit, maar herhaalde biopsie toonde geen afwijkingen. Een CT-scan van thorax en abdomen met als vraagstelling ‘lymforeticulaire maligniteit?’ toonde geen pathologische lymfomen. Wel werden matglasverdichtingen diffuus verspreid in beide longen gezien, wat paste bij een interstitiële longafwijking. Uit perifere bronchi werden biopten genomen, en ook werd bronchoalveolaire lavage verricht, op basis waarvan geen diagnose kon worden gesteld.

Er ontstonden cholestatische leverenzymstoornissen, maar ook een leverbiopt toonde geen afwijkingen. De conditie van patiënt verslechterde. Met als werkhypothese een systeemaandoening (sarcoïdose of vasculitis) werd gestart met een proefbehandeling prednisolon. Teneinde een classificerende diagnose van de interstitiële longafwijkingen te verkrijgen, werd besloten over te gaan tot een open longbiopsie met een videogeassisteerde thorascopische operatie. Histopathologisch onderzoek toonde een pulmonaal intravasculair grootcellig B-cellymfoom van hoge maligniteitsgraad (figuur). Vijf maanden na de eerste presentatie werd gestart met een totaal van 8 cyclofosfamide-doxorubicine-vincristine-prednison(CHOP)-kuren. Bij een poliklinische follow-up van 5 jaar waren er geen aanwijzingen voor een recidief.

beschouwing

De eerste beschrijving van intravasculaire lymfomatose dateert uit 1959, waarbij gesproken werd van ‘systemisierten Endotheliomatose der cutanen Blutgefässe’, verwijzend naar een mogelijk endotheliale oorsprong.4 Hierna is een wisselende nomenclatuur gebezigd: van ‘maligne’, ‘neoplastische’ of ‘proliferatieve angioendotheliosis’ tot ‘angioendotheliomatosis proliferans systemisata’.5 Echter, met behulp van immunohistochemisch onderzoek kon de lymfoïde origine van deze intravasculair gelegen maligniteit worden aangetoond, waarbij proliferatie gezien wordt van zowel B-cellen (85) als T-cellen (15).1 2 Thans wordt dan ook gesproken van ‘angiotropisch grootcellig lymfoom’, ‘intravasculaire lymfomatose’ of ‘intravasculair lymfoom’.

Epidemiologie.

Intravasculair lymfoom betreft een zeldzame maligniteit, waarbij mannen 1,4 keer zo vaak aangedaan zijn als vrouwen.3 Bij presentatie is de gemiddelde leeftijd 61,8 jaar, met een groot spreidingsgebied; ook zijn 2 kinderen met deze aandoening beschreven.3 6

Pathogenese.

Bij intravasculaire lymfomatose is er een maligne proliferatie van mononucleaire lymfoïde cellen binnen de lumina van met name kleine, maar, zeldzamer, ook binnen grotere arteriae, venen en capillairvaten. Deze grotendeels intravasculaire proliferatie wordt toegeschreven aan gestoorde adhesie- en ‘homing’-mechanismen, waardoor extravasatie van lymfocyten naar lymfoïd weefsel niet optreedt.

Er zijn 3 immunohistochemische onderzoekingen naar de verschillen in expressie van adhesiereceptoren en homingmoleculen bij non-maligne lymfocyten en maligne lymfocyten verricht.7-9 Allereerst werd een leukocytenhomingreceptor aangetoond, maar hiermee kon de intravasculaire lokalisatie van het lymfoom niet verklaard worden.7 Bij 3 andere patiënten werd een verminderde expressie van het CD11a/CD18-adhesiemolecuul bij de maligne lymfocyten waargenomen, wat op zich zou kunnen bijdragen tot het persisterende intravasculaire karakter van dit lymfoom.8 Recent werd de zuiver intravasculaire manifestatie gerelateerd aan het gebrek aan expressie van CD29 (?-integrine) en CD54 (een intercellulair adhesiemolecuul dat werkt als een ligand voor integrinen, zoals onder andere het genoemde CD11a/CD18).9 Echter, hoewel diverse defecten in adhesie en homing zijn aangetoond, blijft het exacte mechanisme achter de puur intravasculaire proliferatie nog onduidelijk.10

Kliniek.

Wanneer de intravasculair prolifererende maligne cellen geleidelijk het lumen afsluiten, kan dit leiden tot trombotische en ischemische complicaties. Er wordt gesproken van een neurocutane aandoening, vanwege de predilectie voor de vaatvoorziening van het centrale zenuwstelsel en de huid. De initiële manifestatie van een intravasculair lymfoom bestaat meestal uit multifocale, neurologische verschijnselen, zoals ruggenmerg- en wortelsyndromen, encefalopathie, en centrale en perifere neuropathie. Daarnaast worden frequent verheven, gehyperpigmenteerde huidafwijkingen gezien. Behalve met deze neurocutane afwijkingen kan het intravasculair lymfoom zich zeer wisselend manifesteren, afhankelijk van de betrokken orgaansystemen (bijvoorbeeld met dyspnoe, B-symptomen (koorts, nachtzweten en gewichtsverlies), hoest, syndroom van onaangepaste secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH), hartfalen en gastro-intestinale symptomen).11-13 Er is doorgaans geen lymfadenopathie en de perifere bloeduitstrijk is meestal niet afwijkend.3 Lokalisaties in beenmerg, milt en lymfeklieren worden zelden beschreven,3 maar in een recent overzichtsartikel wordt gesproken van hepatosplenische betrokkenheid en beenmergbetrokkenheid bij respectievelijk 26 en 32 van de patiënten.11 Met name in de zogenaamde Aziatische variant wordt beenmergbetrokkenheid met hemofagocytose beschreven.14

Behandeling.

Er zijn enkele patiënten beschreven met een aanzienlijke overleving na behandeling met combinatiechemotherapie.12 13 15 Prospectieve studies ontbreken en deze zijn, gezien de zeldzaamheid van de aandoening, ook niet te verwachten. In 2 retrospectieve studies werd complete remissie na behandeling met combinatiechemotherapie bereikt bij respectievelijk 55 en 54 van de patiënten en de 2-jaarsoverleving bedroeg circa 14.12 16 Opvallend is de significant betere uitkomst bij patiënten met een zuiver cutane lokalisatie.11

Primair pulmonale lokalisatie.

Uit obducties is gebleken dat de longen bij circa 60 van de patiënten met intravasculair lymfoom betrokken zijn in het ziekteproces zonder dat er klinisch specifieke pulmonale symptomen aanwezig waren.17 In de door ons beschreven casus waren er bij de initiële presentatie naast typische B-symptomen wel bevindingen die specifiek wezen op een pulmonale lokalisatie van het intravasculair lymfoom, namelijk dyspnoeklachten, een diffusiestoornis en interstitiële longafwijkingen op de CT-scan. Tot op heden zijn er slechts 25 casussen beschreven waarbij het intravasculair lymfoom zich primair in de long manifesteerde.13 15-33 Bij CT-onderzoek van de thorax was er grote variatie: interstitiële longafwijkingen, infiltratieve afwijkingen, mozaïekpatroon (minder goed doorbloede gedeelten worden als in een mozaïek afgewisseld met goed doorbloede), tot 3 patiënten met niet-afwijkende scans. Van de 25 patiënten met een primair pulmonaal gelokaliseerd intravasculair lymfoom werd bij 7 (28) de diagnose post mortem gesteld.17-24 Bij slechts 5 patiënten (20) was er een goede respons op chemotherapie, waarbij complete remissies tot 5, 8 en 9 jaar werden waargenomen.13 18 32 33

Een primaire lokalisatie van het intravasculair lymfoom in de long is derhalve een weinig voorkomende aandoening met een wisselende röntgenologische manifestatie, waarbij vroege behandeling met agressieve chemotherapie kan leiden tot complete remissie, zoals bij onze patiënt.

conclusie

Het intravasculair lymfoom is een zeldzame aandoening, die overwogen kan worden in de differentiële diagnostiek als een patiënt zich presenteert met (een combinatie van) onbegrepen neurologische verschijnselen, dementie, febris e causa ignota, huidafwijkingen, nierinsufficiëntie, maar zeker ook, zoals deze casus demonstreert, indien interstitiële longafwijkingen aanwezig zijn. Ten gevolge van de zeer wisselende presentatie treedt er vaak een aanzienlijke vertraging op voordat de diagnose wordt gesteld en adequate therapie kan worden gestart, waardoor de prognose vaak somber is. Complete remissie en langetermijnoverleving kunnen worden bereikt bij het tijdig stellen van de diagnose en het starten van de behandeling. Chemotherapie gericht op intermediaire en hooggradige lymfomen heeft tot op heden de beste resultaten opgeleverd.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Molina A, Lombard C, Donlon T, Bangs CD, Dorfman RF. Immunohistochemical and cytogenetic studies indicate that malignant angioendotheliomatosis is a primary intravascular (angiotropic) lymphoma. Cancer 1990;66:474-9.

  2. Sheibani K, Battifora H, Winberg CD, Burke JS, Ben-Ezra J, Ellinger GM, et al. Further evidence that ‘malignant angioendotheliomatosis’ is an angiotropic large-cell lymphoma. N Engl J Med 1986;314:943-8.

  3. Glass J, Hochberg FH, Miller DC. Intravascular lymphomatosis. A systemic disease with neurologic manifestations. Cancer 1993;71:3156-64.

  4. Pfleger L, Tappeiner J. Zur Kenntnis der systemisierten Endotheliomatose der cutanen Blutgefässe (Reticuloendotheliose?). Hautarzt 1959;10:359-63.

  5. Bhawan J. Angioendotheliomatosis proliferans systemisata: an angiotropic neoplasm of lymphoid origin. Semin Diagn Pathol 1987;4:18-27.

  6. Meadows jr MP, Johnson WW. Diffuse angioendotheliosis. A fatal case in infancy, with clinical and autopsy studies. Arch Pathol 1970;90:572-6.

  7. Ferry JA, Harris NL, Picker LJ, Weinberg DS, Rosales RK, Tapia J, et al. Intravascular lymphomatosis (malignant angioendotheliomatosis). A B-cell neoplasm expressing surface homing receptors. Mod Pathol 1988;1:444-52.

  8. Jalkanen S, Aho R, Kallajoki M, Ekfors T, Nortamo P, Gahmberg C, et al. Lymphocyte homing receptors and adhesion molecules in intravascular malignant lymphomatosis. Int J Cancer 1989;44:777-82.

  9. Ponzoni M, Arrigoni G, Gould VE, del Curto B, Maggioni M, Scapinello A, et al. Lack of CD 29 (beta1 integrin) and CD 54 (ICAM-1) adhesion molecules in intravascular lymphomatosis. Hum Pathol 2000;31:220-6.

  10. Lui PCW, Wong GKC, Poon WS, Tse GMK. Intravascular lymphomatosis. J Clin Pathol 2003;56:468-70.

  11. Ferreri AJM, Campo E, Seymour JF, Willemze R, Ilariucci F, Ambrosetti A, et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with special emphasis on the ‘cutaneous variant’. International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Br J Haematol 2004;127:173-83.

  12. DiGiuseppe JA, Nelson WG, Seifter EJ, Boitnott JK, Mann RB. Intravascular lymphomatosis: a clinicopathologic study of 10 cases and assessment of response to chemotherapy. J Clin Oncol 1994;12:2573-9.

  13. Stroup RM, Sheibani K, Moncada A, Purdy LJ, Battifora H. Angiotropic (intravascular) large cell lymphoma. A clinicopathologic study of seven cases with unique clinical presentations. Cancer 1990;66:1781-8.

  14. Ruella A, Barnier-Figue G, Chenard MP, Herbrech R, Goichot B, Schlienger JL. Intravascular lymphoma with hemophagocytic syndrome and bone marrow involvement: an Asian variant in Europe. Eur J Intern Med 2003;14:s7.

  15. Tan TB, Spaander PJ, Blaisse M, Gerritzen FM. Angiotropic large cell lymphoma presenting as interstitial lung disease. Thorax 1988;43:578-9.

  16. Demirer T, Dail DH, Aboulafia DM. Four varied cases of intravascular lymphomatosis and a literature review. Cancer 1994;73:1738-45.

  17. Snyder LS, Harmon KR, Estensen RD. Intravascular lymphomatosis (malignant angioendotheliomatosis) presenting as pulmonary hypertension. Chest 1989;96:1199-200.

  18. Yousem SA, Colby TV. Intravascular lymphomatosis presenting in the lung. Cancer 1990;65:349-53.

  19. Curtis JL, Warnock ML, Conrad DJ, Helfend LK, Boushey HA. Intravascular (angiotropic) large-cell lymphoma (‘malignant angioendotheliomatosis’) with small vessel pulmonary vascular obstruction and hypercalcemia. West J Med 1991;155:72-6.

  20. Evert M, Lehringer-Polzin M, Möbius W, Pfeifer U. Angiotropic large-cell lymphoma presenting as pulmonary small vessel occlusive disease. Hum Pathol 2000;31:879-82.

  21. Chim CS, Choy C, Ooi GC, Chung LP, Wong KK, Liang R. Two unusual lymphomas. Case 2: pulmonary intravascular lymphomatosis. J Clin Oncol 2000;18:3733-5.

  22. Sastre JM, Folgado R, Burges O, Zaragoza MD, Oliver V. Linfomatosis intravascular de presentación pulmonar. An Med Interna 2001;18:319-22.

  23. Kamesaki H, Matsui Y, Ohno Y, Amano H, Imanaka T, Takahashi Y, et al. Angiotropic lymphoma with histologic features of neoplastic angioendotheliomatosis presenting with predominant respiratory and hematologic manifestations. Report of a case and review of the literature. Am J Clin Pathol 1990;94:768-72.

  24. Remberger K, Nawrath-Koll I, Gokel JM, Haider M. Systemic angioendotheliomatosis of the lung. Pathol Res Pract 1987;182:265-74.

  25. Ko YH, Han JH, Go JH, Kim DS, Kwon OJ, Yang WI, et al. Intravascular lymphomatosis: a clinicopathological study of two cases presenting as an interstitial lung disease. Histopathology 1997;31:555-62.

  26. Owa M, Koyama J, Asakawa K, Hikita H, Kubo K, Ikeda SI. Intravascular lymphomatosis presenting as reversible severe pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2000;75:283-4.

  27. Goria C, Diogo N, Vilela H, Lopes D, Lopes V. Linfoma angiotropico maligno com envolvimento primario do pulmao. Acta Med Port 2001;14:423-7.

  28. Kreiss Y, Schwartz E, Kaminski N, Raanani P, Schiby G, Zvas Z, et al. Unique pulmonary presentation of intravascular large cell lymphoma. Respir Med 1998;92:1087-9.

  29. Takamura K, Nasuhara Y, Mishina T, Matsuda T, Nishimura M, Kawakami Y, et al. Intravascular lymphomatosis diagnosed by transbronchial lung biopsy. Eur Respir J 1997;10:955-7.

  30. Goh SGN, Chuah KL, Tan PH. Intravascular lymphomatosis of the lung and liver following eyelid lymphoma in a Chinese man and review of primary pulmonary intravascular lymphomatosis. Pathology 2002;34:82-5.

  31. Kawamura T, Sando Y, Tajima S, Hosono T, Sato M, Maeno Y, et al. Pulmonary intravascular lymphoma complicated with Pneumocystis carinii pneumonia: a case report. Jpn J Clin Oncol 2001;31:333-6.

  32. Walls JG, Hong YG, Cox JE, McCabe KM, O’Brien KE, Allerton JP, et al. Pulmonary intravascular lymphomatosis: presentation with dyspnea and air trapping. Chest 1999;115:1207-10.

  33. Yamagata T, Okamoto Y, Ota K, Katayama N, Tsuda T, Yukawa S. A case of pulmonary intravascular lymphomatosis diagnosed by thoracoscopic lung biopsy. Respiration 2003;70:414-8.