Het humane parvovirus B19
Open

Stand van zaken
23-09-1986
H.T. Weiland, A.M.W. Niele en T.F. Weijers
Zie ook de artikelen op bl. 1686, 1702 en 1708.

Parvovirussen zijn ruim 25 jaar bekend als verwekkers van ziekten bij dieren. In 1959 isoleerde Kilham het naar hem genoemde virus uit tumoren bij ratten. Andere voorbeelden zijn het in 1978 plotseling opgedoken honde-parvovirus, dat een wereldwijde epidemie veroorzaakte, en het varkensparvovirus, dat gevreesd is wegens de grote economische schade die het kan aanrichten.1 Het in 1975 ontdekte humane parvovirus B19 staat de laatste tijd in toenemende mate in de belangstelling. Dit artikel beoogt een overzicht te geven van de huidige kennis betreffende dit virus.

ONTDEKKING, NAAMGEVING EN EIGENSCHAPPEN

In het begin van de jaren zeventig onderzocht Cossart met verschillende technieken sera van bloeddonors op de aanwezigheid van HBsAg. Ongeveer 10 sera gaven een duidelijke reactie in de counter-immuno-elektroforese (CIE), terwijl gevoeliger en meer specifieke HBsAg-tests negatief bleven. Dit leidde tot de conclusie dat het ging om infectie met een ander virus.2 Elektronenmicroscopisch onderzoek toonde in het merendeel van deze sera de aanwezigheid aan van parvovirusachtige deeltjes met een diameter van ongeveer 23 nm. Dat het nieuw ontdekte virus niet zelden een infectie veroorzaakt, bleek uit het feit dat Cossart bij ongeveer 30 van de door haar onderzochte volwassenen antistoffen tegen dit ‘nieuwe’ virus aantrof in de CIE. In Frankrijk en Japan werden op vergelijkbare wijze virussen ontdekt, die antigeen-identiek bleken met het door Cossart gevonden virus.34 Na uitgebreid onderzoek werd het virus in 1983 gekarakteriseerd als humaan parvovirus.5 In 1985 werd het als zodanig geclassificeerd. Het zou voor de hand hebben gelegen om voor dit virus de naamaanduiding HPV te gebruiken, ware het niet dat met deze afkorting het humane papillomavirus al wordt benoemd. Naar het voorstel van een werkgroep van het ‘International Committee on Taxonomy of Viruses’ wordt daarom hier de naam van het oorspronkelijke isolaat van Cossart, B19, voor dit virus gebruikt.6

Eigenschappen van het B19-virus.

Het ontbreken van kweektechnieken voor het B19-virus heeft het onderzoek naar eigenschappen en moleculaire structuur vertraagd. Desondanks is er al veel bekend. Op moleculair-biologische details, hoe interessant ook, wordt hier verder niet ingegaan. We beperken ons tot de volgende gegevens:

– diameter: 18-25 nm,

– vorm: icosaëdrisch, 32 capsomeren, geen envelop,

– dichtheid in CsCl: 1,39-1,42 gml,

– sedimentatiecoëfficiënt: 110S,

– capside: 3 polypeptiden VP1, VP2 en VP3,

– DNA: één enkelstrengs DNA-molecuul van 5,5 kbase per virion,

– DNA-polariteit: verhouding positieve polariteit en negatieve polariteit 1:1,

– stabiliteit: B19-virus wordt geïnactiveerd na 30 min. bij 56°C,

– in relatie met dit virus is geen helpervirus gevonden.56

Op grond van bovengenoemde eigenschappen is het virus gerangschikt onder de Parvoviridae, genus parvovirus.

Taxonomie en eigenschappen.

Parvoviridae behoren tot de kleinste DNA-virussen. Ze bestaan uit een enkelstrengs DNA-molecule, omgeven door een eiwitmantel (capside) van icosaëdrische symmetrie. Ze hebben een diameter van gemiddeld 23 nm. Het enkelstrengs DNA van één virion is van positieve of negatieve polariteit. Parvoviridae zijn buitengewoon stabiel. Het feit dat Parvoviridae zo klein zijn brengt met zich mee, dat de in het genoom (circa 5500 basen) opgeslagen informatie uiterst beperkt is, net voldoende om te overleven. Waar het genoom van grotere virussen ook codeert voor een aantal enzymen, codeert het genoom van de Parvoviridae in feite slechts voor de aanmaak van de structurele eiwitten. Voor hun replicatie maken Parvoviridae gebruik van twee verschillende strategieën, hetgeen in de taxonomische onderverdeling tot uitdrukking komt (tabel):

– Dependovirussen worden ook wel ‘adeno-associated’ virussen (AAV) genoemd. Ze hebben een ‘helpervirus’ nodig voor hun replicatie. Dat is meestal een adenovirus, al zijn in vitro ook wel herpesvirussen als ‘helpers’ beschreven.

– Parvovirussen, meestal autonome parvovirussen genoemd, kunnen alleen repliceren in snelgroeiende cellen in de late S-fase en vroege G2-fase, d.w.z. in die periode waarin de gastheercel zijn eigen DNA repliceert.

– Densovirussen repliceren zich eveneens autonoom. Deze virussen komen alleen bij insecten voor.

ZIEKTEVERSCHIJNSELEN EN PATHOGENESE

Aplastische crisis.

Patiënten met chronische hemolytische anemie (b.v. sikkelcelanemie, thalassemie en hereditaire sferocytose) kunnen een aplastische crisis doormaken. Een dergelijke crisis komt meestal slechts éénmaal bij een patiënt voor (merendeels op de kinderleeftijd) en kenmerkt zich door hoofdpijn, malaise, misselijkheid, braken, buikpijn en koude rillingen, gepaard met een absolute reticulocytopenie en een sterke daling van het hemoglobinegehalte gedurende vijf tot tien dagen.7 Hoewel bij genoemde patiënten een aplastische crisis kan voorkomen bij andere infecties, b.v. met Mycoplasma pneumoniae, is het humane parvovirus B19 waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van deze crisis.8 Dit is in 1981 voor het eerst aangetoond onder de bezoekers van de kliniek voor patiënten met sikkelcelanemie van Kingston, Jamaica, en later door andere onderzoekers ook voor patiënten met andere vormen van chronische hemolytische anemie.9

Erythema infectiosum.

Voor erythema infectiosum is tijdens een epidemie in Londen in 1983 aangetoond dat er bij alle patiënten kort tevoren een infectie met het humane parvovirus B19 had plaatsgevonden.10 Daar deze samenhang ook naderhand steeds weer is aangetroffen, wordt nu aangenomen dat erythema infectiosum de normale uitingsvorm van deze virusinfectie is.11 Hoewel erythema infectiosum een vrij bekend ziektebeeld is, willen wij het hier toch enigszins uitgebreid beschrijven om de grote overeenkomst met rubella te benadrukken.

Erythema infectiosum komt voornamelijk voor bij kinderen tussen de vier en tien jaar, en bestaat in zijn klassieke vorm uit een felrood, licht verheven exantheem op de wangen (‘slapped cheeks’), gevolgd door een, meest rubelliform, exantheem op de strekzijde van de ledematen en de billen. Het exantheem is wegdrukbaar, kan licht jeuken en heeft de neiging steeds te vervagen en weer op te komen. Het is meestal binnen twee weken verdwenen, doch kan tot enkele weken later weer terugkeren onder bepaalde omstandigheden, zoals emotionele stress of een hete douche. Dit exantheem gaat zelden gepaard met andere symptomen, en ook prodromata komen nauwelijks voor. Indien er toch klachten zijn, dan gaat het meestal om malaise en lichte ademhalings- en (of) maag- en darmsymptomen. Ook komt een lichte stijging van de lichaamstemperatuur voor.12 Bij ongeveer 5-10 van de kinderen gaat het exantheem samen met plotseling optredende asymmetrische artralgie en (of) artritis, die meestal ook binnen twee weken verdwenen zijn.

Bij volwassenen, en dan met name bij vrouwen, uit een B19-infectie zich hoofdzakelijk in plotseling optredende, symmetrische polyartropathie, bestaande uit pijn, stijfheid en variabele zwelling, in het bijzonder van de kleine handgewrichten, polsen, ellebogen, schouders, knieën, enkels en soms de wervelkolom, het hevigst na een rustperiode. Deze klachten kunnen worden voorafgegaan of begeleid door erytheem, doch dit is meestal heel licht en de typische ‘slapped cheeks’ worden hierbij zelden gezien. Wel zijn de prodromen bij volwassenen vaak wat heviger. Ook bij volwassenen zijn de gewrichtsklachten meestal binnen twee weken verdwenen, doch deze kunnen ook maanden tot jaren aanhouden.13

Hoewel men uit het verloop van de epidemieën van erythema infectiosum al wel had afgeleid dat het virus zich waarschijnlijk via druppelinfectie verspreidt, was er verder niet veel bekend over de achtergronden van deze infectie. In 1984 heeft men daarom in Engeland enkele vrijwilligers intranasaal besmet met het humane parvovirus B19, en vervolgens deze proefpersonen gedurende enkele weken nauwkeurig bestudeerd. Een aantal van deze vrijwilligers werd inderdaad ziek, en het verloop van de klachten kwam zo goed overeen met het beeld van de natuurlijke infectie, dat aangenomen wordt dat dit experiment een vrij accurate weergave is van de natuurlijke gang van zaken.

Enkele resultaten van dit onderzoek zijn schematisch weergegeven in de figuur. Essentieel is hierbij dat viremie en virusuitscheiding in de keel samenvallen met de prodromata, circa een week na besmetting, en dat exantheem en (of) artralgie in de regel pas verschijnen ná de viremische fase. Opvallend zijn ook de daling van het aantal reticulocyten en van het hemoglobinegehalte bij deze vrijwilligers, die overigens symptoomloos verliep.14 Over de pathogenese van exantheem en gewrichtsklachten is verder nog niets met zekerheid te zeggen, doch voor het ontstaan van de aplastische crisis wordt nu de volgende verklaring geaccepteerd. In vitro-studies hebben aangetoond dat het humane parvovirus B19 toxisch is voor bepaalde voorlopers uit de erytroïde reeks in het beenmerg, en dat dit virus de erytropoëse gedurende vijf tot tien dagen stillegt.15 Voor gezonde personen met een erytrocytenlevensduur van ca. 120 dagen heeft dit geen merkbaar effect, maar voor patiënten met chronische hemolytische anemie en de daarbij behorende verkorte levensduur van de erytrocyten kan dit voeren tot een aplastische crisis.

Purpura.

Onlangs zijn acht patiënten beschreven met purpura bij een serologisch aangetoonde recente infectie met het humane parvovirus B19. Bij een van deze patiënten werd op klinische gronden de diagnose purpura van Henoch-Schönlein gesteld. Eén andere patiënt had ten tijde van de purpura een duidelijke trombocytopenie, doch bij de andere patiënten werd dit niet beschreven. Bij twee patiënten, beide met ?-thalassemie, viel deze purpura samen met een aplastische crisis.16-18 De vraag of er een causale relatie bestaat tussen deze infectie en het ontstaan van purpura moet nog bestudeerd worden, terwijl ook de pathogenese van deze gevallen van purpura onduidelijk blijft.

EPIDEMIOLOGIE

Antistoffen tegen het humane parvovirus B19 worden hoofdzakelijk verworven tussen het vierde en tiende levensjaar, en meer dan 60 van de volwassenen bezit antistoffen tegen dit virus. Bij kinderen noch bij volwassenen is hiervoor een verschil naar geslacht aangetoond. Deze antistofopbouw in de bevolking komt goed overeen met de epidemiologie van erythema infectiosum: van deze ziekte worden wereldwijd steeds sporadische gevallen aangetroffen, terwijl (meestal plaatselijke) epidemieën elke drie tot vijf jaar voorkomen. Hierbij komen de meeste gevallen voor in de late winter en het vroege voorjaar. De overdracht is waarschijnlijk via aërosolen. Ook onder patiënten met chronische hemolytische anemie is het bekend dat de gevallen van aplastische crisis de neiging hebben groepsgewijze voor te komen, met daarnaast sporadische gevallen. In de kliniek voor patiënten met sikkelcelanemie van Kingston, Jamaica wordt er elke drie tot vijf jaar een duidelijke piek in het aantal gevallen van aplastische crisis gezien.911

PARVOVIRUS B19 EN ZWANGERSCHAP

In de dierenwereld komen transplacentaire infecties met parvovirussen veelvuldig voor en kunnen leiden tot abortus, vruchtdood en congenitale afwijkingen. Het ligt daarom voor de hand aan te nemen dat het humane parvovirus B19 de menselijke vrucht kan infecteren, met mogelijk nadelige gevolgen. Recente publikaties tonen aan dat dit virus inderdaad in staat is tot transplacentaire besmetting. Intra-uteriene vruchtdood is zowel in het tweede als derde trimester van de zwangerschap beschreven waarbij het B19-virus in het foetale weefsel en in de placenta kon worden aangetoond.1920 Er zijn sterke aanwijzingen dat B19-infecties ook aanleiding kunnen geven tot abortus. Een Engelse studie vermeldt dat van acht zwangere vrouwen bij wie tussen de vierde en zeventiende zwangerschapsweek serologisch bewezen parvovirusinfecties ontstonden, bij drie de zwangerschap in spontane abortus eindigde.21 In een Schotse groep van zes vrouwen met een door B19-infectie gecompliceerde zwangerschap kregen twee een abortus, in beide gevallen was er hydrops foetalis.22 Ook in een nu lopend Engels onderzoek wordt een toegenomen abortusfrequentie gezien binnen zes weken na het verschijnen van de symptomen van een parvovirusinfectie (M. Anderson, persoonlijke mededeling, 1985).

Teratogene effecten konden tot dusver niet in verband worden gebracht met dit virus.2324 Op grond van een in Leiden waargenomen ziektegeval nemen wij aan dat dergelijke effecten wel degelijk mogelijk zijn. Bij een vrouw die in de vierde week van de zwangerschap een bewezen infectie met dit virus doormaakte, werd in de elfde week – op haar verzoek – abortus provocatus verricht. Bij embryologisch onderzoek van het foetale weefsel werden uitgebreide afwijkingen gevonden. (Er wordt nog getracht via hybridisatie het virus in de foetale weefsels aan te tonen.) Op grond van de gevonden afwijkingen bestaat het sterke vermoeden dat deze zwangerschap, indien niet was ingegrepen, in een spontane abortus zou zijn geëindigd. Er zij hier overigens met nadruk op gewezen dat een parvovirusinfectie volgens de huidige inzichten géén indicatie voor abortus provocatus is. Een landelijk onderzoek naar de gevolgen van infectie met het humane parvovirus B19 in de zwangerschap is onlangs in gang gezet en zal hopelijk meer informatie verschaffen.25

LABORATORIUMDIAGNOSTIEK

Binnen de parvovirusdiagnostiek zijn virusdetectiemethoden van geringe betekenis, aangezien alleen bij de aplastische crisis het virus gedurende korte tijd aantoonbaar is gebleken. Belangrijker is daarom diagnostiek die gericht is op het aantonen van antistoffen. In de eerste jaren werden zowel virus als antistoffen aangetoond door middel van een counter-immuno-elektrophorese (CIE). Bevestiging van de virusdetectie vond dan meestal plaats door (immuno-)elektronenmicroscopie. Inmiddels zijn voor het aantonen van virus, antistoffen en virus-antistof-complexen tests ontwikkeld op basis van een radioimmunoassay (RIA), waarbij gebruik wordt gemaakt van monoklonale antistoffen.26 Anderson en Clewley ontwikkelden zogenaamde ‘dot-blot’-hybridisatietests voor het aantonen van B19-DNA.2728 Deze methode berust erop dat het in onderzoekmateriaal aanwezige virus-DNA wordt herkend door een stukje gemerkt genoom, de ‘probe’. Zowel deze dot-blot-tests als de RIA's zijn beter hanteerbaar bij het testen van grote aantallen sera, terwijl ze in gevoeligheid de CIE verre overtreffen. Ter vergelijking: de gevoeligheidsgrens van de CIE ligt bij ongeveer 109 viruspartikels, die van de RIA en de ‘dot-blot’ hybridisatie bij ongeveer 105 viruspartikels.

Specifieke IgM-antistoffen kunnen, op een enkele uitzondering na, reeds vanaf de eerste ziektedag worden aangetoond en zijn tot de twaalfde week nog aantoonbaar. Sporen van deze antistoffen blijken soms na zes maanden nog aanwezig.26 Uitslagen van de RIA voor de IgM-antistofbepaling zijn in de lage waarden niet altijd eenduidig en kunnen verwarring geven met rubella. Kurtz en Anderson adviseren om bij het vinden van een laag-positieve uitkomst in een IgM-test voor een van beide virussen ook onderzoek te doen naar IgM-antistoffen tegen het andere virus.29 Helaas beperkt de mogelijkheid tot serologische diagnostiek zich tot een gering aantal, voornamelijk Engelse, laboratoria, die zich van meet af aan met dit onderzoek hebben beziggehouden. De onmogelijkheid om het virus te kweken is hiervan de oorzaak. Momenteel wordt in enkele commerciële laboratoria getracht via recombinant-DNA-technieken antigeen te produceren, waardoor hopelijk spoedig, ook in Nederland, serologische diagnostiek in ruime mate mogelijk zal zijn.

BESCHOUWING

Sinds er een verband werd gelegd tussen ziektebeelden – aplastische crisis, erythema infectiosum – en infectie met het humane parvovirus B19 is de kennis omtrent dit virus snel toegenomen. De onmogelijkheid het virus te kweken belemmert het onderzoek echter in sterke mate, zodat getracht wordt het antigeen te verkrijgen via recombinant-DNA-technieken. Ook synthese van het antigeen zal tot de mogelijkheden gaan behoren, zodra meer bekend is over de structurele eiwitten van het B19-virus. Daarnaast blijft, men, ook in Nederland, zoeken naar een geschikte celsoort voor de vermenigvuldiging van het virus.

Een grotere beschikbaarheid van antigeen zal de ontwikkeling van een vaccin tegen dit virus bespoedigen, hetgeen vooral in het belang zal zijn van patiënten met chronische hemolytische anemie. Onderzoek naar de gevolgen van infectie met dit virus tijdens de zwangerschap zal moeten uitwijzen of ook vaccinatie van vrouwen voor de zwangerschap noodzakelijk is.

Literatuur

  1. Siegl G. Biology and pathogenicity of autonomousparvoviruses. In: Berns KI, ed. The parvoviruses. New York: Plenum Press,1984: 297-362.

  2. Cossart YE, Field AM, Cant B, Widdows D. Parvovirus-likeparticles in human sera. Lancet 1975; ii: 72-3.

  3. Couroucé AM, Ferchal F, Morinet F, et al. Humanparvovirus infections in France. Lancet 1984; i: 160.

  4. Okachi K, Mori R, Miyazaki M, Cohen BJ, Mortimer PP.Nakatani antigen and human parvovirus (B19). Lancet 1984; i: 160-1.

  5. Summers J, Jones SE, Anderson MJ. Characterization of thegenome of the agent of erythrocyte aplasia permits its classification as ahuman parvovirus. J Gen Virol 1983; 64: 2527-32.

  6. Siegl G, Bates RC, Berns KI, et al. Characteristics andtaxonomy of Parvoviridae. Intervirology 1985; 23: 61-73.

  7. Kelleher JF, Naomi LC, Luban C, Cohen BJ, Mortimer PP.Human serum parvovirus as the cause of aplastic crisis in sickle celldisease. Am J Dis Child 1984; 138: 401-3.

  8. Brownell AI, McSwiggan DA, Cubitt WD, Anderson MJ.Aplastic and hypoplastic episodes in sickle cell disease and thalassaemiaintermedia. J Clin Pathol 1986; 39: 121-4.

  9. Serjeant GR, Mason K, Topley JM. Outbreak of aplasticcrisis in sickle cell anaemia associated with parvovirus-like agent. Lancet1981; ii: 595-7.

  10. Anderson MJ, Lewis E, Kidd IM, Hall SM, Cohen BJ. Anoutbreak of erythema infectiosum associated with human parvovirus infection.J Hyg (Camb) 1984; 93: 85-93.

  11. Anderson MJ, Pattison JR. The human parvovirus. Briefreview. Arch Virol 1984; 82: 137-48.

  12. Krieger P. Erythema infectiosum (fifth disease). In:Textbook of human virology. Littleton, USA: PSG Publishing Company Inc, 1984:1015-8.

  13. Anonymus. Arthritis and parvovirus infection (editorial).Lancet 1985; i: 436-8.

  14. Anderson MJ, Higgings PG, Davis LR, et al. Experimentalparvoviral infection in humans. J Infect Dis 1985; 152: 257-65.

  15. Young N, Mortimer P. Viruses and bone marrow failure.Blood 1984; 63: 729-37.

  16. Lefrère JJ, Couroucé AM, Muller JY, ClarkM, Soulier JP. Human parvovirus and purpura. Lancet 1985; ii: 730.

  17. Mortimer PP, Cohen BJ, Rossiter MA, Fairhead SM, RahmanAFMS. Human parvovirus and purpura. Lancet 1985; ii: 730-1.

  18. Lefrère JJ, Boutard P, Couroucé AM, LacazeT, Girot R. Familiar human parvovirus infections. Lancet 1985; ii:333-4.

  19. Brown T, Anand A, Ritche LD, Clewley JP, Reid TMS.Intrauterine parvovirus infection associated with hydrops fetalis. Lancet1984; ii: 1034.

  20. Bond PR, Caul EO, Usher J, Cohen BJ, Clewley JP, FieldAM. Intrauterine infection with human parvovirus. Lancet 1986; i:448-9.

  21. Mortimer PP, Cohen BJ, Buckley MM, et al. Humanparvovirus and the fetus. Lancet 1985; ii: 1012.

  22. Gray ES, Anand A, Brown T. Parvovirus infections inpregnancy. Lancet 1986; i: 208.

  23. Ager EA, Chin TDY, Poland JD. Epidemic erythemainfectiosum. N Engl J Med 1966; 275: 1326-31.

  24. Cramp HE, Armstrong BD. Erythema infectiosum: no evidenceof teratogenicity. Br Med J 1977; 1: 1031.

  25. Niele AMW, Weiland HT. Het humane parvovirus. Med Contact1986; 41: 331-2.

  26. Cohen BJ, Mortimer PP, Pereira MS. Diagnostic assays withmonoclonal antibodies for the human serum parvovirus-like virus (SPLV). J Hyg(Camb) 1983; 91: 113-30.

  27. Anderson MJ, Jones SE, Minson AC. Diagnosis of humanparvovirus infection by dot-blot hybridization using cloned viral DNA. J MedVirol 1985; 15: 163-72.

  28. Clewley JP. Detection of human parvovirus using amolecularly cloned probe. J Med Virol 1985; 15: 173-81.

  29. Kurtz JB, Anderson MJ. Cross-reactions in rubella andparvovirus specific IgM tests. Lancet 1985; ii: 1356.