Het gebruik van antivirale middelen tijdens een (dreigende) influenzapandemie
Open

Richtlijnen
06-05-2007
W. Opstelten, J.E. van Steenbergen, G.A. van Essen en M.A.B. van der Sande

- De preventieve en therapeutische principes bij een (dreigende) influenzapandemie zijn fundamenteel anders dan bij jaarlijkse influenza.

- Zolang er geen pandemisch vaccin is, zijn bij een (dreigende) influenzapandemie neuraminidaseremmers de enige effectieve medicamenteuze middelen ter preventie en behandeling van infecties door een pandemisch influenzavirus.

- De ontwikkeling van een influenzapandemie kent 6 fasen: in fasen 3-5 bestaat in toenemende mate de dreiging, in fase 6 is sprake van een manifeste pandemie.

- In fase 3-5 worden maximale maatregelen getroffen om een pandemie te voorkomen of te vertragen en krijgen, behalve patiënten, ook hun directe contacten neuraminidaseremmers (postexpositieprofylaxe).

- In fase 6 is postexpositieprofylaxe niet geïndiceerd en krijgen alle patiënten met symptomen van pandemische influenza neuraminidaseremmers.

- Profylaxe zonder voorafgaand aanwijsbaar nauw contact met een influenzapatiënt (primaire profylaxe) wordt alleen in uitzonderingssituaties geadviseerd.

- Het in voorraad geven van antivirale middelen aan bezorgde burgers wordt ontraden.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1008-12

De kans op een influenzapandemie is reëel; deze kan desastreuze gevolgen hebben en een grote (over)belasting van de gezondheidszorg betekenen.1 In Nederland zijn draaiboeken opgesteld voor het beleid bij een dreigende en een manifeste influenzapandemie (www.rivm.nl/infectieziekten; zoeken op ‘influenza draaiboek’) en het Nederlands Huisartsen Genootschap heeft een standaard ‘Influenzapandemie’ (te vinden op www.nhg.org). Hoewel de daarin gegeven adviezen betrekking hebben op een vooralsnog hypothetische situatie, is het voor artsen belangrijk op de hoogte te zijn van de preventieve en therapeutische principes bij een dreigende en een werkelijke influenzapandemie, die totaal anders zijn dan die bij de jaarlijkse influenza. Tijdens een influenzapandemie moeten alle patiënten met een griepachtig beeld met antivirale middelen worden behandeld.

In dit artikel bespreken wij de achtergronden van en het beleid bij een (dreigende) influenzapandemie. Met name gaan wij in op het voorschrijven van antivirale middelen.

ontstaan van een influenzapandemie

Influenzavirussen zijn voortdurend onderhevig aan kleine mutaties. Door deze zogenaamde antigene drift ontstaan de jaarlijkse influenza-epidemieën. Door een ingrijpende virusmutatie of door genuitwisseling tussen een humaan en een dierlijk influenzavirus kan een voor de mens nieuw influenzavirus ontstaan waartegen weinigen immuniteit of kruisimmuniteit hebben (antigene shift). Bij efficiënte overdracht van mens op mens kan dit tot een influenzapandemie leiden. Waar en wanneer een pandemisch influenzavirus zich zal ontwikkelen, is onvoorspelbaar. Het risico op humane besmetting met aviaire influenzavirussen is het grootst bij intensief contact tussen mensen en pluimvee, zoals in Zuidoost-Azië veel vóórkomt. Sinds een aantal jaren bestaat er veel aandacht voor het vooral daar circulerende H5N1-influenzavirus, maar ieder influenza A-virus waartegen geen weerstand (meer) bestaat, kan een pandemie veroorzaken.

De WHO heeft een aantal fasen vóór en tijdens een influenzapandemie gedefinieerd (tabel 1). In de prepandemische fasen 3-5 bestaat in toenemende mate een pandemiedreiging. In fase 6 is er een manifeste pandemie. De actuele fase – thans bevinden wij ons in fase 3 – wordt vastgesteld door de WHO en geldt wereldwijd. Iedere prepandemische fase kan onbeperkt duren; fase 6 eindigt na de laatste golf, zodra het pandemische influenzavirus wereldwijd circuleert en dit het nieuwe epidemische influenzavirus is geworden.

beleidsprincipes bij een (dreigende) influenzapandemie

Het beleid in prepandemische fasen en dat tijdens een manifeste influenzapandemie verschillen fundamenteel.

Bij een dreigende influenzapandemie (fasen 3-5) worden maatregelen getroffen om de ontwikkeling van een pandemie te voorkomen of te vertragen. Alle interventies zijn erop gericht om een besmetting zo snel mogelijk te bestrijden en verspreiding te voorkomen. Hoe minder virale replicatiemogelijkheden, hoe geringer het risico op het ontstaan van beter aan de mens geadapteerde mutanten. Hiertoe kan men ingrijpen in de infectieketen, bijvoorbeeld door onbeschermde contacten met geïnfecteerd pluimvee of incidentele patiënten te voorkómen en door antivirale middelen aan patiënten en hun contacten toe te dienen.

Bij een manifeste influenzapandemie (fase 6) heeft het influenzavirus zich pandemisch verspreid en zijn isolatie en profylaxe niet meer efficiënt om transmissie te voorkomen. Vertraging van de pandemie is dan belangrijk om piekbelasting van de gezondheidszorg en ontwrichting van de maatschappij te voorkomen. Bovendien winnen wij zo tijd voor het ontwikkelen, testen en produceren van effectieve vaccins. Daarom zal in die fase iedereen met symptomen van influenza zo snel mogelijk antivirale middelen krijgen. Hierdoor zijn patiënten minder ziek, minder en korter besmettelijk en wordt verspreiding van het virus vertraagd.2 3

Vaccinatie biedt de beste bescherming tegen influenza en is daarom de methode van eerste keus om een pandemie in te dammen.4 Een vaccin tegen het pandemische influenzavirus kan pas ontwikkeld worden wanneer dat virus geïdentificeerd en getypeerd is, waarschijnlijk vanaf fase 4. Vanaf dat moment duurt het naar verwachting minimaal 4-6 maanden voordat een vaccin beschikbaar is. Het zal na al dan niet herhaalde vaccinatie nog meerdere weken vragen voordat zich bij gevaccineerden immunologische bescherming tegen het virus heeft ontwikkeld.

Antivirale middelen.

Antivirale middelen kunnen worden gebruikt voor preventie en voor behandeling van influenza. De Nederlandse overheid heeft voor vertraging en bestrijding van een (dreigende) influenzapandemie gekozen voor neuraminidaseremmers. Het gebruik van oudere middelen zoals amantadine wordt beperkt door bijwerkingen en snelle resistentieontwikkeling.5 Neuraminidase maakt het gerepliceerde virussen mogelijk om de gastheercel te verlaten. Door dit enzym te remmen wordt verspreiding onderbroken, resulterend in indamming van de infectie en verminderde besmettelijkheid.

Het oraal toe te dienen oseltamivir en het te inhaleren zanamivir zijn geregistreerd voor zowel profylaxe als behandeling. Er zijn 2 vormen van profylaxe door neuraminidaseremmers: profylaxe zonder voorafgaande nauwe contacten met een influenzapatiënt (primaire profylaxe) en profylaxe nadat contact heeft plaatsgevonden met een influenzapatiënt (postexpositieprofylaxe).

effectiviteit van neuraminidaseremmers

De effectiviteit van neuraminidaseremmers is onderzocht in gerandomiseerde klinische trials, samengevat in 2 systematische reviews.6 7 De berekende effectiviteit is lager voor influenza-achtige ziektebeelden dan voor gevallen van influenza die met laboratoriumuitslagen zijn bevestigd. Betrouwbare gegevens over de effectiviteit van neuraminidaseremmers bij influenza veroorzaakt door een aviair of (pre)pandemisch influenzavirus ontbreken. Op theoretische gronden is het echter aannemelijk dat deze middelen ook dan effectief zijn.

Profylaxe.

Zowel oseltamivir als zanamivir is bij gezonde volwassenen effectief als primaire profylaxe van symptomatische, laboratoriumbevestigde influenza met een bescherming van 67-74.7-9 Als postexpositieprofylaxe bij gezonde contactpersonen van laboratoriumbevestigde influenzapatiënten heeft oseltamivir een effectiviteit van 68-89.7 10 11 De werkzaamheid van neuraminidaseremmers als profylaxe bij hoogrisicogroepen is weinig onderzocht. Zanamivir werd in 2 klinische trials als postexpositieprofylaxe onderzocht bij hoogrisicopatiënten.12 13 In één daarvan leidde postexpositieprofylaxe tot een afname van 61 van het aantal symptomatische, laboratoriumbevestigde influenza-infecties;12 in de andere kon geen bescherming worden aangetoond.13

Therapie.

Behandeling met zanamivir en oseltamivir reduceert de mediane duur van de symptomen met 1,0-2,0 respectievelijk 0,5-1,5 dagen.6 Er is onvoldoende bewijs dat neuraminidaseremmers het risico op complicaties reduceren. In één onderzoek resulteerde behandeling met oseltamivir bij gezonde adolescenten en volwassenen met laboratoriumbevestigde influenza in een afname van het aantal met antibiotica behandelde lageluchtweginfecties van 5,3 naar 1,7. Onder hoogrisicopatiënten werd een afname gezien van 18,5 naar 12,2.14

In alle onderzoeken werd de medicatie gestart binnen 48 h na optreden van de eerste symptomen.

Zowel oseltamivir als zanamivir vermindert de influenzavirusconcentratie in het neusslijmvlies en bekort de virusexcretie. Behandeling met neuraminidaseremmers belemmert niet het ontstaan van virusspecifieke antistoffen.

Bijwerkingen.

Bij langdurig gebruik van oseltamivir werd vaker misselijkheid gerapporteerd dan tijdens placebogebruik.7 Het optreden van automutilatie en delirium bij kinderen en adolescenten ten tijde van oseltamivirgebruik is al langere tijd bekend, maar een causaal verband is vooralsnog niet aangetoond. Nierfunctiestoornissen vereisen dosisaanpassing van oseltamivir. Inhalatie van zanamivir kan bij patiënten met astma of chronische obstructieve longziekte (COPD) bronchospasmen veroorzaken.

Resistentie.

Bij volwassenen is resistentie tegen oseltamivir zeldzaam, maar bij kinderen zijn resistentiepercentages tot 18 gerapporteerd.15 Dit zou kunnen samenhangen met een te lage kinderdosering en met het feit dat veel influenzavirusinfecties bij kinderen primair zijn en gepaard gaan met snelle virusreplicatie door het ontbreken van eerdere immuniteitsopbouw. Een vergelijkbare situatie doet zich voor tijdens een influenzapandemie, waar alle infecties als primair kunnen worden beschouwd.

Oseltamivirresistente H1N1-virusstammen blijven meestal gevoelig voor zanamivir. Bovendien hebben ze in dierproeven vaak een verminderd transmissievermogen en een lagere pathogeniteit.16 Resistentie tegen oseltamivir tijdens behandeling van H5N1-influenza is beschreven bij 2 patiënten.17

indicaties voor neuraminidaseremmers

Jaarlijkse influenza.

Bij de jaarlijkse influenza hebben neuraminidaseremmers slechts een marginaal therapeutisch effect bij overigens gezonde personen, bij wie bovendien een influenzavirusinfectie zelden virologisch bevestigd wordt. Therapeutisch gebruik moet daarom beperkt blijven tot personen met een sterk verhoogd risico op complicaties. Profylactisch gebruik kan geïndiceerd zijn bij hoogrisicobewoners van verzorgings- en verpleeghuizen.18

Dreigende influenzapandemie (WHO-fasen 3-5).

Primaire profylaxe wordt geadviseerd voorafgaand aan intensieve contacten met geïnfecteerd pluimvee, bijvoorbeeld voor ruimers en dierenartsen. Voor de algemene bevolking wordt primaire profylaxe niet geadviseerd. Na staken van het gebruik van het middel blijft de persoon door ontbreken van afdoende immunologische bescherming vatbaar voor het virus.

Postexpositieprofylaxe is in deze fasen wel geïndiceerd. Deze kan namelijk leiden tot een vertraagde ontwikkeling of zelfs het voorkómen van een pandemie.2 Als criterium om voor postexpositieprofylaxe in aanmerking te komen hanteert men thans in Nederland: meer dan 4 h onbeschermd contact hebben gehad met een patiënt met een laboratoriumbevestigde prepandemische influenzavirusinfectie. Gezinscontacten en zorgverleners van een dergelijke patiënt komen hiervoor in aanmerking, ongeacht de duur van het contact.

Iedereen met een laboratoriumbevestigde infectie met een prepandemisch influenzavirus wordt zo snel mogelijk, dat wil zeggen uiterlijk binnen 48 h, met antivirale middelen behandeld.

Tijdens prepandemische fasen worden diagnostiek en verstrekking van antivirale middelen gecoördineerd door GGD en het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM.

Manifeste influenzapandemie (WHO-fase 6).

Alle patiënten met klinische symptomen die passen bij pandemische influenza komen in aanmerking voor behandeling met neuraminidaseremmers, te starten binnen 48 h na aanvang van klachten. Virologische bevestiging is niet noodzakelijk en patiënten worden behandeld op grond van klinische symptomen. Tijdens een manifeste pandemie is postexpositieprofylaxe niet geïndiceerd en primaire profylaxe slechts bij hoge uitzondering.

Er wordt van uitgegaan dat in deze fase in de loop van de eerste maanden circa 50 van de populatie met het pandemische influenzavirus besmet raakt, van wie 50 ziek wordt. Tijdens een influenzapandemie verwacht men dus dat ongeveer 25 van de bevolking ziek wordt.2 3 De Nederlandse overheid beschikt over 5,2 miljoen kuren antivirale middelen om aan 30 van de bevolking voor te schrijven. Deze voorraad, voor het grootste deel lang houdbare grondstof, kan alleen bij een (dreigende) influenzapandemie worden ingezet. Omdat geen schaarste wordt verwacht, verloopt de distributie op de gebruikelijke wijze via groothandel en apotheek, op regulier recept van een arts.

De indicaties voor profylactisch en therapeutisch gebruik van neuraminidaseremmers worden samengevat in tabel 2.

conclusie

Bij jaarlijkse influenza bestaat zelden een indicatie tot voorschrijven van antivirale middelen. Echter, bij een (dreigende) influenzapandemie zal behandeling met neuraminidaseremmers een van de belangrijkste interventies zijn, in afwachting van een pandemisch vaccin. Naar verwachting zullen deze de enige effectieve medicamenteuze middelen zijn bij preventie en behandeling van infecties door een (pre)pandemisch influenzavirus. Neuraminidaseremmers hebben niet alleen een potentieel gunstige invloed op het ziektebeloop bij individuele patiënten, maar zijn verder vooral waardevol om op populatieniveau een influenzapandemie af te wenden of te vertragen. Voorwaarde is dat antivirale middelen tijdens een (dreigende) influenzapandemie snel en op de juiste indicatie worden voorgeschreven. Niet alleen artsen, maar ook het publiek moet hierover duidelijk worden geïnformeerd. Het in voorraad geven van antivirale middelen aan bezorgde burgers moet met klem worden ontraden: het kan leiden tot onjuist gebruik, met verminderde werkzaamheid, veranderde weerstandsopbouw of vorming van oseltamivirresistente influenzastammen. Bovendien zou het patiënten valse zekerheid kunnen geven en daardoor het melden van klachten en inzetten van effectieve interventies kunnen vertragen.19

Dr.A.M.van Loon, viroloog, Eijkman-Winkler Instituut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, gaf commentaar op een eerdere versie van het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Kroes ACM, Spaan WJM, Claas ECJ. Van vogelpest tot influenzapandemie: reden tot voorzorgen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:458-63.

  2. Wallinga J, Mylius S. Verwachtingen voor het verloop van een influenza pandemie met en zonder interventiestrategieën. Rapportnr 2004/1. Bilthoven: RIVM; 2004.

  3. Longini jr IM, Halloran ME, Nizam A, Yang Y. Containing pandemic influenza with antiviral agents. Am J Epidemiol. 2004;159:623-33.

  4. Genugten MLL van, Heijnen MLA, Jager JC. Scenario-ontwikkeling zorgvraag bij een influenzapandemie. Rapportnr 217617004. Bilthoven: RIVM; 2001.

  5. Gebruik van antivirale middelen en andere maatregelen bij een grieppandemie. Publicatienr 2005/05. Den Haag: Gezondheidsraad; 2005.

  6. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2003;326:1235-40.

  7. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet. 2006;367:303-13.

  8. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson jr JM, Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA. 1999;282:31-5.

  9. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, Johnson C, Poretz D, Paar D, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med. 1999;341:1336-43.

  10. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lanno R, Hughes C, Small I, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189:440-9.

  11. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. Oseltamivir Post Exposure Prophylaxis Investigator Group. JAMA. 2001;285:748-54.

  12. Gravenstein S, Drinka P, Osterweil D, Schilling M, Krause P, Elliott M, et al. Inhaled zanamivir versus rimantadine for the control of influenza in a highly vaccinated long-term care population. J Am Med Dir Assoc. 2005;6:359-66.

  13. Ambrozaitis A, Gravenstein S, Essen GA van, Rubinstein E, Balciuniene L, Stikleryte A, et al. Inhaled zanamivir versus placebo for the prevention of influenza outbreaks in an unvaccinated long-term care population. J Am Med Dir Assoc. 2005;6:367-74.

  14. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163:1667-72.

  15. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, Young N, Dutkowski R, Ipe D, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-33.

  16. Hayden FG, Klimov A, Tashiro M, Hay A, Monto A, McKimm-Breschkin J, et al. Neuraminidase inhibitor susceptibility network position statement: antiviral resistance in influenza A/H5N1 viruses. Antivir Ther. 2005;10:873-7.

  17. Jong MD de, Tran TT, Truong HK, Vo MH, Smith GJ, Nguyen VC, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med. 2005;353:2667-72.

  18. Cools HJM, Essen GA van. De richtlijn ‘Influenzapreventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen’ van de Nederlandse Vereniging van Verpleeghuisartsen; taakverdeling tussen verpleeghuisarts, huisarts en bedrijfsarts. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:119-24.

  19. Brett AS, Zuger A. The run on tamiflu – should physicians prescribe on demand? N Engl J Med. 2005;353:2636-7.