Het fenomeen van Raynaud
Open

Diagnostiek en behandeling
Stand van zaken
15-05-2009
Herman M.A. Hofstee, Alexandre E. Voskuyl, Erik H. Serné en Yvo M. Smulders
  • Het primair fenomeen van Raynaud (RF) is een relatief frequent voorkomende aandoening met meestal weinig ernstige klachten of complicaties.

  • Het onderscheid tussen primair en secundair RF is van belang wat betreft complicaties en voor prognose en behandeling. Secundair RF treedt vooral op in het kader van een bindweefselsysteemziekte.

  • Bij ongeveer 13% van de patiënten met aanvankelijk een ogenschijnlijk primair RF ontwikkelt zich binnen een aantal jaren toch een systeemziekte.

  • Auto-immuunserologisch onderzoek, waaronder bepaling van antinucleaire antistoffen (ANA), en capillairmicroscopie zijn bij RF belangrijke diagnostische hulpmiddelen als men een systeemziekte of een zich ontwikkelende systeemziekte vermoedt.

  • Calciumantagonisten vormen de hoeksteen van de farmacotherapeutische behandeling van RF.

Menig praktiserend arts in zowel de eerste als de tweede lijn ziet patiënten met het fenomeen van Raynaud (RF) bij wie men een onderliggende aandoening vermoedt. De afgelopen jaren is meer bekend geworden over de mogelijkheid om met aanvullend onderzoek in te schatten of te voorspellen of er een systeemziekte in het spel is. Daarnaast zijn er enkele studies en meta-analyses gepubliceerd over de effecten van farmacotherapeutische interventies. Wij geven in dit artikel een overzicht.

Het fenomeen van Raynaud

RF wordt gekenmerkt door een aanvalsgewijs optredende bi-, of trifasische, scherp gedemarqueerde verkleuring van meestal de vingers bij blootstelling aan koude: achtereenvolgens worden ze wit, blauw en rood, of wit, gevolgd door blauw of rood (figuur 1). Ook tenen, oren, neuspunt en tepels – de laatste vooral bij zwangeren en zogenden –, kunnen deze kenmerkende verkleuring vertonen. Bij deze kleurveranderingen kunnen ook pijnklachten optreden. Bij bevolkingsonderzoek ziet men, afhankelijk van de gebruikte definitie, een RF-prevalentie van 3-5%,1,2 met een frequenter voorkomen in koude gebieden.2,3 Slechts een minderheid van deze patiënten zoekt medische hulp.4

RF is een klinische diagnose. In de praktijk kunnen een gevalideerde vragenlijst (figuur 2) en het maken van foto’s tijdens een aanval nuttig zijn.

Een provocatietest door onderdompeling van de handen in koud water is niet zinvol, aangezien deze zelfs bij patiënten met een duidelijk vastgesteld RF negatief kan zijn. Door de koudeprovocatie echter onder gestandaardiseerde laboratoriumomstandigheden te combineren met geavanceerde metingen van bloeddruk, huidtemperatuur, en bloedstroom van de vingers, kan men wél een betrouwbaar onderscheid tussen patiënten met en zonder RF maken.6

RF moet onderscheiden worden van andere oorzaken die gepaard gaan met een veelal monofasische blauwe, rode of paarse verkleuring van de distale delen van de extremiteiten. Bij andere oorzaken ontbreekt vaak de voor RF kenmerkende bleke verkleuring en scherpe demarquatie. Pernio (wintertenen) en erytromelalgie/erythermalgie worden gekenmerkt door een rode verkleuring van de voeten. Bij acrocyanose staat een continue blauwpaarse verkleuring op de voorgrond, terwijl bij livedo reticularis een netvormige paarswitte verkleuring van vooral de voeten en de bovenbenen optreedt.

Pathofysiologisch is er bij RF sprake van een overmatige vaatvernauwende respons op koude. Hierbij zijn diverse factoren betrokken. In figuur 3 vatten wij de pathofysiologie van RF samen.

Primair en secundair fenomeen van raynaud

Indien er aanwijzingen zijn voor een oorzakelijke factor, dan spreekt men van secundair RF, waarbij een grote verscheidenheid aan oorzaken mogelijk is (tabel). In overige gevallen spreekt men van primair of idiopathisch RF of ook wel van ‘ziekte van Raynaud’. Naar schatting heeft 80-90% van de RF-patiënten in de algemene bevolking een primair RF.1,2

Meestal is het onderscheid tussen primair en secundair RF makkelijk te maken. Patiënten met primair RF zijn vaker vrouw, de klachten beginnen vaak tussen het 15e en het 30e levensjaar en komen symmetrisch voor; soms hebben meerdere eerstegraads familieleden eveneens RF. Bij deze patiënten ontbreken klachten van secundair RF.

Het identificeren van een secundaire oorzaak is van belang, aangezien beide vormen verschillen in beloop, prognose en soms behandeling.

Aanwijzingen voor een secundair RF bij anamnese en lichamelijk onderzoek zijn onder andere: gewrichts- of spierklachten, artritis, koorts, siccaklachten, dysfagie, regurgitatie, gewichtsverlies, huidafwijkingen, specifiek medicijngebruik (zie tabel) en atherosclerose of risicofactoren daarvoor.

Aanvullend onderzoek bij vermoeden van systeemziekte

Uit diverse studies blijkt dat bij ongeveer 13% van de patiënten met primair RF zich later, meestal binnen 2 tot 5 jaar, alsnog een oorzaak openbaart.9-12 Nagenoeg altijd betreft dit dan een systeemziekte, meestal een aandoening uit het sclerodermiespectrum, zoals sclerodermie (systemische sclerose), gemengde bindweefselziekte (‘mixed connective tissue disease’; MCTD) en dermatomyositis/polymyositis. Recent is duidelijk geworden dat men met de uitslag van 2 tests dit beloop kan voorspellen; deze tests zijn: capillairmicroscopie en auto-immuunserologisch onderzoek, waaronder bepaling van antinucleaire antistoffen (ANA).

Capillairmicroscopie

Capillairmicroscopie van de nagelplooi bij RF is een niet-invasieve methode om capillaire lissen in de huid zichtbaar te maken. In de nagelplooi liggen de capillairen over enige afstand evenwijdig aan het oppervlak en daar kan men ze goed met een overzichtsmicroscoop beoordelen. Onder normale omstandigheden toont het beeld van capillairmicroscopie een regelmatige verdeling van haarspeldbochten, dat wil zeggen U-vormige capillairen in de nagelplooi (figuur 4a). Het capillairpatroon is bij primair RF niet-afwijkend.13,14

Afwijkingen bij capillairmicroscopie die suggestief zijn voor een systeemziekte of een zich ontwikkelende systeemziekte zijn: pathologische verwijding van de capillaire lissen, desorganisatie van de capillaire architectuur, verminderde capillaire dichtheid, al dan niet gecombineerd met avasculaire gebieden, en bloedingen (zie figuur 4b).13,15-17 Een combinatie van verwijding van de capillairlissen en avasculaire gebieden wordt gezien bij nagenoeg iedere patiënt met een aandoening uit het sclerodermiespectrum, maar kan ook voorkomen bij patiënten met RF secundair aan een ongeclassificeerde bindweefselziekte en bij patiënten met lupus erythematodes disseminatus (SLE).18-20

Immuunserologisch onderzoek

Bij patiënten met RF vullen auto-immuunserologisch onderzoek en capillairmicroscopie elkaar aan bij zowel het vaststellen van een systeemziekte als het voorspellen van een later tot ontwikkeling komende systeemziekte. In een meta-analyse vond men een negatief voorspellende waarde voor beide methoden van 93%, terwijl de positief voorspellende waarde 47% is voor capillairmicroscopie en 30% voor de ANA-bepaling, bij een a-priorikans van 13%.11

Een recente studie toont dat indien de ANA-uitslag negatief of laag is, dat wil zeggen een titer < 1:160 of een uitslag < ‘++’ in de semikwantitatieve bepaling, specifieke antistoffen ontbreken én er geen afwijkingen zijn bij capillairmicroscopie, de negatief voorspellende waarde 98% bedraagt.12 Voor de aandoeningen uit het sclerodermiespectrum blijkt dat, indien er sclerodemiespecifieke antistoffen of afwijkingen bij capillairmicroscopie aanwezig zijn, de positief voorspellende waarde 47% bedraagt. Indien beide uitslagen positief zijn, neemt de positief voorspellende waarde toe tot 79%, bij een a-priorikans van 13%.12

Bij circa 5-10% van de RF-patiënten met een vermeend primair RF en negatieve uitslagen van auto-immuunserologisch onderzoek, komen toch afwijkende capillairmicroscopische bevindingen voor. Ook deze patiënten hebben een verhoog risico (30-85%) op het ontstaan van een systeemziekte.12,19

Idealiter zal men bij een vermoeden op een met een systeemziekte samenhangende RF zowel auto-immuunserologisch onderzoek als capillairmicroscopie verrichten (figuur 5). Indien capillairmicroscopie niet beschikbaar is, kan men overwegen om allereerst een ANA-bepaling te verrichten. Heeft deze een negatieve uitslag en schat men de kans op een systeemziekte op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek laag in, dan kan men afzien van capillairmicroscopie. Is de ANA-uitslag positief, maar met een lage titer, dat wil zeggen < 1:160 of < ‘++’ of weinig specifiek, of zijn de klinische aanwijzingen voor een systeemziekte sterk bij een negatieve ANA-uitslag, dan dient men de patiënt voor capillairmicroscopie te verwijzen.

Aangezien bij patiënten met RF de meeste systeemziekten zich binnen 2-5 jaar openbaren, verdient het aanbeveling om patiënten met afwijkingen bij capillairmicroscopie of met een ANA-uitslag ≥ 1:160 of ≥ ‘++’, bij wie vooralsnog geen systeemziekte kan worden vastgesteld, een aantal jaren te volgen.

Therapie

Uiteraard dient men bij RF in eerste instantie aandacht te besteden aan luxerende factoren, waaronder bijvoorbeeld werkgerelateerde factoren en medicatie, zoals bètablokkers. Indien de klachten na optimale eliminatie van potentieel luxerende factoren blijven bestaan, dient men leefstijladviezen te geven. Daartoe behoren het vermijden van koude-expositie, onder andere door middel van al dan niet elektrisch verwarmde handschoenen en warm schoeisel. Deze maatregelen kunnen zowel bij primair als bij secundair RF een behoorlijke reductie in aanvalsfrequentie en -ernst geven. Hoewel formeel bewijs ontbreekt, is de klinische ervaring dat ook stoppen met roken vaak een gunstig effect heeft.

Indien deze maatregelen onvoldoende effect sorteren, kan men medicamenteuze therapie overwegen. Doorgaans is dit afhankelijk van de keuze van de patiënt. Secundair RF, vooral bij aandoeningen uit het sclerodermiespectrum, geeft vaak zulke ernstige klachten dat de patiënt de voorkeur geeft aan medicamenteuze behandeling. Veel patiënten verkiezen behandeling alleen in de wintermaanden of in kortere periodes van dagen tot weken wanneer de klachten periodiek hevig zijn. Het is dus belangrijk de patiënt te betrekken bij de keuze voor medicamenteuze behandeling. Alleen het optreden van ischemische digitale ulcera vormt een objectieve absolute behandelindicatie.

Primair RF

De best onderzochte klasse medicamenten voor primair RF zijn de calciumantagonisten uit de dihydropiridineklasse, zoals nifedipine. Het effect van deze medicamenten is gemiddeld genomen echter bescheiden: ongeveer een 30% reductie van het aantal aanvallen, alsmede, zij het niet in alle onderzoeken, van de ernst van de aanvallen.21 De non-dihydropiridine-calciumantagonisten zijn minder goed onderzocht en zijn daarom geen eerstekeuzepreparaten.

Het is bij de behandeling van primair RF vooralsnog onduidelijk welke medicamenten in aanmerking komen voor patiënten bij wie de ziekte onvoldoende reageert op calciumantagonisten en in welke volgorde men deze moet voorschrijven. Er zijn gunstige effecten beschreven van onder andere angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers, angiotensinereceptorantagonisten, serotonineheropnameremmers (met name fluoxetine), fosfodiësteraseremmers (met name sildenafil), alsmede enkele andere medicamenten. De onderzoeken met deze middelen waren doorgaans klein en hadden veel methodologische beperkingen. De opstellers van een recente cochrane-review concludeerden dan ook dat strikt genomen voor geen enkel oraal medicament, behalve calciumantagonisten, voldoende bewijs van effectiviteit beschikbaar is.22 Ook concludeerden zij dat ACE-remmers in ieder geval niet in aanmerking komen vanwege aangetoonde ineffectiviteit of zelfs geringe toename van de klachten.

Al met al is een aanbeveling op basis van kwalitatief goed onderzoek voor patiënten met primair RF die onvoldoende op calciumantagonisten reageren onmogelijk. Een pragmatisch advies zou kunnen zijn om beurtelings proefbehandelingen te geven met medicamenten die volgens kleine onderzoeken mogelijk gunstig zijn, te beginnen met middelen die betrekkelijk weinig bijwerkingen hebben, zoals losartan,23,24 gevolgd door bijvoorbeeld fluoxetine25 en sildenafil.26 Van geen van deze medicamenten moet men evenwel hoge verwachtingen bij de patiënt wekken.

In het verleden gebruikte men ook andere medicamenten, bijvoorbeeld ketanserine. Dit middel is eveneens weinig effectief22 en is in de VS niet meer beschikbaar vanwege toxiciteit (www.utdol.com/online/content/topic.do?topicKey=sclerode/6308&selectedTit...), waaronder hartgeleidingsstoornissen.

Secundair RF

Ook bij RF secundair aan een systeemziekte zijn calciumblokkers een redelijk effectief eerstekeuzemiddel. Een meta-analyse suggereert een ongeveer gelijke effectiviteit als bij primair RF.27 Zolang er geen ischemische ulcera bestaan, is voor aanvullende therapie een soortgelijk beleid als bij primair RF verdedigbaar, maar ook hier bestaat een ernstig gebrek aan goede, gecontroleerde studies. De schaarse literatuurgegevens suggereren echter dat fluoxetine relatief minder effectief is bij secundair RF,25 terwijl sildenafil daarbij juist mogelijk effectiever is.26 Een recente kleine, ongecontroleerde studie suggereert dat de endothelinereceptorantagonist bosentan effectief is in het reduceren van aanvalsfrequentie en -ernst bij patiënten met sclerodermie.28

Ischemische ulceraties, die vrijwel uitsluitend optreden bij secundair RF, vereisen een ander en soms multidisciplinair therapeutisch beleid. De meeste klinische ervaring bestaat met intraveneuze toediening van het prostacyclineanalogon iloprost, waarvan de effectiviteit ook door onderzoek ondersteund wordt.29,30 Ook van sildenafil zijn gunstige effecten op de genezingstendens van ulcera beschreven.31 Bosentan is alleen effectiever dan placebo in het voorkómen van nieuwe ulcera en niet in de behandeling van bestaande ulcera.32

Tijdelijke of permanente sympathectomie wordt gereserveerd voor ernstige digitale ischemie, waarbij bovengenoemde farmacotherapeutische interventies onvoldoende snel effect laten zien. De langetermijneffecten van sympathectomie, vooral bij patiënten met minder ernstige RF, zijn nogal teleurstellend.33 Figuur 6 geeft een schematisch overzicht van een voorgesteld therapeutisch stappenplan bij RF.

Acetylsalicylzuur wordt in de praktijk soms toegepast bij de behandeling van primair RF en RF dat verband houdt met een systeemziekte, in de veronderstelling dat activatie van bloedplaatjes bijdraagt aan de pathofysiologie van RF. Echter, remmen van de prostacyclinesynthese bij RF kan mogelijk juist nadelig zijn. Twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies laten hoe dan ook geen vermindering zien van de symptomen bij zowel primair RF als patiënten met secundair RF en digitale ulcera, noch met acetylsalicylzuur, noch met dipyridamol.34,35

Conclusie

Het veelal primair RF is een veelvoorkomende aandoening in de algemene bevolking die meestal een licht beloop heeft. De uitdaging voor onder anderen huisartsen, internisten, reumatologen, dermatologen en vaatchirurgen bij RF ligt vooral in het herkennen en vaststellen van een secundair RF, aangezien dat van het primair RF verschilt in beloop, prognose en deels in behandeling. Een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek zijn hierbij onontbeerlijk.

De afgelopen jaren is meer bekend geworden over de waarde van auto-immuunserologisch onderzoek en capillairmicroscopie in het vaststellen en voorspellen van een RF dat met een systeemziekte verband houdt. Capillairmicroscopie is van toegevoegde waarde voor de diagnostiek. Hoewel men van een scala aan farmacotherapeutische interventies een gunstig effect bij RF veronderstelt, is er slechts een beperkt aantal goede studies beschikbaar waarop men therapieadviezen bij RF kan baseren.

Leerpunten

  • Het fenomeen van Raynaud bestaat uit aanvalsgewijs optredende scherp gedemarqueerde verkleuring van meestal de vingers bij blootstelling aan koude: achtereenvolgens worden ze wit, blauw en rood, of wit, gevolgd door blauw of rood.

  • Met serologisch onderzoek en met microscopisch onderzoek van de capillairen in de nagelplooi kan men vaststellen of er een bindweefselsysteemziekte aan het RF ten grondslag ligt.

  • Er worden allerlei geneesmiddelen toegepast, maar de hoeksteen van de behandeling bestaat uit calciumantagonisten.

Literatuur

  1. Suter LG, Murabito JM, Felson DT, Fraenkel L. The incidence and natural history of Raynaud’s phenomenon in the community. Arthritis Rheum. 2005;52:1259-63.

  2. Wigley FM. Clinical practice. Raynaud’s Phenomenon. N Engl J Med. 2002;347:1001-8.

  3. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, Keil JE, Palesch Y, Biro C, et al. Geographic variation in the prevalence of Raynaud’s phenomenon: a 5 region comparison. J Rheumatol. 1997;24:879-89.

  4. Palmer KT, Griffin MJ, Syddall H, Pannett B, Cooper C, Coggon D. Prevalence of Raynaud’s phenomenon in Great Britain and its relation to hand transmitted vibration: a national postal survey. Occup Environ Med. 2000;57:448-52.

  5. Brennan P, Silman A, Black C, Bernstein R, Coppock J, Maddison P, et al. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud’s phenomenon. The UK Scleroderma Study Group. Br J Rheumatol. 1993;32:357-61.

  6. Maricq HR, Weinrich MC, Valter I, Palesch YY, Maricq JG. Digital vascular responses to cooling in subjects with cold sensitivity, primary Raynaud’s phenomenon, or scleroderma spectrum disorders. J Rheumatol. 1996;23:2068-78.

  7. Gayraud M. Raynaud’s phenomenon. Joint Bone Spine. 2007;74:e1-e8.

  8. Herrick AL. Pathogenesis of Raynaud’s phenomenon. Rheumatology (Oxford). 2005;44:587-96.

  9. Cutolo M, Pizzorni C, Sulli A. Identification of transition from primary Raynaud’s phenomenon to secondary Raynaud’s phenomenon by nailfold videocapillaroscopy: comment on the article by Hirschl et al. [letter]. Arthritis Rheum. 2007;56:2102-3.

  10. Hirschl M, Hirschl K, Lenz M, Katzenschlager R, Hutter HP, Kundi M. Transition from primary Raynaud’s phenomenon to secondary Raynaud’s phenomenon identified by diagnosis of an associated disease: results of ten years of prospective surveillance. Arthritis Rheum. 2006;54:1974-81.

  11. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud phenomenon: a meta-analysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary diseases. Arch Intern Med. 1998;158:595-600.

  12. Koenig M, Joyal F, Fritzler MJ, Roussin A, Abrahamowicz M, Boire G, et al. Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud’s phenomenon to systemic sclerosis.A twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2008;58:3902-12.

  13. Anderson ME, Allen PD, Moore T, Hillier V, Taylor CJ, Herrick AL. Computerized nailfold video capillaroscopy – a new tool for assessment of Raynaud’s phenomenon. J Rheumatol. 2005;32:841-8.

  14. Cutolo M, Pizzorni C, Sulli A. Capillaroscopy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19:437-52.

  15. Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Accardo S. Nailfold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2000;27:155-60.

  16. Ingegnoli F, Boracchi P, Gualtierotti R, Lubatti C, Meani L, Zahalkova L, et al. Prognostic model based on nailfold capillaroscopy for identifying Raynaud’s phenomenon patients at high risk for the development of a scleroderma spectrum disorder: PRINCE (prognostic index for nailfold capillaroscopic examination). Arthritis Rheum. 2008;58:2174-82.

  17. Maricq HR, LeRoy EC. Patterns of finger capillary abnormalities in connective tissue disease by ‘wide-field’ microscopy. Arthritis Rheum. 1973;16:619-28.

  18. Maricq HR, Valter I. A working classification of scleroderma spectrum disorders: a proposal and the results of testing on a sample of patients. Clin Exp Rheumatol. 2004;22:S5-13.

  19. Meli M, Gitzelmann G, Koppensteiner R, Amann-Vesti BR. Predictive value of nailfold capillaroscopy in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin Rheumatol. 2006;25:153-8.

  20. Nagy Z, Czirjak L. Nailfold digital capillaroscopy in 447 patients with connective tissue disease and Raynaud’s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:62-8.

  21. Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud’s phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2005;44:145-50.

  22. Vinjar B, Stewart M. Oral vasodilators for primary Raynaud’s phenomenon [Cochrane review]. Cochr Datab Syst Rev. 2008;(2):CD006687.

  23. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A, Bowers E, et al. Losartan therapy for Raynaud’s phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum. 1999;42:2646-55.

  24. Pancera P, Sansone S, Secchi S, Covi G, Lechi A. The effects of thromboxane A2 inhibition (picotamide) and angiotensin II receptor blockade (losartan) in primary Raynaud’s phenomenon. J Intern Med. 1997;242:373-6.

  25. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, Howell K, Blann A, Welsh KI, et al. Treatment of Raynaud’s phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford). 2001;40:1038-43.

  26. Levien TL. Phosphodiesterase inhibitors in Raynaud’s phenomenon. Ann Pharmacother. 2006;40:1388-93.

  27. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001;44:1841-7.

  28. Hettema ME, Zhang D, Bootsma H, Kallenberg CG. Bosentan therapy for patients with severe Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2007;66:1398-9.

  29. Henness S, Wigley FM. Current drug therapy for scleroderma and secondary Raynaud’s phenomenon: evidence-based review. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:611-8.

  30. Wigley FM, Seibold JR, Wise RA, McCloskey DA, Dole WP. Intravenous iloprost treatment of Raynaud’s phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol 1992;19:1407-14.

  31. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M. Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation. 2005;112:2980-5.

  32. Korn JH, Mayes M, Matucci CM, Rainisio M, Pope J, Hachulla E, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004;50:3985-93.

  33. Thune TH, Ladegaard L, Licht PB. Thoracoscopic sympathectomy for Raynaud’s phenomenon - a long term follow-up study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006;32:198-202.

  34. Beckett VL, Conn DL, Fuster V, Osmundson PJ, Strong CG, Chao EY, et al. Trial of platelet-inhibiting drug in scleroderma. Double-blind study with dipyridamole and aspirin. Arthritis Rheum. 1984;27:1137-43.

  35. Van der Meer J, Wouda AA, Kallenberg CG, Wesseling H. A double-blind controlled trial of low dose acetylsalicylic acid and dipyridamole in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vasa Suppl. 1987;18:71-5.