Het familiaire dysplastische-naevussyndroom in Nederland; enkele klinische en genetische aspecten

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 980, 981, 997 en 999.

Inleiding

Het familiair voorkomen van melanomen van de huid was reeds lang bekend, doch de combinatie van het familiaire melanoom met klinisch atypisch uitziende (dysplastische) naevi, voorkomend bij melanoompatiënten en een aantal van hun familieleden, werd pas in 1978 als een entiteit herkend. Deze wordt thans het familiaire dysplastische-naevussyndroom (DNS) genoemd, omdat inmiddels gebleken is dat dysplastische naevi ook voorkomen bij melanoompatiënten,1 het sporadische DNS bij een derde van alle melanoompatiënten en bij 7 van de bevolking.2 Uit deze cijfers blijkt dat dysplastische naevi niet zeldzaam zijn en dat het kunnen herkennen ervan ons in staat stelt personen met een verhoogde kans op een melanoom op te sporen en periodiek te controleren. In dit tijdschrift werd eerder gepubliceerd over het familiaire DNS, waarbij de klinische aspecten en de histologie van dysplastische naevi werden beschreven.3

Personen met het karakteristieke fenotype van het DNS hebben vele tientallen tot meer dan 100 dysplastische naevi, voornamelijk op zonlicht blootgestelde huiddelen, doch ook op de nates, de voeten en het behaarde hoofd. De kenmerken van dysplastische naevi en de differentiële diagnose worden besproken in een artikel elders in dit tijdschriftnummer, waarbij afbeeldingen in kleur de beschrijving ondersteunen.4

Genetische aspecten

Het overervingspatroon van het familiaire DNS is waarschijnlijk autosomaal dominant.56 Gendragers zijn aanwezig in opeenvolgende generaties; het gen kan worden overgedragen van vader op zoon; het syndroom komt ongeveer even vaak voor bij mannen als bij vrouwen. Bovendien blijkt ongeveer de helft van de nakomelingen van gendragers melanomen en (of) dysplastische naevi te hebben (segregatieratio 0,47).7 Hierbij dient te worden benadrukt dat de expressie van het kenmerk verschillend is en dat non-penetratie voorkomt.8

De groep van Lynch, in samenwerking met een aantal Nederlandse onderzoekers, heeft erop gewezen dat behalve melanomen van de huid, ook intra-oculaire melanomen en diverse andere soorten kanker (pancreas, tractus digestivus, larynx) waarschijnlijk deel uitmaken van het familiaire DNS, welk syndroom door hem het FAMMM(‘familial atypical multiple mole melanoma’)-syndroom wordt genoemd.9

In dit artikel worden de resultaten van onderzoek van zes stambomen beschreven, die 3 en 4 generaties omvatten. Ze werden elders volledig afgedrukt5 en ze worden beschouwd als de grootste homogene groep van families met DNS.10

PatiËnten en methoden

Tussen februari 1982 en december 1984 werd bij verschillende opeenvolgende gelegenheden de familie-anamnese opgenomen van patiënten met melanomen die de polikliniek Heelkunde Oncologie voor controle bezochten. Op grond van de hierbij verkregen gegevens van overeenkomstige familienamen werden 12 personen (uit 6 grote families) gevonden met een sterk positieve familie-anamnese voor melanomen. Alleen families waarin 3 of meer leden in het verleden een melanoom hadden gehad of hieraan waren overleden, werden in het onderzoek betrokken.

De 6 bestudeerde stambomen bestonden uit 314 personen boven de 10 jaar, 141 vrouwen en 173 mannen. Ten tijde van het onderzoek waren 41 personen reeds overleden en 30 personen weigerden medewerking. In totaal werden 243 personen dermatologisch onderzocht. De doodsoorzaken van de 41 overleden personen waren: melanoom van de huid bij 11, bij 19 kanker van verschillende organen (van pancreas bij 6, van tractus digestivus bij 3, van larynx bij 4, van longen bij 2, van mamma bij 1, van lever bij 1; onbekend bij 2), en andere oorzaken bij 11 personen. Vier van de 6 families bleken afkomstig te zijn uit één kleine gemeente in de buurt van Leiden; er kon evenwel, teruggaand tot het begin van de vorige eeuw, geen relatie tussen de families worden aangetoond.

Resultaten

In de 6 families bevonden zich in totaal 33 patiënten met melanoom, van wie 22 nog leefden; van deze 22 (gemiddelde leeftijd 40 jaar) werden er 12 gevonden door het familieonderzoek. Van deze 22 hadden 8 multipele melanomen en 12 multipele, karakteristieke dysplastische naevi. De gemiddelde leeftijd van de melanoompatiënten bij wie het melanoom was gediagnostiseerd vóór resp. door middel van het familieonderzoek was 45 resp. 31 jaar.

Bij 66 familieleden (gemiddelde leeftijd 23 jaar) werden bij onderzoek van de huid dysplastische naevi ontdekt. In 30 gevallen werd histologisch onderzoek van één of meer naevi verricht, waarbij de klinische diagnose in alle gevallen werd bevestigd. Bij de 36 overige personen was het aspect van de naevi niet zodanig verontrustend dat excisie nodig werd geacht.

In de 6 families konden 15 gevallen van non-penetrantie worden vastgesteld door de aanwezigheid van personen, zelf zonder afwijkingen, die één of meer kinderen met het syndroom hadden. De gemiddelde leeftijd van deze personen was 54 jaar.

Het huidtype werd vastgesteld op grond van de anamnestische reactie op zomerzon en de mate van maximale ‘bruining’. Personen met huidtype I verbranden snel en bruining is nauwelijks mogelijk. Huidtype II betekent: meestal verbranding, doch uiteindelijk enige bruining; huidtype III betekent: soms verbranding, doch gemakkelijke bruining.11 De resultaten zijn vermeld in de tabel.

Beschouwing

Uit de 6 stambomen bleek dat een autosomaal dominant gen met variabele expressie verantwoordelijk is voor de overerving van het familiaire DNS. Verticale transmissie van het gen werd waargenomen in 3 opeenvolgende generaties in 2 families. Zesmaal vond transmissie van het gen van vader op zoon plaats. Er waren geen stambomen strijdig met het principe van autosomaal dominante overerving en er werden ook geen stambomen weggelaten die wel voldeden aan de eis van de aanwezigheid van 3 of meer patiënten met melanomen op het moment van ontdekking.

Onder de 22 patiënten met melanoom werden ‘slechts’ bij 12 dysplastische naevi gevonden; de overigen hadden geen herkenbare dysplastische naevi en sommigen hadden in het geheel geen naevi. Dit is het gevolg van het zeer wisselend tot expressie komen van het gen. Het is dus mogelijk dat gendragers alleen een melanoom (of meerdere melanomen) hebben zonder dysplastische naevi of dat ze alleen vele tientallen tot honderden dysplastische naevi hebben zonder melanoom; ook is het mogelijk dat gendragers helemaal geen uiterlijke tekenen van het gen tonen. Dit betekent dat het soms moeilijk of zelfs onmogelijk is om een gendrager definitief als zodanig te herkennen.

In de families werden 103 van de 243 personen herkend als gendrager (42). Vijftien van hen waren fenotypisch normaal, doch op grond van hun plaats in de stamboom konden zij als obligate gendragers worden geïdentificeerd. Men moet echter bedenken dat non-penetrantie slechts kan worden vastgesteld indien de persoon in kwestie één of meer volwassen kinderen heeft bij wie de aanwezigheid van het afwijkende gen reeds tot manifeste dysplastische naevi heeft geleid. De gemiddelde leeftijd van deze 15 obligate gendragers was ook veel hoger (54 jaar) dan van degenen met dysplastische naevi (23 jaar). Met andere woorden: in de jongere generaties bevindt zich onder de 140 personen zonder afwijkingen ongetwijfeld een aantal nog te ontdekken gevallen van non-penetrantie, die echter wel een grote kans op het krijgen van een melanoom hebben. In de praktijk betekent dit dat alle familieleden in deze families, ook indien zij klaarblijkelijk geen dysplastische naevi hebben, regelmatig terug moeten komen voor inspectie van de huid. Pas indien het in de toekomst door middel van basaal genetisch onderzoek mogelijk wordt gendragers te herkennen, kunnen alle niet-gendragers uit de controle worden ontslagen. Dit probleem komt niet duidelijk naar voren in de Amerikaanse publikaties over dit onderwerp. In de Amerikaanse families heeft 92 van de melanoompatiënten eveneens meerdere dysplastische naevi6 en gedurende de follow-up periode van 8 jaar zijn nieuwe melanomen alleen opgetreden bij personen met dysplastische naevi. 12

De 12 patiënten met een door ons ontdekt melanoom waren gemiddeld jonger dan de andere melanoompatiënten. Dit wees erop dat de nieuw ontdekte melanomen in een vroeger stadium van tumorprogressie verkeerden, wat inderdaad histologisch kon worden bevestigd: de maximale tumordikte (Breslow-dikte) was gemiddeld dunner dan van de vroeger gediagnostiseerde melanomen; 3 maal was het melanoom zelfs beperkt tot de epidermis (melanoma in situ).

In de 6 families kwamen 19 gevallen van diverse vormen van kanker anders dan melanoom voor; intra-oculaire melanomen kwamen niet voor. Het is echter opvallend dat 17 van deze 19 tumoren werden gevonden in 2 van de 6 stambomen. In deze 2 stambomen lijkt het niet onmogelijk dat andere vormen van kanker tot het syndroom behoren, een mogelijkheid die al eerder door Lynch et al. geopperd werd.9 Daar er in de andere stambomen niet abnormaal veel personen met kanker voorkwamen, zou er sprake kunnen zijn van genetische heterogeniteit. Er is geen duidelijke verklaring voor het feit dat 4 van de 6 families uit dezelfde gemeente afkomstig zijn. Het is natuurlijk mogelijk dat deze families van één gemeenschappelijke gendrager afstammen.

Men neemt algemeen aan dat zonlicht een rol speelt in de pathogenese van het melanoom van de huid; vooral kortdurende excessieve blootstelling van pigmentarme huid aan zonlicht zou van invloed zijn.13 Wij hebben de huidtypen van de leden van de families in de tabel weergegeven. Omdat er geen gegevens bestaan over de verdeling van de huidtypen in de Nederlandse bevolking, konden de huidtypen van de verschillende groepen gendragers alleen onderling worden vergeleken. Hoewel het slechts kleine groepen betreft, werd huidtype I (pigmentarme huid) bij een derde deel van de gendragers met een melanoom in de anamnese gevonden, en slechts bij ongeveer 10 van de andere familieleden (gendragers zonder melanoom en personen zonder afwijkingen). Dit verschil doet vermoeden dat behalve de aanwezigheid van het DNS-gen nog andere factoren, zoals het huidtype en de daarmee samenhangende verhoogde kans op verbranding van de huid bij blootstelling aan zonlicht, een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van melanomen. Hieraan zou men argumenten kunnen ontlenen voor de opvatting dat personen (zowel volwassenen als baby's en kinderen) met het DNS zich dienen te onthouden van zonnebaden en zich 's zomers met behulp van zonnebrandmiddelen met een hoge protectiefactor dienen te beschermen tegen de invloed van UV-licht.14

Kort samengevat is het beleid bij families met het DNS als volgt: (a) regelmatige inspectie van de gehele huid van alle familieleden boven de 12 jaar, variërend van 1 maal per jaar (personen zonder dysplastische naevi) tot 4 maal per jaar (personen met een karakteristiek DNS-fenotype); (b) instructie voor zelfonderzoek 1 maal per maand en (c) advies ten aanzien van bescherming tegen zonlicht.

Op de Amerikaanse consensusbijeenkomst over ‘pre-cursor’-naevi van het melanoom van de huid heeft men de verwachting uitgesproken dat deze maatregelen zullen leiden tot vroegere herkenning van melanomen en dientengevolge tot vermindering van de sterfte aan melanoom.15

Dit onderzoek werd gesteund door een subsidie van het Praeventie-fonds.