Het effect van comedicatie met foliumzuur of folinezuur op toxiciteit en effectiviteit van methotrexaat bij de behandeling van reumatoïde artritis; een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gedurende 48 weken

Leeuwarden, juli 2002,

Daar methotrexaat (MTX) zowel in monotherapie als in combinatie met andere ‘disease modifying antirheumatic drugs’ (DMARD's) en ‘biologische middelen’ momenteel de hoeksteen van de behandeling van reumatoïde artritis (RA) vormt, zijn studies naar optimalisering van veiligheid en effectiviteit van MTX van groot belang. Naar aanleiding van het artikel van Van Ede et al. (2002:1322-7) leggen wij graag enkele vragen aan de auteurs voor.

In de eerste plaats wordt in het onderzoek het gebruik van alcohol nogal liberaal, en wel tot 20 eenheden per week toegestaan. Hepatotoxische effecten van alcohol zijn echter uitgebreid beschreven.1 Hoewel het percentage patiënten met ethanolconsumptie gelijk over de drie groepen is verdeeld, worden hierover geen details verstrekt. Is het voor de auteurs mogelijk om aan te geven of in de groep met bijwerkingen de ethanolconsumptie gelijk was aan die in de groep zonder bijwerkingen? Kunnen zij een inschatting maken van de mate waarin ethanolconsumptie bijdraagt aan het optreden van hepatotoxiciteit tijdens MTX-gebruik?

In de tweede plaats lijkt dit onderzoek onderbouwing te geven aan het standaard toevoegen van folaten aan behandeling met MTX. Voorstelbaar is dat patiënten met een folaatdeficiëntie, bijvoorbeeld op basis van een slechtere voedingsstatus, hogere leeftijd of een malabsorptieprobleem, bijvoorbeeld bij ongediagnosticeerde coeliakie die in Nederland nog regelmatig voorkomt,2 bij de start van de MTX-behandeling meer baat hebben bij folaatsuppletie. Kunnen de auteurs iets zeggen over de folaatspiegel in het serum vóór het begin van MTX-behandeling, of is er voorafgaand aan de behandeling een analyse naar diëtaire inname van foliumzuur gedaan?3 Zijn er in de studie eventuele subgroepen te identificeren met potentiële risicofactoren voor toxiciteit door MTX-gebruik?

Samenvattend, moeten wij nu toch maar ter preventie van potentiële bijwerkingen elke met MTX behandelde RA-patiënt folaatsuppletie aanbieden, ongeacht de verdere achtergrond? Dit is dan goed te vergelijken met folaatadvies aan gehele populaties ter voorkoming van cerebrovasculaire/atherosclerotische accidenten,4 of aan potentieel zwangeren ter preventie van neonatale neurale-buisdefecten; dienen wij daarbij wellicht enig risico op vitamine-B12-deficiëntieproblematiek te accepteren?5

Nijmegen, september 2002,

De mate waarin gebruik van alcoholische consumpties heeft bijgedragen aan het optreden van levertoxiciteit is door ons uitgebreid geanalyseerd. Gebruik van alcohol binnen de grenzen van de inclusiecriteria bleek geen verband te houden met een vaker voorkomen van verhoogde transaminasewaarden. Ook bleek het effect van folaatsuppletie op levertoxiciteit onafhankelijk van het al dan niet aanwezige alcoholgebruik.1

Het folaatmetabolisme is door ons bestudeerd bij een subgroep van 113 patiënten. In deze groep kwamen geen patiënten voor met deficiënties van foliumzuur, vitamine B6 of vitamine B12.2 De prevalentie van levertoxiciteit bleek niet afhankelijk te zijn van de plasmafoliumzuurconcentratie en evenmin van veranderingen daarin onder invloed van de behandeling met MTX.2 Wel bleken patiënten met een mutatie in één van de genen betrokken bij de remethylering van homocysteïne naar methionine (methyleentetrahydrofolaatreductase-(MTHFR)-gen, 677C>T-mutatie) een verhoogd risico te hebben voor ernstige transaminaseverhogingen. Ten opzichte van patiënten zonder mutatie bedroeg het relatief risico 2,38. Folaatsuppletie was bij patiënten met en zonder mutatie even effectief ten aanzien van de preventie van levertoxiciteit.3

De collega's Jansen et al. suggereren dat iedere patiënt met reumatoïde artritis die MTX gaat gebruiken folaatsuppletie aangeboden moet krijgen. Wij zijn het daarmee eens. Een additioneel argument daarvoor is het gegeven dat de plasmahomocysteïnespiegel – een risicofactor voor hart-vaatlijden – tijdens behandeling met MTX stijgt en dat deze stijging door folaatsuppletie kan worden voorkomen.2