Het bijnierschorscarcinoom, een tumor met een grote klinische verscheidenheid
Open

Klinische les
27-10-2004
J.M.J. Schreinemakers, P.S. van Dam, C.A. Seldenrijk, D.H. Biesma en I.H.M. Borel Rinkes

Dames en Heren,

Tumoren van de bijnier komen relatief vaak voor. Post-mortemonderzoek laat een incidentie van 7-10 zien.1 Het overgrote deel van deze bijniertumoren is goedaardig, maar sommige zijn hormonaal actief. Primaire maligne tumoren van de bijnier daarentegen zijn zeldzaam. Deze hebben een relatief slechte prognose omdat ze zich over het algemeen laat presenteren. Bovendien wisselen de symptomen sterk. Het enige dat maligne bijniertumoren bij presentatie vrijwel altijd gemeen hebben, is dat ze groter zijn dan benigne bijniertumoren. Wij bespreken een patiënte met een cortisolproducerend bijnierschorscarcinoom.

Patiënt A, een 52-jarige, adipeuze (102 kg bij een lengte van 168 cm) vrouw, wordt verwezen naar de polikliniek Interne Geneeskunde vanwege aanhoudende bovenbuiksklachten en therapieresistente hypertensie (190/120 mmHg). De huisarts omschrijft haar als een drukke vrouw met een plethorisch gelaat, die vanaf haar 29e jaar bekend was wegens hypertensie. Sinds een jaar is de bloeddruk hoger dan voorheen; analyse door een cardioloog had ‘linkerventrikelhypertyrofie zonder ECG-afwijkingen’ opgeleverd, met als conclusie ‘arteriële hypertensie’ en een advies voor een ACE-remmer, namelijk captopril 50 mg 3 dd.

Echografisch onderzoek van de buik laat een galblaas vol stenen zien en een cyste van 3,8 cm in de bovenpool van de linker nier. Er wordt besloten tot een cholecystectomie. De bloeddruk verbetert aanzienlijk na toevoeging van een diureticum (170/85 mmHg), waarop patiënte weer bij de huisarts onder controle komt met als medicatie lisinopril 20 mg-hydrochloorthiazide 12,5 mg 2 dd en doxazosine 4 mg 1 dd.

Op 54-jarige leeftijd wordt patiënte opgenomen vanwege slecht gereguleerde bloeddruk, recent ontstane diabetes mellitus type 2 en nervositas. Zij gebruikt de genoemde medicatie en furosemide 40 mg 1 dd, metformine 500 mg 2 dd en glibenclamide 5 mg 1 dd. De bloeddruk blijkt echter acceptabel (150/70 mmHg). Renografie laat geen aanwijzingen voor een nierarteriestenose zien. In de urine zijn de waarden van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA), metanefrinen en normetanefrine normaal (verhoogde waarden zouden wijzen op een feochromocytoom). Er is een lage serumkaliumconcentratie (tussen 2,7 en 3,4 mmol/l; referentiewaarden: 3,8-5,2), hetgeen wordt toegeschreven aan het gebruik van diuretica. De medicatie wordt gehandhaafd en de bloeddruk geobserveerd. Patiënte wordt vervolgens wederom terugverwezen naar de huisarts.

Op 55-jarige leeftijd wordt patiënte op de afdeling Spoedeisende Hulp gezien vanwege hartkloppingen, aanvallen van transpireren en wederom een niet goed ingestelde bloeddruk (166/98 mmHg). Tevens heeft zij hoofdpijn, maar geen visusklachten. Bij lichamelijk onderzoek valt op dat zij een cushingoïd (bol en rood) uiterlijk heeft. Er is een ernstige, centrale adipositas (gewicht: 103 kg). In combinatie met een slecht gereguleerde bloeddruk, diabetes mellitus en lichte hypokaliëmie (3,4 mmol/l) leidt dit tot diagnostiek naar een overmatige productie van glucocorticoïden. Er zijn geen virilisatieverschijnselen (die zouden wijzen op bijnierschorscarcinoom). De ACTH-concentratie bedraagt minder dan 2 pmol/l (1-55 pmol/l). De cortisolconcentratie in de urine is te hoog (870 nmol/24 uur; referentiewaarden: 80-250). De kaliumconcentratie in de urine bedraagt 33 mmol/l (30-90). De dexamethasonremmingstest is afwijkend (470 nmol/l; referentiewaarden: < 125). De CT-scan van de bijnieren laat een 9 cm grote, inhomogene afwijking in de linker bijnier met verkalkingen zien. De densiteit is zonder contrast 0-10 Houndsfield-units (HU) en na contrast +60 HU. In de lever worden geen bijzonderheden aangetroffen. Met als werkdiagnose een bijnierschorsadenoom of -carcinoom wordt besloten tot een bijnierextirpatie links.

Bij laparotomie wordt een duidelijk vergrote linker bijnier gepalpeerd die glad en goed afgrensbaar is en die probleemloos uit het omgevende weefsel wordt vrijgeprepareerd en kan worden verwijderd. Peroperatief worden geen afwijkingen gepalpeerd in de lever of elders in de buik. Het direct postoperatieve beloop is ongecompliceerd. De bloeddruk en de cortisolconcentraties in het serum en de urine normaliseren.

In de bijnier bevindt zich een tumor van circa 9 cm. Bij histopathologisch onderzoek heeft de tumor een heterogeen beeld met deels cysteuze en deels solide partijen, die zijn opgebouwd uit cellen met een helder cytoplasma, afgewisseld met meer strengvormige gebieden. Er is necrose en er zijn enkele brede collageenbanden aanwezig (figuur). Nucleaire polymorfie en mitotische activiteit zijn gering. Er worden geen atypische mitosen gevonden; vaso-invasie en/of ingroei in aangrenzende organen ontbreken. Het beeld past bij een adenoom, waarbij volgens histologische criteria een bijnierschorscarcinoom niet kan worden uitgesloten. De tumor wordt geclassificeerd als bijnierschorsadenoom.

Een maand na ontslag wordt patiënte opnieuw opgenomen met het beeld van multipele longembolieën, waarvoor zij met succes behandeld wordt met antistollingsmiddelen.

5 maanden later wordt patiënte opgenomen wegens onbegrepen pijn in schouders, polsen en vooral de rechter heupregio. Ook heeft zij hoofdpijn, verminderde inspanningstolerantie, draaiduizeligheid sinds 4 weken en 20 kg gewichtsverlies in 6 maanden. De bloeddruk is opgelopen tot 220/110 mmHg ondanks antihypertensieve medicatie. Het laboratoriumonderzoek toont: alkalische fosfatase (AF) 111 U/l (referentiewaarden: < 125 U/l), overige leverwaarden normaal, geglycosyleerd Hb 7,6 (4,0-6,0), kalium 2,2 mmol/l, cortisolspiegels achtereenvolgens 76 en 110 nmol/l (8 uur 's ochtend: 150-700). Op een botscan wordt een grote afwijking in het rechter sacro-iliacale (SI-)gewricht aangetroffen. Onderzoek van een biopt toont een metastase, zodat de aanvankelijk als adenoom gediagnosticeerde tumor als een bijnierschorscarcinoom beschouwd dient te worden. Anders dan in het eerdere materiaal worden nu veel mitosen gevonden. Een feochromocytoom wordt mede op grond van de immuunhistochemische bevindingen uitgesloten. Patiënte wordt wegens de botmetastase palliatief bestraald. Op een echo van het abdomen worden 4 afwijkingen gezien die doen denken aan levermetastasen. Hierop wordt patiënte doorverwezen naar het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Zij is inmiddels 57 jaar.

Daar wordt gestart met palliatieve chemotherapie (mitotaan), waarop patiënte hevige diarree, malaise en loopstoornissen krijgt. De mitotaan wordt vervangen door een combinatietherapie van doxorubicine, cisplatine en etoposide. Enkele maanden later treedt een pathologische fractuur op waarvoor opnieuw bestraling plaatsvindt. Drie maanden later, 10 dagen na aanvang van een tweede cyclus chemotherapie wegens progressieve ziekte, krijgt patiënte koorts en wordt zij hypotensief. Het laboratoriumonderzoek laat een pancytopenie zien. Eén bloedkweek is positief voor Staphylococcus aureus. Er wordt besloten tot een abstinerend beleid. Spoedig hierna overlijdt patiënte. Het is dan 1 jaar na de operatie.

Bij obductie is er een vooral naar de lever en in mindere mate naar de longen en de schildklier gemetastaseerd bijnierschorscarcinoom. Het hart toont tekenen van hypoxie. Gezien de afwezigheid van sepsis of een ontstekingsfocus is de hypoxie waarschijnlijk veroorzaakt door hypotensie ten gevolge van toxische shock met koorts door tumornecrose. Er zijn multipele petechiën die worden verklaard door de pancytopenie bij chemotherapie.

Patiënte had een functionerend bijnierschorscarcinoom, waarbij achteraf de tumorgrootte de enige aanwijzing voor maligniteit bleek te zijn. Zij had een cushingoïd uiterlijk en hypertensie en geen virilisatiekenmerken. De diagnose ‘primair aldosteronisme’ (ziekte van Conn) werd even overwogen vanwege de hypertensie in combinatie met de hypokaliëmie. Ook is differentiaaldiagnostisch vanwege de hypertensie, het rode gelaat, de hoofdpijn en de bovenbuikspijn gedacht aan een feochromocytoom.

Primaire maligne bijniertumoren.

Een bijnierschorscarcinoom komt voor bij 1 of 2 per miljoen personen en betreft 0,02 van alle maligniteiten.2-4 Naast het bijnierschorscarcinoom is het maligne feochromocytoom de frequentst voorkomende primaire maligne bijniertumor, maar deze is nog zeldzamer.5 6

Wij onderscheiden functionerende en niet-functionerende bijnierschorscarcinomen. Functionerende bijnierschorscarcinomen produceren in de meeste gevallen (30) een overmaat aan glucocorticoïden (cortisol). Patiënten met dit carcinoom hebben tekenen van het syndroom van Cushing (synoniem: hypercortisolisme), zoals patiënt A, met de bijbehorende klassieke verschijnselen.4 7 De snelle ontwikkeling van het syndroom van Cushing, soms gepaard gaand met virilisatie of feminisatie door een overproductie van geslachtshormonen, is vrij karakteristiek voor het bijnierschorscarcinoom.7 Alhoewel zeer zeldzaam, kunnen maligne bijniertumoren ook alleen aldosteron produceren en zo het syndroom van Conn veroorzaken, waarbij polyurie, polydipsie, spierzwakte, hypertensie en hypokaliëmie kunnen optreden.3 8 Vrouwen krijgen drie keer zo vaak een functionerende tumor als mannen.9

Ongeveer de helft van de bijnierschorscarcinomen is niet-functionerend.3 4 6 7 Patiënten met een dergelijk carcinoom presenteren zich in het algemeen met vage buikklachten of druk als gevolg van massawerking door de grote tumor of door ingroei in lokale structuren. Andere, minder frequente symptomen zijn gewichtsverlies, malaise, hematurie, varicocele en dyspnoe. Niet zelden is er een palpabele massa.3 7

De klinische manifestatie van feochromocytomen (klassieke trias: hoofdpijn, hypertensie en transpireren bij uitlokkende momenten) is voornamelijk het gevolg van een verhoogde catecholamineproductie, waarbij de symptomen nauwelijks verschillen tussen een benigne of een maligne feochromocytoom.5 10 11

Soms worden tumoren bij toeval ontdekt bij beeldvormend onderzoek van het abdomen (incidentalomen). Bij een kwart van de patiënten bij wie een incidentaloom wordt gevonden, wordt bij nadere diagnostiek een subklinisch syndroom van Cushing vastgesteld.12 Preoperatieve herkenning hiervan is van belang, aangezien postoperatief hypocortisolisme kan optreden door onderdrukking van de hypofyse-bijnieras.

Laboratoriumonderzoek.

Bij patiënte bestond achteraf bezien het syndroom van Cushing al langer. Vermoedelijk werd hieraan in eerste instantie niet gedacht, hetgeen niet uitzonderlijk is. Bij het vermoeden van een bijniertumor bij een patiënt met het syndroom van Cushing dient men zich bij anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek te richten op het aantonen of het uitsluiten van hormonale hyperactiviteit. Bij klinisch onderzoek richt men zich met name op subtiele symptomen van hypercortisolisme, hyperandrogenisme, hyperaldosteronisme en verhoogde catecholamineproductie.

Bij voldoende klinische aanwijzingen voor een syndroom van Cushing bestaat het eerste screenend onderzoek uit een korte dexamethasonremmingstest met een lage dosis (1 mg) en/of een onderzoek naar cortisoluitscheiding in 24-uursurine. Bij patiënt A bevestigden de resultaten van deze onderzoeken het bestaan van hypercortisolisme. Met een plasma-ACTH-bepaling werd hypofysair hypercortisolisme uitgesloten.

Bij patiënt A waren er geen klinische aanwijzingen voor een viriliserende of feminiserende tumor. Indien deze wel aanwezig zijn, worden plasmawaarden van testosteron, dehydro-epiandrosteron en/of oestradiol bepaald en eventueel, in 24-uursurine, 17-hydroxysteroiden en 17-ketosteroïden.3 5 7

Bepaling van serum-Na+- en -K+-spiegels kan nuttig zijn ter uitsluiting van een primair hyperaldosteronisme (ziekte van Conn).

Zoals de ziektegeschiedenis laat zien, bestond aanvullend onderzoek tevens uit 24-uursurineonderzoek op metanefrinen en catecholaminen, gezien de mogelijkheid van een feochromocytoom. Deze diagnostiek is met name van belang vanwege het risico van peroperatieve complicaties door sterke toename van de hoeveelheid circulerende catecholaminen. Gezien de beperkte sensitiviteit en specificiteit van dit onderzoek dient het in geval van anamnestische aanwijzingen voor een feochromocytoom te worden herhaald. Zeer zeldzaam is het ACTH-producerend feochromocytoom, dat ook met cushingoïde symptomen gepaard gaat.13

Beeldvormend onderzoek.

Bij patiënte is een CT-scan van het abdomen gemaakt. Er bestaat geen eenduidige richtlijn of in geval van aanwijzingen voor een bijniertumor CT- of MRI-onderzoek de voorkeur verdient. Het belangrijkste voordeel van CT-onderzoek is dat de dichtheid van de afwijking kan worden gemeten: een lage dichtheid pleit voor een adenoom, een hoge voor een carcinoom. MRI-onderzoek verdient de voorkeur bij een vermoeden van een feochromocytoom, aangezien op de T2-opnamen frequent een hyperintense aankleuring wordt gezien die pathognomonisch is voor het feochromocytoom. De grootte en de uitbreiding van de afwijking zijn met CT-scan of MRI te visualiseren. Bij patiënt A was de grootte de beste klinische indicator voor een bijniermaligniteit.7 Doorgroei in omringende organen, pathologische lymfomen en metastasen zijn op de CT-scan te bepalen.7 8 Levermetastasen kunnen het beste met een 4-fase-CT-scan worden opgespoord. Dit onderzoek is echter niet geïndiceerd als eerste diagnosticum. Gericht dient te worden gekeken naar de contralaterale bijnier, aangezien bij een cortisolproducerende bijnierafwijking de contralaterale bijnier atrofisch is en ook de mogelijkheid van bilaterale bijnierhyperplasie bestaat.

Fijnenaaldaspiratie.

Daar patiënte geen voorgeschiedenis van een primaire maligniteit elders had, was er geen indicatie voor fijnenaaldaspiratie. Deze bestaat alleen om bijniermetastasen te diagnosticeren, omdat het onderscheid tussen een bijnieradenoom en een -carcinoom bij cytologisch onderzoek niet goed te maken is en omdat in geval van een feochromocytoom een ernstige hypertensieve crisis uitgelokt kan worden.3 7

Behandeling.

Patiënte is met curatieve opzet geopereerd via een open resectie vanwege de grootte van de tumor (9 cm). In opzet curative chirurgische resectie is nog altijd de enige potentieel curatieve therapie voor gelokaliseerde tumoren.2 3 5 7 13 14 Bij tumoren groter dan 6 cm dient vanwege de kans op maligniteit conventionele (open) chirurgie plaats te vinden om een adequate oncologische resectie te kunnen verrichten.15 Bij kleinere tumoren heeft laparoscopische resectie de voorkeur. Bij zeer grote tumoren dient men een thoracolaparotomie te verrichten teneinde adequaat overzicht en controle te verkrijgen van de nabijgelegen vaatstructuren.7 Bij lokale recidieftumorgroei kan reoperatie overwogen worden ter palliatie.8 Hiermee wordt verlichting van de symptomen van lokale tumoruitbreiding beoogd, alsmede beperking van de endocriene activiteit.5 In het postoperatieve beloop bleek dat patiënte direct verminderde endocriene activiteit had, aangezien bloeddruk en cortisolconcentraties in serum en urine daalden. Bij hypercortisolisme dienen patiënten per- en postoperatief met glucocorticoïden te worden behandeld. Indien een feochromocytoom niet is uitgesloten, dient minstens 2 weken preoperatief te worden behandeld met ?- en ?-blokkade.11 14 16

Van adjuvante chemotherapie is onvoldoende resultaat beschreven.17 Bij onze patiënte werd pas na manifest worden van metastasen gestart met palliatieve systeemtherapie. Daarbij wordt meestal gekozen voor monotherapie met mitotaan.4 Onze patiënte ervoer de hiervan bekende aanzienlijke toxiciteit met vooral gastro-intestinale en neuromusculaire neveneffecten zoals anorexie en nausea, zodat overgegaan werd op een combinatie van andere middelen. Ongeveer de helft van de patiënten ervaart neuromusculaire klachten zoals duizeligheid en depressie.8 9 Gemiddelde responspercentages van 20-35 zijn beschreven (waarbij ‘respons’ betekent: ‘afname van tumorgrootte’), met een toename van de mediane overleving tot 50 maanden in individuele gevallen.3 In vergevorderde stadia of bij een hoge mate van toxiciteit door mitotaan kan combinatietherapie met doxorubicine, cisplatine en etoposide gegeven worden, zoals ook bij onze patiënte. Radiotherapie is alleen geïndiceerd ter palliatie van botmetastasen.5 8 11

Histologie.

Deze casus illustreert hoe moeilijk het is om het onderscheid te maken tussen een bijnierschors-adenoom en een -carcinoom. Er zijn verschillende kenmerken die een indicatie geven voor het biologische gedrag. Weiss et al. formuleerden als kenmerken die alleen bij bijnierschorscarcinomen vóórkomen: mitotische activiteit (> 5 mitosen per 50 grote gezichtsvelden), atypische mitosen en veneuze invasie; deze werden bij patiënt A niet gevonden.18 Als kenmerken die in meer dan 50 van metastaserende tumoren vóórkomen, noemen Weiss et al. sterke kernpolymorfie, mitotische activiteit (> 5 per 50 grote gezichtsvelden), > 75 compacte tumorvelden, tumornecrose, vasculaire invasie en kapselinvasie. Alhoewel geen enkel kenmerk onderscheidend is tussen benigne en maligne, noemen Hough et al. als indicator voor maligne biologisch gedrag: brede fibreuze banden in de tumor, vasculaire invasie, tumornecrose, calcificaties en nucleaire hyperchromasie.19 Bij patiënt A kunnen de necrose, de brede fibreuze banden en de verkalkingen genoemd worden als mogelijk samenhangend met een bijnierschorscarcinoom. Het enige bewijs van maligniteit is echter invasie in aangrenzende structuren dan wel metastasen. Metastasering openbaarde zich bij patiënte in het skelet en de lever; samen met de longen zijn dit de locaties waar metastasering het meest optreedt.3

Prognose.

Patiënten met maligne bijniertumoren hebben een 5-jaarsoverleving van ongeveer 50.4 7 11 20 Patiënten, die een onvolledige resectie hebben ondergaan, hebben een mediane overleving van minder dan 1 jaar. Bij een operabel recidief is de 5-jaarsoverleving 50-55 en de mediane overleving 70 maanden. Indien de reoperatie incompleet is, daalt de 5-jaarsoverleving naar 87 8 en is de gemiddelde overleving 12-16 maanden. De aanwezigheid van metastasen duidt op een slechte prognose.9

Er bestaat geen consensus over de follow-up bij deze patiënten, zeker gezien het feit dat iedere behandeling bij gemetastaseerde ziekte palliatief van aard is. Bij patiënt A was geen gelegenheid voor routinematige follow-up. Indien een grote bijniertumor is verwijderd, worden patiënten gedurende enkele jaren met een interval van 3 maanden tot een jaar gecontroleerd. Daarbij wordt met laboratoriumonderzoek de hormonale activiteit gemeten en er worden CT-scans5 of MRI's gemaakt om recidieven en metastasering op te sporen.

Dames en Heren, patiënte had een klassieke presentatie van een functionerend bijnierschorscarcinoom, maar deze werd relatief laat herkend. Het bijnierschorscarcinoom kan zich op verschillende manieren manifesteren. Alleen de grootte (> 6 cm) is indicatief voor maligniteit, zeker wanneer doorgroei in omgeving en metastasering ontbreken. In opzet curatieve chirurgische resectie, bij voorkeur met open benadering, biedt de enige kans op genezing. Echter, de prognose is slecht – zoals ook bleek bij de beschreven patiënte.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Abecassis M, McLoughlin MJ, Langer B, Kudlow JE.Serendipitous adrenal masses: prevalence, significance, and management. Am JSurg 1985;149:783-8.

  2. Norton JA. The role of surgery in adrenal cancer. Ann SurgOncol 1999;6:713-4.

  3. Demeure MJ, Somberg LB. Functioning and nonfunctioningadrenocortical carcinoma: clinical presentation and therapeutic strategies.Surg Oncol Clin N Am 1998;7:791-805.

  4. Icard P, Goudet P, Charpenay C, Andreassian B, CarnailleB, Chapuis Y, et al. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and resultsof a 253-patient series from the French Association of Endocrine SurgeonsStudy Group. World J Surg 2001;25:891-7.

  5. Kopf D, Gortzki PE, Lehnert H. Clinical management ofmalignant adrenal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2001;127:143-55.

  6. Favia G, Lumachi F, D’Amico DF. Adrenocorticalcarcinoma: is prognosis different in nonfunctioning tumors? Results ofsurgical treatment in 31 patients. World J Surg 2001;25:735-8.

  7. Dackiw APB, Lee JE, Gagel RF, Evans DB. Adrenal corticalcarcinoma. World J Surg 2001;25:914-26.

  8. Schulick RD, Brennan MF. Long-term survival after completeresection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma. AnnSurg Oncol 1999;6:719-26.

  9. Icard P, Chapuis Y, Andreassian B, Bernard A, Proye C.Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients. Surgery1992;112:972-9.

  10. Glodny B, Winde G, Herwig R, Meier A, Kuhle C, Cromme S,et al. Clinical differences between benign and malignant pheochromocytomas.Endocr J 2001;48:1511-9.

  11. Kebebew E, Duh QY. Benign and malignant pheochromocytoma.Surg Oncol Clin N Am 1998;7:765-89.

  12. Rossi R, Tauchmanova L, Luciano A, di Martino M, BattistaC, del Viscovo L, et al. Subclinical Cushing's syndrome in patients withadrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1440-8.

  13. Dam PS van, Gils A van, Canninga-van Dijk MR, Koning EJde, Hofland LJ, Herder WW de. Sequential ACTH and catecholamine secretion ina phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol 2002;147:201-6.

  14. Graaf JS de, Nieweg OE, Oosterkamp AE, Zwierstra RP.Resultaten van 25 jaar feochromocytoombehandeling in het AcademischZiekenhuis Groningen. Ned TijdschrGeneeskd 1997;141:148-51.

  15. Bonjer HJ, Bruining HA, Kazemier G, Lange JF, Pols HAP,Herder WW de. Endoscopische retroperitoneale adrenalectomie: een chirurgischeaanwinst. Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:426-9.

  16. Möbius E, Nies C, Rothmund M. Surgical treatment ofpheochromocytomas: laparoscopic or conventional? Surg Endosc1999;13:35-9.

  17. Haak HR, Hermans J, Velde CJ van de, Lentjes EG, GoslingsBM, Fleuren GJ, et al. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma withmitotane. Br J Cancer 1994;69:947-51.

  18. Weiss LM, Medeiros LJ, Vickery jr AL. Pathologic featuresof prognostic significance in adrenocortical carcinoma. Am J Surg Pathol1989;13:202-6.

  19. Hough AJ. Hollifield JW, Page DL, Hartmann WH. Prognosticfactors in adrenal cortical tumors. Am J Clin Pathol 1979;72:390-9.

  20. John H, Ziegler WH, Hauri D, Jaeger P. Pheochromocytomas:can malignant potential be predicted? Urology1999;53:679-83.