Het belang van HLA-matching bij niertransplantatie; een advies van de Gezondheidsraad
Open

Commentaar
14-01-2007
R.J. Hené, M.A. Bos en F.H.J. Claas
Zie ook het artikel op bl. 130.

Niertransplantaties worden sedert 1965 in Nederland uitgevoerd. Deze waren mogelijk geworden doordat men het aantal en de ernst van acute afstotingen kon verminderen door te streven naar een optimale matching van donor en ontvanger wat betreft de antigenen van het ‘human leucocyte antigen’(HLA)-systeem en door gebruik te maken van corticosteroïden en azathioprine. Echter, dankzij de toepassing van sterkere immuunsuppressieve medicatie in het voorbije decennium leek deze matching van minder belang. De Gezondheidsraad heeft daarom een onderzoek verricht naar het nut van HLA-matching anno 2006, met de vraag of er een andere verdeling van de beschikbare organen mogelijk zou zijn.1 Dit onderzoek is beperkt tot niertransplantaties, omdat bij andere organen de bewaartijd buiten het lichaam zo kort is (6-12 h) dat het vrijwel onmogelijk is daarbij ook nog prospectief te matchen.

opkomst van orgaantransplantatie en de behoefte aan matching

De betekenis van de basale mechanismen van immuniteit en afstoting bij transplantatie is oorspronkelijk ontrafeld aan de hand van experimenten met vooral huidtransplantatie en tumormodellen bij knaagdieren. De precieze aard en de betekenis van transplantaatafstoting bij de mens werden duidelijk aan de hand van het onderzoek van Medawar en Gibson uit de jaren veertig van de vorige eeuw. In experimenten met huidtransplantatie tussen konijnen toonden zij aan dat de afweerreactie een vorm van verworven immuniteit is, gericht tegen vreemde weefselantigenen, die werden gecodeerd door een cluster van genen in het ‘major histocompatibility complex’ (MHC). In de jaren vijftig stelden Dausset, Van Rood en Payne onafhankelijk van elkaar vast dat bloedtransfusie en zwangerschap kunnen leiden tot de vorming van antilichamen die reageren tegen de leukocyten van de bloeddonor dan wel van het kind. De ontdekking van deze leukocytenantigenen legde de basis voor de nu gebruikelijke weefseltypering bij transplantatie.

De complexiteit van het HLA-systeem is extreem groot: er zijn meer dan 20 miljard mogelijke weefselcombinaties. Dit maakt het tot een utopie om voor elke patiënt een volledige weefselovereenkomst na te streven. De genen die coderen voor de HLA-antigenen die het weefseltype bepalen zijn gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 6. Men maakt onderscheid tussen antigenen van HLA-klasse I, die wordt onderverdeeld in HLA-A, -B, en -C, en klasse II, die wordt onderverdeeld in HLA-DR, -DQ, en -DP. Voor orgaantransplantaties zijn de antigenen van HLA-A, -B en -DR verreweg de belangrijkste gebleken en deze worden dan ook bij de matching gebruikt. Er is maar één mogelijkheid voor een volledige match tussen donor en ontvanger en er zijn 26 verschillende mogelijkheden voor een mismatch.

Wanneer men uit deze uitkomsten de transplantaatoverleving na 20 jaar extrapoleert en eveneens de halfwaardetijd, dat wil zeggen het moment waarop nog 50 van de donornieren functioneert, dan worden de verschillen tussen transplantaties met een volledige match (0 mismatches), een redelijke match (1-4 mismatches) en een slechte match (5-6 mismatches) goed zichtbaar. Door het gebruik van sterkere immuunsuppressieve middelen zijn de resultaten verbeterd, maar verschillen in transplantaatoverleving tussen goed en slecht gematchte nieren zijn niet of nauwelijks minder geworden. De 5-jaarsoverleving van de nieren afkomstig van overleden donoren, die in Nederland in de periode 1995-2000 zijn getransplanteerd, was 84,5, hetgeen duidelijk beter is dan de 68,5 van de nieren getransplanteerd in de periode 1980-1985. Echter, in deze groep kon niet worden aangetoond dat een slechtere match in de periode 1995-2000, dat is de periode dat er sterkere immuunsuppressiva werden gebruikt, minder effect op de transplantaatoverleving had dan in de vroegere periode (bron: Nederlandse Orgaantransplantatie Registratie).

allocatiesysteem

In het huidige toewijzingssysteem van Eurotransplant worden de organen verdeeld op grond van een combinatie van criteria die gericht zijn op het bereiken van een optimale HLA-match en een zo kort mogelijke transporttijd. Bij dit laatste wordt ook de wachttijd van de patiënt, gemeten vanaf de start van de dialyse, in beschouwing genomen. Hiertoe worden bij een orgaanaanbod punten toegekend waarbij deze factoren worden beoordeeld. De patiënt met het hoogste aantal punten krijgt de betreffende nier. Kinderen krijgen een wat grotere kans doordat bij hen het puntenaantal voor de HLA-match verdubbeld wordt. Hierdoor komen zij sneller in aanmerking voor een transplantatie, waardoor hun lichamelijke ontwikkeling niet voor te lange tijd achterblijft. Een tweede belangrijke reden voor het zoeken naar een goede match is dat de kans groot is dat kinderen op den duur een tweede transplantatie nodig zullen hebben. Indien bij de eerste transplantatie een gunstige match werd gerealiseerd, is de kans kleiner dat de patiënten veel antilichamen maken tijdens de afstoting, waardoor zij een betere kans op een tweede transplantaat zullen hebben.

oordeel van de gezondheidsraad

Op grond van de recente literatuur is de commissie van mening dat de positieve effecten van HLA-matching op de transplantaatoverleving nog steeds duidelijk aanwezig zijn en dat men daarom bij de toewijzing van de nieren moet blijven uitgaan van HLA-matching als een belangrijk en ook objectief criterium. Niertransplantaties met een slechte HLA-match (5-6 mismatches) moeten vermeden worden vanwege de beduidend slechtere uitkomsten van dergelijke ingrepen.

De commissie geeft het advies minimaal te streven naar een volledige HLA-DR-compatibiliteit. Dit maakt het systeem minder heterogeen: er zijn namelijk 12 verschillende HLA-DR-typen waarvoor wij nu matchen, terwijl er 13 HLA-A-typen en 30 HLA-B-typen bestaan. Door gebruik te maken van deze systematiek zouden wij kunnen volstaan met minder internationale uitwisseling, doordat de kans toeneemt dat in eigen land een geschikte ontvanger voor het orgaan wordt gevonden. Dit resulteert ook in kortere reistijden. De kortere bewaartijden die daaruit volgen hebben een gunstige invloed op de overlevingskansen van het transplantaat.

Nieren van oudere donoren (? 65 jaar) gaan nu binnen Eurotransplant steeds naar oudere ontvangers van ? 65 jaar, het Eurotransplant Senior Program. Dergelijke nieren hebben meer te lijden van een lange bewaartijd. Ze worden nu volgens het huidige systeem, zonder te matchen voor HLA, toebedeeld aan de ontvanger met de langste wachttijd. Zonder al te veel problemen is het mogelijk ook dit toewijzigingssyteem te optimaliseren op basis van een HLA-DR-matching. Nieren met een volledige match (0 mismatches voor HLA-A, -B en -DR) geven een aanzienlijk overlevingsvoordeel en hebben ook duidelijk minder last van een langere bewaartijd, waardoor deze zonder problemen over een grotere afstand binnen het Eurotransplantgebied, dat zich uitstrekt van Nederland tot Kroatië, vervoerd kunnen worden. Dergelijke niertransplantaties dient men, volgens de commissie, dan ook in de verdere toekomst met voorrang te blijven verrichten.

hooggeïmmuniseerde patiënten

Patiënten die een eerder transplantaat hebben ontvangen, bloedtransfusies hebben ontvangen of die zwanger zijn geweest, kunnen antistoffen hebben gemaakt tegen bepaalde HLA-antigenen. Indien een patiënt met HLA-antistoffen een orgaan krijgt met een dergelijke specificiteit, zal deze de nier onmiddellijk afstoten ten gevolge van een hyperacute rejectie. Deze rejectie is, in tegenstelling tot de acute rejectie, niet behandelbaar en zal altijd tot orgaanverlies leiden. Sommige patiënten hebben antistoffen tegen meer dan 85 van de HLA-antigenen. Voor deze groep heeft Eurotransplant een speciaal programma ontwikkeld, te weten het Acceptable Mismatch Programme. Dat is zeer succesvol gebleken. Op basis van uitgebreid laboratoriumonderzoek worden de HLA-antigenen, waartegen deze patiënten geen antistoffen hebben gemaakt, in kaart gebracht, waarna donorselectie plaatsvindt op grond van matching voor de zogeheten ‘acceptabele’ HLA-mismatches (bij patiënten met anti-HLA-antistoffen zijn deze bijna nooit gericht tegen alle vreemde antigenen; de HLA-antigenen waartegen een patiënt geen antistoffen heeft gemaakt, zijn ‘acceptabele’ antigenen). De commissie onderstreept in haar advies dat dit een effectieve benadering is om transplantatie bij deze moeilijk bemiddelbare patiëntengroep te bevorderen. Naar verwachting zal het in de nabije toekomst mogelijk blijken met behulp van plasmaferese en behandeling met antistoffen tegen B-cellen de antistofproductie te blokkeren en daardoor deze patiënten nog meer mogelijkheden te geven.

De conclusie luidt dat het allocatiesysteem erop gericht moet zijn binnen de voorwaarden van de wet ervoor te zorgen dat patiënten, bij een acceptabele wachttijd, een voor hen optimaal donororgaan krijgen geleverd. Een mislukte transplantatie betekent immers ook het ontstaan van HLA-antistoffen, waardoor een volgend geschikt orgaan veel moeilijker te vinden is.

levende donoren

Hoewel recent is aangetoond dat HLA-matching ook van belang is bij het gebruik van nieren van levende donoren, zijn de overlevingsverschillen tussen transplantaties met een ideale of een slechte match daarbij kleiner. In een ander recent advies van de Gezondheidsraad ‘Nieuwe wegen naar orgaandonatie’ is aangegeven dat de risico’s voor een levende donor die een nier afstaat voor transplantatie acceptabel zijn.2 In dit rapport werd erop gewezen dat door bevordering van het programma voor levende donatie en het invoeren van een donorruilprogramma voor levende donoren circa 100 extra niertransplantaties per jaar mogelijk zijn. De Klerk et al. rapporteren elders in dit tijdschriftnummer over het gepaarde-donorruilprogramma dat in 2004 is gestart;3 hierdoor konden in 2 jaar tijd al 49 patiënten worden geholpen. Het totale aantal levende donaties is mede daardoor gestegen van 195 in 2003 tot 275 in 2005 en het aantal lijkt dit jaar met ongeveer 10 verder toe te nemen.

Is hiermee nu de grens van onze mogelijkheden bereikt? De Klerk et al. noemen als verdere mogelijkheden: donorruil met paren van buiten Nederland en het gebruiken van zogenaamde altruïstische donoren, die geen relatie hebben met de ontvanger. Ook wordt overwogen mogelijk te maken dat een levende donor een van zijn of haar nieren aan de Eurotransplantpool doneert en daarmee zijn partner of familielid voorrang op de Eurotransplantlijst bezorgt: lijstruil met donatie bij leven (‘living donor list exchange’).4 Deze vormen van donaties zijn aanvaardbaar binnen de Nederlandse wet.

Tenslotte zijn wij met de wetgever van mening dat aan geen enkele vorm van commercie, waaronder het gebruik van nieren van in China ter dood gebrachte gevangenen, medewerking moet worden verleend. Aangezien geen mens na zijn dood nut heeft van zijn nog bruikbare organen, is het van groot maatschappelijk belang dat artsen de Nederlandse burgers motiveren na hun overlijden organen en weefsels te donoren waardoor de levens van anderen kunnen worden verlengd en de kwaliteit ervan wordt verbeterd: ‘Don’t take your organs to heaven, heaven knows we need them here’ (M.R.McLean: www.scu.edu/ethics/publications/submitted/mclean/organ-donation.html).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Het belang van weefselovereenkomst bij niertransplantatie. Publicatienr 2006/08. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006.

  2. Hené RJ, Bos MA, Slooff MJH, Kootstra G. ‘Nieuwe wegen naar orgaandonatie’; een advies van de Gezondheidsraad. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:166-70.

  3. Klerk M de, Haase-Kromwijk BJJM, Witvliet M, Claas FHJ, Weimar W. Gunstige resultaten van de eerste 2 jaar van het Nederlandse gepaarde-donorruilprogramma voor nierdonatie met een levende donor. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:130-3.

  4. Hilhorst M, Weimar W. Lijstruil van nieren. Med Contact. 2006;61:1400-2.