Het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom: een stoornis in de geprogrammeerde celdood
Open

Stand van zaken
25-02-2004
D. Seegers, A.S. Peña en G. Bouma

- Het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) is een chronische, nonmaligne lymfoproliferatieve aandoening welke wordt veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn bij geprogrammeerde celdood (apoptose).

- De gestoorde apoptose veroorzaakt accumulatie van lymfocyten, met als gevolg lymfadenopathie, auto-immuniteit en een sterk verhoogd risico op het ontstaan van maligne lymfomen.

- De afgelopen decennia is de etiologie van dit syndroom grotendeels opgehelderd.

- Diverse mutaties zijn gevonden in de genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de apoptosecascade die begint met de binding van het Fas-ligand aan het transmembraneuze Fas-eiwit en die verder intracellulair verloopt. ALPS is een autosomaal dominant erfelijke ziekte met wisselende penetrantie.

- Het ophelderen van de genetische afwijkingen van ALPS heeft veel inzicht gegeven in de klinische consequenties van een gestoorde apoptose.

In 1967 beschreven Canale en Smith een syndroom bij kinderen dat klinisch wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, hemolytische anemie, en trombocytopenie.1 Bij lymfeklierbiopsie wordt bij dit syndroom een aspecifieke hyperplasie met toegenomen aantallen lymfocyten, plasmacellen, en histiocyten gevonden. De combinatie van deze verschijnselen deed hun vermoeden dat het hierbij ging om een primaire (auto-)immuunziekte.1 Vijfentwintig jaar later vonden Sneller et al. dat in het perifere bloed en de lymfeklieren van patiënten met dit syndroom zeer grote aantallen zogenaamde dubbelnegatieve T-cellen vóórkomen: > 20 versus < 1 bij gezonden (dubbelnegatieve T-cellen zijn T-cellen die noch CD4, noch CD8 op hun celmembraan tot expressie brengen).2 Zij legden hierbij een verband met vergelijkbare klinische verschijnselen die eerder waren beschreven bij bepaalde muizenstammen. De klinische verschijnselen bij deze muizen bleken veroorzaakt te worden door mutaties in genen die betrokken zijn bij de geprogrammeerde celdood of apoptose. Naar analogie hiermee vonden Rieux-Laucat et al. enige tijd later bij één van hun patiënten een grote deletie in één van deze genen, het Fas-gen op chromosoom 10q24, die gepaard ging met het ontbreken van expressie van het Fas-eiwit op de celmembraan.3

Dit zeldzame ziektebeeld, dat thans bekendstaat als het auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS), is een chronische, non-maligne lymfoproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door: (a) een verhoogd percentage dubbelnegatieve T-cellen en (b) gestoorde apoptose van lymfocyten, hetgeen (c) een karakteristiek histologisch beeld oplevert van lymfeklier en milt.4 De klinische en immunopathologische verschijnselen, die zijn samengevat in de tabel, bestaan voornamelijk uit lymfeklierzwellingen, hepatosplenomegalie en/of klachten als gevolg van auto-immuniteit, in het bijzonder anemie of trombocytopenie.

Recent is grote vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de etiologie van ALPS. De pathogenetische mechanismen die ten grondslag liggen aan dit ziektebeeld zijn grotendeels te verklaren door mutaties die deze patiënten hebben in de genen die betrokken zijn bij apoptose.

apoptose

Teneinde de immuunrespons evenwichtig te laten verlopen dient deze niet alleen snel en efficiënt in werking te treden, maar ook op tijd te worden beëindigd. Wanneer dit laatste niet gebeurt, kan lymfoproliferatie het gevolg zijn of kunnen cellen persisteren die gericht zijn tegen autoantigenen.6 Een van de mechanismen om de immuunrespons te beëindigen loopt via het afsterven van bij de immuunrespons betrokken cellen op het moment dat deze niet langer meer nodig zijn. Twee verschillende vormen van celdood zijn thans bekend: necrose en apoptose. Necrose van cellen wordt beschouwd als een willekeurige vorm van celdood en treedt bijvoorbeeld op tijdens traumatische beschadiging of blootstelling aan hoge concentraties van schadelijke stoffen. Necrose resulteert over het algemeen in het afsterven van groepen van cellen.

Apoptose is, in tegenstelling tot necrose, een vorm van geprogrammeerde celdood die leidt tot het afsterven van individuele cellen. In 1885 beschreef Flemming voor het eerst het principe van apoptose, dat door hem chromatolyse werd genoemd.7 De term ‘apoptose’ werd in 1972 door Kerr et al. geïntroduceerd, en betekent ‘afvallen van bladeren’.8 Eliminatie van cellen door apoptose treedt in werking wanneer de aanwezigheid van een bepaalde cel niet langer ‘wenselijk’ is, en is de meest voorkomende fysiologische vorm van celdood. Apoptose treedt op tijdens zowel embryogenese, weefselherstel en immuunregulatie als tumorregressie.9 10 In tegenstelling tot necrose volgt apoptotische celdood een vast patroon van morfologische en biochemische veranderingen. Deze cascade leidt uiteindelijk tot verschrompeling van de cel en condensatie van het chromatine in de celkern. De celfragmenten worden vervolgens door nabijgelegen cellen en macrofagen opgeruimd. Het proces van apoptose verloopt, in tegenstelling tot necrose, snel en zeer efficiënt en leidt niet tot weefselschade of ontsteking.11

Er bestaan verschillende receptoren die in staat zijn apoptose te initiëren wanneer een specifiek ligand aan die receptor bindt.12 Een van deze receptoren is het Fas-eiwit,13 14 dat behoort tot een familie van structureel verwante moleculen, de tumornecrosisfactor(TNF)-receptorsuperfamilie.15 Andere namen voor Fas zijn: CD95, Apo-1, apoptosisantigeen 1 (APT1) en TNF-receptorgen-superfamilie lid 6 (TNFRSF6). De Fas-gemedieerde apoptose speelt een sleutelrol in de eliminatie van lymfocyten en daarmee in de immuunhomeostase. Hoewel er, zoals gezegd, diverse apoptoseroutes bekend zijn, beperken wij ons hier tot de Fas-gemedieerde apoptose.

structuur en functie van fas

Het Fas-gen codeert voor de Fas-receptor, welke tot expressie komt op zowel B- en T-lymfocyten als in hart en lever. De Fas-receptor komt op de celmembraan tot expressie in groepjes van 3 Fas-moleculen (een trimeer). Ieder Fas-molecuul bestaat uit een extracellulair domein dat het Fas-ligand bindt (gecodeerd door exon 2-5), een transmembraandomein (gecodeerd door exon 6), en een intracellulair domein (gecodeerd door exon 7-9). Exon 9 van het gen codeert voor een gedeelte van het intracellulaire domein dat bekend staat als het ‘death’-domein, een ongeveer 80 aminozuren lang eiwitmotief aan het einde van het Fas-molecuul.16 17 Wanneer de Fas-receptor door het Fas-ligand wordt geactiveerd, bindt het death-domein via een adaptermolecuul de moleculen pro-caspase 8 en 10. De binding van pro-caspase 8 en 10 aan dit complex resulteert in de omzetting naar actief caspase 8 en 10. Geactiveerd caspase 8 en 10 activeren op hun beurt weer andere intracellulaire caspasen, die vervolgens reageren met specifieke intracellulaire substraten, wat uiteindelijk resulteert in celdood door apoptose (figuur a).18

Het belang van Fas in de regulatie van celdood werd duidelijk door de identificatie van muizen met mutaties in de genen voor Fas of het Fas-ligand.19 Bij muizen met mutaties in deze genen ontwikkelt zich een syndroom dat wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, splenomegalie, hypergammaglobulinemie en verschijnselen van auto-immuniteit, waaronder serumautoantilichamen, artritis, vasculitis en glomerulonefritis. Dit gaat, net als bij patiënten met ALPS, gepaard met massieve expansie van het aantal dubbelnegatieve T-cellen.20 Een belangrijke bevinding bij deze muizen was dat het ontstaan van klinische verschijnselen en immunologische afwijkingen afhankelijk is van de muizenstam waarbij de mutatie vóórkomt. Dat wil zeggen: sommige muizenstammen krijgen ernstige klinische verschijnselen, terwijl dezelfde mutatie bij een andere stam geen of slechts geringe ziekteverschijnselen veroorzaakt. Dit betekent dat de fenotypische expressie van de ziekte niet alleen afhankelijk is van de mutaties in het Fas-gen zelf, maar ook van die in andere, vooralsnog onbekende genen.

pathogenese van alps

Genetische factoren.

Sinds de identificatie van een mutatie in het Fas-gen werden bij patiënten met ALPS een groot aantal verschillende mutaties in dit gen gevonden. Tot 2002 waren meer dan 60 mutaties geïdentificeerd en het blijkt dat in vrijwel alle tot op heden geïdentificeerde families met ALPS verschillende mutaties worden gevonden. Deze mutaties worden bijgehouden in een database en gepubliceerd op het internet (http://research.nhgri.nih.gov/alps). Ongeveer 70 van de mutaties wordt gevonden in het deel van het gen dat codeert voor het intracellulaire domein van het Fas-eiwit, waarbij de meeste van deze mutaties in exon 9 (coderend voor het death-domein) vóórkomen. Het betreft hier voornamelijk wijzigingen van een enkel basenpaar, welke leiden tot verstoring van de driedimensionale structuur van het death-domein. Daarnaast zijn enkele grotere mutaties beschreven, waaronder de eerder beschreven deletie.3 21

Naast mutaties in het Fas-gen zelf, zijn families beschreven die geen mutaties hebben in het gen voor de Fas-receptor, maar juist in het gen voor het Fas-ligand.22 Het fenotype van de meerderheid van de patiënten met ALPS kan worden verklaard vanuit mutaties in deze genen; daarnaast zijn er echter patiënten geïdentificeerd met vergelijkbare klinische verschijnselen en gestoorde in-vitroapoptose, echter zonder dat er mutaties zijn in het Fas-gen of het gen voor het Fas-ligand. De afwezigheid van mutaties in deze genen heeft geleid tot een zoektocht naar mutaties in andere genen die betrokken zijn bij de apoptotische cascade en inderdaad zijn er recent patiënten geïdentificeerd met mutaties in de genen voor caspase 8 en caspase 10.23 24

Subtypen van ALPS.

Op basis van de geïdentificeerde mutaties worden momenteel 3 verschillende subtypen van ALPS onderscheiden. Patiënten met ALPS type Ia hebben mutaties in het gen voor Fas, patiënten met ALPS type Ib in het gen voor het Fas-ligand en patiënten met ALPS type II in caspase 8 of 10, terwijl ALPS-type-III-patiënten tenslotte apoptotische defecten hebben op basis van onbekende mutaties (zie figuur b).

Autosomaal dominante ziekte.

Vrijwel alle patiënten met ALPS zijn heterozygoot voor de mutatie. Dit impliceert dat een mutatie op één van beide chromosomen voldoende is voor het ontstaan van de ziekte, die dus wordt overgeërfd als een autosomaal dominante aandoening. Het dominante karakter van deze mutaties kan worden begrepen vanuit het feit dat het Fas-molecuul een trimeer is. Een normaal gevormde trimeer is noodzakelijk om intracellulaire transmissie van het signaal voor celdood mogelijk te maken.25 26 Bij een heterozygote patiënt is de kans dat alle 3 de Fas-eiwitten in een trimeer normaal zijn echter slechts 1/8 (1/2 × 1/2 × 1/2), terwijl 7/8 van de trimeren minstens één abnormaal Fas-molecuul zullen bevatten. Dit betekent dat bij een heterozygote patiënt de overgrote meerderheid van de Fas-trimeren abnormaal zal zijn.

Hoewel een mutatie op een van beide chromosomen voldoende is voor het ontstaan van de ziekte is het wel of niet tot ontwikkeling komen van klinische verschijnselen in aanwezigheid van de mutatie (de penetrantie) van ALPS wisselend. Mutaties in het intracellulaire death-domein lijken hierbij een hogere ziektepenetrantie te hebben dan mutaties in het extracellulaire domein.27 Het type mutatie lijkt hierbij ook van belang: mutaties die kleine afwijkingen in het eiwit veroorzaken, lijken juist een hogere penetrantie te hebben dan mutaties die leiden tot grotere afwijkingen.27-29 Dit zou kunnen worden verklaard doordat mutaties die leiden tot minimale veranderingen in de structuur normaal ingebouwd kunnen worden in de Fas-trimeer, terwijl grotere afwijkingen in de structuur minder goed geïncorporeerd worden, waardoor in het laatste geval toch nog voornamelijk normale trimeren zouden worden gevormd.

Familieleden van ALPS-patiënten die eveneens de mutatie hebben, krijgen opmerkelijk genoeg lang niet altijd dezelfde klinische verschijnselen en zijn vaak zelfs geheel symptoomvrij. Dit suggereert dat, net als bij de muis, additionele genetische factoren of omgevingsfactoren het ontstaan van klinische verschijnselen beinvloeden. Welke factoren dit zijn, is echter vooralsnog onbekend.

Immunologie en pathologie.

Patiënten met ALPS hebben een B- en T-cellymfocytose. Daarnaast komen frequent autoantilichamen voor tegen onder meer erytrocyten, trombocyten en neutrofiele granulocyten.

Een karakteristiek kenmerk van ALPS is, zoals gezegd, de aanwezigheid van een toegenomen aantal en percentage dubbelnegatieve T-lymfocyten, die zowel in het perifere bloed als in de milt en lymfeklieren voorkomen.28 30 31 Het is tot op heden onbekend welke factoren leiden tot de expansie van dubbelnegatieve T-lymfocyten. Waarschijnlijk is dit zowel het gevolg van te lang persisteren (als gevolg van de apoptotische defecten), alsmede van een abnormaal sterke proliferatie van deze cellen.

Een intrigerende en klinisch mogelijk relevante bevinding is dat personen met Fas-mutaties verschillen in serumwaarden van interleukine 10 (IL-10) al naargelang de aan- of de afwezigheid van klinische verschijnselen. Patiënten met klinische symptomen hebben een sterk verhoogde serum IL-10-concentratie, terwijl de hoeveelheid van dit cytokine bij familieleden mét de mutatie, maar zónder klinische verschijnselen vrijwel gelijk is aan die bij gezonde controlepersonen en meestal niet detecteerbaar is.32 Tevens is de geïnduceerde IL-10-secretie door monocyten/macrofagen sterk verhoogd, en wordt een toegenomen hoeveelheid IL-10-mRNA en IL-10-eiwit gevonden in de lymfoïde weefsels. De dubbelnegatieve T-lymfocyten lijken een belangrijke bron van IL-10.33 Of de verhoogde IL-10-secretie een normale respons is op abnormale apoptose, of een tweede, losstaande stoornis, is vooralsnog onbekend. Bovendien is het onduidelijk óf en op welke wijze IL-10 een rol speelt in de pathogenese. Naast een gestoorde IL-10-respons bij ALPS-patiënten met klinische verschijnselen zijn er recent nog andere immunofenotypische afwijkingen beschreven, die mogelijk diagnostische relevantie hebben.34

Klinische verschijnselen.

De klinische verschijnselen van ALPS kunnen grotendeels worden begrepen uit de pathogenese. Hierbij dient te worden opgemerkt dat het klinische beeld zeer divers kan zijn, zelfs binnen een familie waarin verschillende familieleden dezelfde mutatie hebben.5 De gestoorde apoptose leidt tot accumulatie van cellen in de lymfoïde weefsels, met als gevolg lymfadenopathie en/of hepatosplenomegalie bij de meeste patiënten (zie de tabel). Zowel de lymfadenopathie als de hepatosplenomegalie kan tot een zeer grote orgaanomvang leiden, maar beide verschillen in ernst van patiënt tot patiënt. Lymfomen kunnen groter zijn dan 10 cm diameter en de splenomegalie kan zich uitbreiden tot in de fossa iliaca. De lymfadenopathie ontwikkelt zich meestal gedurende de eerste 5 levensjaren en meestal zijn de axillaire en de cervicale lymfeklieren aangedaan. De lymfadenopathie gaat vaak in regressie tijdens de adolescentie, de splenomegalie persisteert echter meestal en kan splenectomie noodzakelijk maken.

Het persisteren van autoreactieve cellen ligt waarschijnlijk ten grondslag aan het ontstaan van auto-immuniteit. De meest voorkomende auto-immuunverschijnselen zijn hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura, en auto-immuun-neutropenie. Behalve neutropenie kan bij hematologisch onderzoek echter ook leukocytose worden gevonden. De aanwezigheid van auto-antilichamen en hypergammaglobulinemie gaat niet altijd gepaard met klinische verschijnselen en manifesteert zich bij sommige patiënten pas jaren na het ontstaan van de lymfadenopathie. Patiënten met ALPS hebben een normale immuunrespons tegen opportunistische pathogenen en bovendien lijken ongebruikelijke of ernstige bacteriële infecties bij hen niet vaker voor te komen.35

Een belangrijke complicatie van ALPS is het sterk verhoogde risico op lymfomen. Het ontstaan van deze lymfomen wordt toegeschreven aan het abnormaal lang overleven van lymfocyten. Zowel hodgkin- als non-hodgkinlymfomen zijn beschreven. Verschillende histologische vormen van het hodgkin- en het non-hodgkinlymfoom komen bij ALPS-patiënten voor. Onder de non-hodgkinlymfomen lijken B-cellymfomen iets vaker voor te komen dan T-cellymfomen.36 Hoewel het Fas-gen tevens tot expressie komt in hart en lever, zijn tot op heden geen extralymfocytaire manifestaties van de ziekte bekend.37

behandeling, complicaties en prognose

Behandeling.

Therapeutische mogelijkheden voor ALPS-patiënten zijn symptomatisch en met name gericht op de verschijnselen van auto-immuniteit en maligniteiten.38 Voor de behandeling van auto-immuniteit worden kortdurende behandelingen met hoge doses corticosteroïden, alsmede chemotherapeutica toegepast. De lymfoproliferatie dient behandeld te worden indien deze leidt tot obstructie of hypersplenisme. Vooralsnog beperkte, maar bemoedigende resultaten zijn bereikt met allogene beenmergtransplantatie bij patiënten met een ernstige vorm van ALPS als gevolg van homozygote mutaties.39 Recent zijn positieve klinische resultaten verkregen met het anti-malariamiddel pyrimethamine, waarbij de klinische respons bij een aantal patiënten gepaard ging met een opmerkelijke daling van de concentratie IL-10.40 De rationale voor het gebruik van pyrimethamine is dat dit geneesmiddel apoptose kan induceren. Dit proces verloopt echter niet via de Fas-route, maar via de hier niet besproken mitochondriale apoptoseroute, die intact is bij ALPS-patiënten.

Complicaties.

Het reeds genoemde sterk verhoogde risico op lymfomen is een belangrijke complicatie van ALPS. Op basis van langdurige follow-up in een groep van 130 patiënten met heterozygote mutaties in het Fas-gen werd het relatieve risico voor non-hodgkin- en hodgkinlymfomen berekend op respectievelijk 14 (95-BI: 5-33) en 51 (95-BI: 17-119).36

Prognose.

De prognose op korte termijn is goed. De prognose op lange termijn is sterk afhankelijk van het wel of niet tot ontwikkeling komen van maligniteiten. Langere follow-upstudies zijn noodzakelijk om de prognose en de levensverwachting beter te kunnen definieren.

Hr.dr. Warren Strober, National Institutes of Health, Bethesda, VS, gaf commentaar op een Engelse versie van het manuscript.

Hr.dr.G.Bouma is fellow in het kader van het programma Akademieonderzoekers van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Canale VC, Smith CH. Chronic lymphadenopathy simulatingmalignant lymphoma. J Pediatr 1967;70:891-9.

  2. Sneller MC, Straus SE, Jaffe ES, Jaffe JS, Fleisher TA,Stetler-Stevenson M, et al. A novel lymphoproliferative/autoimmune syndromeresembling murine lpr/gld disease. J Clin Invest 1992;90:334-41.

  3. Rieux-Laucat F, le Deist F, Hivroz C, Roberts IA, DebatinKM, Fischer A, et al. Mutations in Fas associated with humanlymphoproliferative syndrome and autoimmunity. Science1995;268:1347-9.

  4. Lim MS, Straus SE, Dale JK, Fleisher TA, Stetler-StevensonM, Strober W, et al. Pathological findings in human autoimmunelymphoproliferative syndrome. Am J Pathol 1998;153:1541-50.

  5. Jackson CE, Puck JM. Autoimmune lymphoproliferativesyndrome, a disorder of apoptosis. Curr Opin Pediatr 1999;11:521-7.

  6. Lenardo MJ. Fas and the art of lymphocyte maintenance. JExp Med 1996;183:721-4.

  7. Flemming W. Ueber die Bildung von Richtungsfiguren inSäugethier-eiern beim Untergang Graaf'scher Follikel. Arch Anat EntGesch 1885;2:221-4.

  8. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basicbiological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br JCancer 1972;26:239-57.

  9. Lenardo M, Chan KM, Hornung F, McFarland H, Siegel R, WangJ, et al. Mature T lymphocyte apoptosis-immune regulation in a dynamic andunpredictable antigenic environment. Annu Rev Immunol1999;17:221-53.

  10. Marsden VS, Strasser A. Control of apoptosis in theimmune system: Bcl-2, BH3-only proteins and more. Annu Rev Immunol 2003;21:71-105.

  11. Savill J, Fadok V. Corpse clearance defines the meaningof cell death. Nature 2000;407:784-8.

  12. Cruchten S van, Broeck W van den. Morphological andbiochemical aspects of apoptosis, oncosis and necrosis. Anat Histol Embryol2002;31:214-23.

  13. Itoh N, Yonehara S, Ishii A, Yonehara M, Mizushima S,Sameshima M, et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cellsurface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell 1991;66:233-43.

  14. Oehm A, Behrmann I, Falk W, Pawlita M, Maier G, Klas C,et al. Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen,a member of the tumor necrosis factor/nerve growth factor receptorsuperfamily. Sequence identity with the Fas antigen. J Biol Chem1992;267:10709-15.

  15. Zhou T, Mountz JD, Kimberly RP. Immunobiology of tumornecrosis factor receptor superfamily. Immunol Res 2002;26:323-36.

  16. Tartaglia LA, Ayres TM, Wong GH, Goeddel DV. A noveldomain within the 55 kd TNF receptor signals cell death. Cell1993;74:845-53.

  17. Itoh N, Nagata S. A novel protein domain required forapoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen. J Biol Chem1993;268:10932-7.

  18. Sartorius U, Schmitz I, Krammer PH. Molecular mechanismsof death-receptor-mediated apoptosis. Chembiochem 2001;2:20-9.

  19. Nagata S, Suda T. Fas and Fas ligand: lpr and gldmutations. Immunol Today 1995;16:39-43.

  20. Singer PA, Theofilopoulos AN. Novel origin of lpr and gldcells and possible implications in autoimmunity. J Autoimmun1990;3:123-35.

  21. Tighe PJ, Stevens SE, Dempsey S, le Deist F, Rieux-LaucatF, Edgar JD. Inactivation of the Fas gene by Alu insertion:retrotransposition in an intron causing splicing variation and autoimmunelymphoproliferative syndrome. Genes Immun 2002;3 Suppl 1:S66-70.

  22. Wu J, Wilson J, He J, Xiang L, Schur PH, Mountz JD. Fasligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus andlymphoproliferative disease. J Clin Invest 1996;98:1107-13.

  23. Wang J, Zheng L, Lobito A, Chan FK, Dale J, Sneller M, etal. Inherited human caspase 10 mutations underlie defective lymphocyte anddendritic cell apoptosis in autoimmune lymphoproliferative syndrome type II.Cell 1999;98:47-58.

  24. Chun HJ, Zheng L, Ahmad M, Wang J, Speirs CK, Siegel RM,et al. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8mutations lead to human immunodeficiency. Nature 2002;419:395-9.

  25. Kischkel FC, Hellbardt S, Behrmann I, Germer M, PawlitaM, Krammer PH, et al. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associatedproteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor.EMBO J 1995;14:5579-88.

  26. Dhein J, Walczak H, Baumler C, Debatin KM, Krammer PH.Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1/(Fas/CD95). Nature1995;373:438-41.

  27. Jackson CE, Fischer RE, Hsu AP, Anderson SM, Choi Y, WangJ, et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with defective Fas:genotype influences penetrance. Am J Hum Genet 1999;64:1002-14.

  28. Rieux-Laucat F, Blachere S, Danielan S, de Villartay JP,Oleastro M, Solary E, et al. Lymphoproliferative syndrome with autoimmunity.A possible genetic basis for dominant expression of the clinicalmanifestations. Blood 1999;94:2575-82.

  29. Vaishnaw AK, Orlinick JR, Chu JL, Krammer PH, Chao MV,Elkon KB. The molecular basis for apoptotic defects in patients with CD95(Fas/Apo-1) mutations. J Clin Invest 1999;103:355-63.

  30. Sneller MC, Wang J, Dale JK, Strober W, Middelton LA,Choi Y, et al. Clinical, immunologic, and genetic features of an autoimmunelymphoproliferative syndrome associated with abnormal lymphocyte apoptosis.Blood 1997;89:1341-8.

  31. Bleesing JJ, Brown MR, Dale JK, Straus SE, Lenardo MJ,Puck JM, et al. TcR-alpha/beta(+) CD4(-)CD8(-) T cells in humans with theautoimmune lymphoproliferative syndrome express a novel CD45 isoform that isanalogous to murine B220 and represents a marker of altered O-glycanbiosynthesis. Clin Immunol 2001;100:314-24.

  32. Fuss IJ, Strober W, Dale JK, Fritz S, Pearlstein GR, PuckJM, et al. Characteristic T helper 2 T cell cytokine abnormalities inautoimmune lymphoproliferative syndrome, a syndrome marked by defectiveapoptosis and humoral autoimmunity. J Immunol 1997;158:1912-8.

  33. Lopatin U, Yao X, Williams RK, Bleesing JJ, Dale JK, WongD, et al. Increases in circulating and lymphoid tissue interleukin-10 inautoimmune lymphoproliferative syndrome are associated with diseaseexpression. Blood 2001;97:3161-70.

  34. Bleesing JJ, Brown MR, Straus SE, Dale JK, Siegel RM,Johnson M, et al. Immunophenotypic profiles in families with autoimmunelymphoproliferative syndrome. Blood 2001;98:2466-73.

  35. Puck JM, Straus SE, Rieux-Laucat F, le Deist F, FischerA. Inherited disorders with autoimmunity and defective lymphocyte regulation.In: Ochs H, Smith CIE, Puck JM, editors. Primary immunodeficiency diseases, amolecular and genetic approach. New York: Oxford University Press; 1999. p.339-52.

  36. Straus SE, Jaffe ES, Puck JM, Dale JK, Elkon KB,Rosen-Wolff A, et al. The development of lymphomas in families withautoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations anddefective lymphocyte apoptosis. Blood 2001;98:194-200.

  37. Le Deist F, Emile JF, Rieux-Laucat F, Benkerrou M,Roberts I, Brousse N, et al. Clinical, immunological, and pathologicalconsequences of Fas-deficient conditions. Lancet 1996;348:719-23.

  38. Straus SE, Sneller M, Lenardo MJ, Puck JM, Strober W. Aninherited disorder of lymphocyte apoptosis: the autoimmunelymphoproliferative syndrome. Ann Intern Med 1999;130:591-601.

  39. Sleight BJ, Prasad VS, DeLaat C, Steele P, Ballard E,Arceci RJ, et al. Correction of autoimmune lymphoproliferative syndrome bybone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998;22:375-80.

  40. Werff ten Bosch J van der, Schotte P, Ferster A, Azzi N,Boehler T, Laurey G, et al. Reversion of autoimmune lymphoproliferativesyndrome with an antimalarial drug: preliminary results of a clinical cohortstudy and molecular observations. Br J Haematol2002;117:176-88.