Herziening consensus cholesterol
Open

Onderzoek
09-12-1991
D.W. Erkelens

Er is een nieuwe cholesterol-consensustekst verschenen, voorbereid door een werkgroep die met huisartsen is uitgebreid, en getoetst door een breed maatschappelijk forum. Algehele screening op cholesterolgehalte wordt niet aanbevolen omdat het cholesterolgehalte bij de Nederlandse bevolking over het algemeen hoger is dan gewenst uit een oogpunt van atherosclerose-preventie. Gerichte opsporing (‘case-finding’) wordt wel aanbevolen omdat risicofactoren, indien gezamenlijk aanwezig, elkaars effect versterken. Vrouwen en ouderen worden van deze strategie niet uitgesloten. Cholesterolbepaling dient herhaald te geschieden en indien het gehalte verhoogd is met triglyceride- en HDL-cholesterolbepaling te worden uitgebreid. Bij sterk verhoogde gehalten wordt medicamenteuze therapie met cholesterolsyntheseremmers als eerste keus aanbevolen.

Inleiding

INLEIDING

Sinds 1989 worden consensusteksten van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) die ouder dan 3-5 jaar zijn, op hun geldigheid beoordeeld door de Medisch Wetenschappelijke Raad van het CBO. Dit heeft tot nu toe geleid tot bijstelling van consensusrichtlijnen (bijvoorbeeld die inzake bloedtransfusiebeleid),1 tot volledige herziening door middel van een nieuwe consensusbijeenkomst (bijvoorbeeld bij melanoom van de huid),2 en tot handhaving in de oorspronkelijke vorm (bijvoorbeeld bij herpes neonatorum).3

De consensus ‘cholesterol’ dateert uit 1987.4 Gezien de toenemende belangstelling bij het publiek voor cholesterol en gezien de introductie van nieuwe veelbelovende cholesterolgehalteverlagende geneesmiddelen, de cholesterolsyntheseremmers, leek het de Medisch Wetenschappelijke Raad zinvol de consensustekst bij te stellen. Daartoe werd de consensuswerkgroep uitgebreid met 2 vertegenwoordigers van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), die ook zitting hadden in een werkgroep die een NHG-standaard voorbereidde. Nadat binnen de werkgroep consensus was bereikt over een herformulering van de consensustekst werd op 25 april 1991 een forumbijeenkomst gehouden, waarop de nieuwe tekst aan een breed samengesteld forum ter discussie werd voorgelegd met het doel een breder draagvlak voor de consensus te verkrijgen. Voor deze bijeenkomst waren onder meer vertegenwoordigers van overheid (ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur), semi-overheid (Gezondheidsraad, Ziekenfondsraad, Voedingsraad, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne), ziektekostenverzekeraars (Vereniging van Nederlandse Ziekenfondsen, Nationale Raad voor de Volksgezondheid), beroepsverenigingen (Landelijke Huisartsen Vereniging, Landelijke Specialisten Vereniging) alsmede patiëntenorganisaties (Landelijk PatiëntenConsumenten Platform, Stichting Erfelijke Hypercholesterolemie, Stichting Hoofd, Hart en Vaten) uitgenodigd. De notulen van deze forumbijeenkomst en schriftelijke reacties van de participanten zijn er aanleiding toe geweest de consensustekst op een aantal punten te wijzigen. De belangrijkste toevoegingen aan en verschillen met de oorspronkelijke consensustekst worden hierna besproken. De nieuwe consensustekst is verkrijgbaar bij het CBO.

WIJZIGINGEN IN DE CONSENSUS

Ofschoon screening op hypercholesterolemie van verschillende zijden in toenemende mate wordt gepropageerd, heeft de werkgroep het advies om niet de gehele bevolking te screenen gehandhaafd. De belangrijkste redenen hiervoor zijn de volgende. Het cholesterolgehalte van de Nederlandse bevolking is bekend en wordt gevolgd in peilstations. Het gehalte is bij vrijwel de gehele bevolking hoger dan wenselijk uit een oogpunt van atherosclerosepreventie en als zodanig voldoende argument voor een bevolkingsgerichte strategie ter beperking van de consumptie van verzadigd vet. Het individuele cholesterolgehalte heeft een geringe prognostische betekenis wat betreft de kans op een atherosclerosemanifestatie (hartinfarct, claudicatio, ‘transient ischaemic attack’). Wanneer een bepaalde afkapwaarde wordt gehanteerd en iedereen gescreend wordt, bestaat gevaar voor onterecht ostracisme door de omgeving maar ook door bijvoorbeeld de verzekeraars van diegenen van wie het cholesterolgehalte boven het afkappunt valt. En ten slotte is de kosten-batenverhouding van een landelijk screeningsprogramma inclusief follow-up, therapie en de eventuele gevolgen van de preventieparadox ongunstig.

Voor screening komen wel personen met familiaire hyperlipidemie in aanmerking. Voor de detectie van deze circa 100.000 personen zou kunnen worden gedacht aan een gestandaardiseerde familieanamnese met betrekking tot het voorkomen van coronaire atherosclerotische hartziekten vóór het 60e jaar met als tweede stap een onderzoek naar xanthomen en een bepaling van het cholesterolgehalte.

Gerichte opsporing van personen met andere risicofactoren wordt wel aanbevolen in de nieuwe consensustekst, waarbij geen leeftijdscategorieën worden gehanteerd. Uitgangspunt bij deze benadering is het multiplicatieve effect dat een combinatie van risicofactoren heeft wat betreft de kans op coronaire atherosclerotische hartziekten. Het cholesterolgehalte is een voorwaardelijke risicofactor. Enerzijds zijn in groepen waar het gemiddelde cholesterolgehalte zeer laag is hypertensie, roken en diabetes nauwelijks risicofactoren; anderzijds is atherosclerose op zeer jeugdige leeftijd mogelijk bij patiënten met ernstige familiaire hypercholesterolemie zonder andere risicofactoren. Daarom is verlaging van het cholesterolgehalte juist wenselijk bij personen met meerdere risicofactoren.

Diagnostiek.

In de diagnostische sectie van de nieuwe consensustekst is een aparte paragraaf opgenomen over triglyceriden en ‘high density lipoprotein’ (HDL)-cholesterol. Hier wordt gesteld dat wanneer het cholesterolgehalte niet verhoogd is, men kan volstaan met meting van het totaal-cholesterolgehalte. Is het cholesterolgehalte verhoogd, denkt men met een hyperlipidemie te doen te hebben en wordt behandeling overwogen, dan dienen het serumtriglyceride(TG)- en HDL-cholesterolgehalte bij de nuchtere patiënt bepaald te worden. Als deze gehalten bekend zijn, kan het ‘low density lipoprotein’ (LDL)-cholesterolgehalte berekend worden met de Friedewaldformule: LDL-cholesterol = totaal cholesterol – (HDL-cholesterol 0,45 x TG) (concentratie in mmoll). In deze formule wordt de ‘very low density lipoprotein’ (VLDL)-cholesterolconcentratie benaderd door de factor: 0,45 x het triglyceridegehalte. Deze benadering geldt alleen bij een serumtriglyceridewaarde kleiner dan 5 mmoll en bij afwezigheid van familiaire dys-?-lipoproteïnemie.

Uitspraken gebaseerd op één enkele cholesterolbepaling zijn zeer onzeker. Deze onzekerheid is voornamelijk het gevolg van de biologische variatie van het cholesterolgehalte en in geringe mate van de variatie in laboratoriumbepalingen. De combinatie van deze variaties kan tot aanzienlijke veranderingen in het waargenomen cholesterolgehalte leiden, juist in het concentratiegebied waar de gehalten van een groot deel van de Nederlandse bevolking zich bevinden en waar de grenzen tussen ‘wenselijk’ en ‘verhoogd’ liggen. Vooral vanuit de huisartsgeneeskunde werd erop aangedrongen om het advies de bepaling een aantal malen te herhalen, te handhaven.

Gerichte opsporing.

Men kan zich afvragen of het rendement van opsporing van hypercholesterolemie bij volwassen mannen en vrouwen voor alle leeftijden gelijk is. Bevolkingsobservaties en actieve clinical trials met dieet of medicamenteuze behandeling die hierover uitsluitsel zouden kunnen geven, hebben meestal slechts betrekking op mannen van middelbare leeftijd. Vergelijkbare gegevens voor vrouwen en ouderen komen mondjesmaat ter beschikking. In de ‘Framingham Offspring Cohort’ is gevonden dat personen in de leeftijd van 40-60 jaar het meeste voordeel hebben van screening op hypercholesterolemie. Het rendement van algehele screening voor vrouwen onder 40 jaar en personen boven 60 jaar is minder duidelijk. Bij gerichte opsporing zal de effectiviteit voor elk van de genoemde groepen verder toenemen.

Ouderen.

Aangezien in Nederland een stringent beleid wordt aanbevolen wat betreft gerichte opsporing (‘case-finding’) van hypercholesterolemie bij patiënten met andere risicofactoren, wordt de keuze van leeftijd als selectiecriterium niet noodzakelijk geacht. De discussie over een leeftijdsbovengrens voor gerichte opsporing wordt belemmerd doordat er onvoldoende gegevens zijn over het cardiovasculair risico van een verhoogd serumcholesterolgehalte op oudere leeftijd. Recentelijk is in het Framingham-onderzoek aangetoond dat een hoog cholesterolgehalte op zichzelf, evenals een gestoord glucosemetabolisme of een verhoogde bloeddruk, predictieve waarde heeft ten aanzien van het optreden van coronaire atherosclerotische hartziekten op oudere leeftijd. Nader onderzoek zal definitief moeten uitwijzen of hypercholesterolemie bij ouderen nog een belangrijke risicofactor is, en zo ja, of dieet en (of) medicamenteuze behandeling een gunstige invloed hebben op morbiditeit en kwaliteit van leven.

Vooralsnog is niet duidelijk of gerichte opsporing bij ouderen zonder manifeste tekenen van coronaire atherosclerotische hartziekten zinvol is. De vraag of hypercholesterolemie bij ouderen moet worden opgespoord en behandeld, zal per individu verschillend worden beantwoord. Steeds zullen de potentiële voordelen van de behandeling (zoals verbetering van de kwaliteit van leven, uitstel van manifestaties van atherosclerose, teruggang van reeds bestaande atherosclerose en open blijven van vaten na bypass-operaties) en mogelijke nadelige effecten dienen te worden afgewogen. Hierbij kunnen klinisch-besliskundige methoden ondersteuning geven. Aangezien bij ouderen risicofactoren veelal in combinatie voorkomen, dient de opsporing en behandeling op alle risicofactoren gericht te zijn. Het wordt onjuist geacht om deze categorie patiënten op voorhand van de ook voor hen potentieel aanwezige voordelen van cholesterolverlaging uit te sluiten door bij hen het cholesterolgehalte niet te meten.

Vrouwen.

Vrouwen worden in de consensustekst niet uitgesloten van gerichte opsporing of behandeling. Dit heeft een bijzondere reden. Er moet bij atherosclerosepreventie voor gewaakt worden dat zich het ‘Yentl-syndroom’ voordoet.5 Men zou deze term in het Nederlands kunnen vertalen met ‘loos-meisje-syndroom’: om erkenning te vinden in onderwijs of beroep, en nu ook in ziekte, moet een vrouw zich ‘als man verkleden’. Atherosclerose heeft het imago van een ‘mannenziekte’. Het blijkt zelfs dat vrouwen die een coronaire hartziekte krijgen, minder diagnostische en therapeutische interventies ondergaan dan mannen.6 In Nederland hebben vrouwen evenals mannen gemiddeld een hoog cholesterolgehalte, alleen later; zij halen de mannen in na het 60e jaar.7 Bij vrouwen is de sterfte aan coronaire hartziekte even hoog als bij mannen, alleen 10 jaar later.8 De morbiditeit lijkt bij vrouwen, mogelijk door de hogere leeftijd waarop zij het infarct krijgen, zelfs hoger.9 Zelden krijgen vrouwen vóór het 50e jaar een infarct, maar meestal is dan juist familiaire hyperlipidemie of diabetes mellitus in het spel. Dit betekent dat case-finding bij vrouwen niet achterwege gelaten moet worden. Dat een primaire-preventiestrategie op bevolkingsniveau ook gunstig is voor vrouwen blijkt uit recent onderzoek in IJsland.10

De risicofactor ‘roken’ wordt niet als ingang van opsporing van personen met hypercholesterolemie aanbevolen, aangezien deze vermijdbare factor onder de Nederlandse bevolking zeer vaak voorkomt. Alle rokers – ongeacht of het cholesterolgehalte bekend is – wordt met klem aangeraden het roken te staken.

Dieet.

Bij de indicatie voor het voorschrijven van dieet of medicamenteuze behandeling worden in de nieuwe consensustekst niet alleen waarden genoemd waarbij dient te worden ingegrepen, maar ook streefwaarden. Hier is ‘maatwerk’ vereist, waarbij rekening wordt gehouden met geslacht, leeftijd, manifeste tekenen van atherosclerose, andere risicofactoren, triglyceride- en HDL-cholesterolgehalte. Gezien het kromlijnige verband tussen het serumcholesterolgehalte en het risico van coronaire atherosclerotische hartziekten, met een zeer sterke stijging van dit risico boven een serumcholesterolgehalte van 8,0 mmoll, mag de grootste vermindering in risico van coronaire atherosclerotische hartziekten verwacht worden wanneer het serumcholesterolgehalte daalt van zeer hoge spiegels tot < 6,5 mmoll. Verdere vermindering van het risico mag nog worden verwacht indien het serumcholesterolgehalte daalt tot < 5,0 mmoll en het LDL-cholesterolgehalte tot < 3,5 mmoll.

Wat de voeding betreft zijn er aanwijzingen dat de deskundigen vermindering van de totale hoeveelheid geconsumeerd vet tot 30 energieprocent ondergeschikt achten aan de vermindering van de hoeveelheid geconsumeerde verzadigde vetten tot 10 energieprocent. Dit advies is in de consensustekst overgenomen.

Medicatie.

De indicatie voor medicamenteuze therapie wordt beperkt tot patiënten met ernstige hypercholesterolemie (> 8 mmoll) ondanks dieet, tot patiënten met manifest geworden atherosclerose en tot patiënten die naast een hoog cholesterolgehalte andere risicofactoren hebben. Therapie bij gemengde hyperlipidemie en bij andere afwijkingen valt buiten het gebied van deze consensus.

Een belangrijke toevoeging is de plaats die de cholesterolsyntheseremmers wordt toegekend. Ze vormen het middel van eerste keus bij patiënten met een sterk verhoogd (LDL-)cholesterolgehalte, mits het triglyceridegehalte niet sterk verhoogd is. De cholesterolsyntheseremmers (3-hydroxy-methylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers) zijn eenvoudig in te nemen en effectief. Ze doen het cholesterolgehalte met 30-40 dalen. Op dit moment (1991) zijn op de Nederlandse markt simvastatine en pravastatine beschikbaar. Beide worden gebruikt in doses van 10-40 mg, 's avonds in te nemen. Bijwerkingen van simvastatine zijn bij minder dan 1 van alle behandelde patiënten reden geweest de behandeling te onderbreken. Van de bijwerkingen is vooral stijging van serumtransaminase- en creatinekinaseactiviteit belangrijk. De combinatie van het middel met galzuurbindende harsen, ook in geringe dosering, doet het LDL-cholesterolgehalte zeer effectief dalen. In combinatie met bepaalde andere middelen (ciclosporine, gemfibrozil, nicotinezuur, erytromycine) kunnen HMG-CoA-reductaseremmers myopathie en zelfs rhabdomyolyse veroorzaken, zodat deze combinaties worden afgeraden. De veiligheid en bijwerkingen op lange termijn (> 5 jaar) van cholesterolsyntheseremmers zijn nog niet bekend.

Ten slotte is in de nieuwe consensustekst de passage over de behandeling van kinderen gewijzigd in die zin dat volgens de werkgroep case-finding wèl, maar medicamenteuze therapie in principe niet moet worden toegepast en is de passage over de invloed van andere medicamenten op het serumcholesterolgehalte vervallen.

SLOTOPMERKING

Het streven naar een lager serumcholesterolgehalte bij de Nederlandse bevolking in haar geheel en bij personen met een sterk verhoogd gehalte in het bijzonder wordt nog eens gerechtvaardigd door bevindingen in een onderzoeksgroep met een zeer laag gemiddeld cholesterolgehalte in China.11 Het blijkt dat het definiëren van een gehalte van minder dan 5 mmoll als ‘gewenst’ of ‘ideaal’, zoals dat gebeurt in de Nederlandse en vele andere consensusteksten, een compromis is. Ook bij lagere concentraties bestaat nog een verband met het risico van coronaire hartziekten, zonder dat sterfte door andere ziekten toeneemt. Zo is het relatief risico voor personen met een cholesterolgehalte van 3,8 mmoll 3 maal zo klein als dat van personen met een gehalte van 4,7 mmoll.

Het is dus te verwachten dat algemene toepassing van de consensusrichtlijnen zal leiden tot reductie van morbiditeit en uitstel van sterfte ten gevolge van atherosclerose.

De voorbereidingswerkgroep bestond uit: prof.dr.D.W.Erkelens (voorzitter), internist, Academisch Ziekenhuis, Utrecht; dr.J.D.Barth, cardioloog, Academisch Ziekenhuis St.Radboud, Nijmegen; mw.N.Bengel-ten Voorde, diëtist, Oss; mw.B.J.Beusekamp, diëtist, Academisch Ziekenhuis, Groningen; dr.G.J.M.Boerma, klinisch chemicus, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Rotterdam; A.Brouwer, huisarts, Benschop; prof.dr.A.F.Casparie, voorzitter Medisch Wetenschappelijke Raad CBO, Utrecht; mw.ir.S.J.van Dis, voedingskundige, Nederlandse Hartstichting, Den Haag; dr.J.J.E.van Everdingen, stafmedewerker CBO, secretaris Medisch Wetenschappelijke Raad CBO, Utrecht; dr.J.A.Gevers Leuven, kinderarts, Gaubius InstituutTNO, Leiden; dr.ir.F.J.Kok, epidemioloog, Instituut Toxicologie en Voeding TNO, Zeist; prof.dr.M.B.Katan, biochemicus, Landbouwuniversiteit, Wageningen; prof.dr.J.van Ree, huisarts, Wijchen; prof.dr.J.Pool, cardioloog, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Rotterdam; dr.A.F.H.Stalenhoef, internist, Academisch Ziekenhuis St.Radboud, Nijmegen; I.Stoel, cardioloog, Diaconessenhuis Refaja, Dordrecht; dr.S.Thomas, huisarts, Wyckel; dr.L.Verschoor, internist, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem; mw.M.van Zandvoort, diëtist, Oss.

Literatuur

  1. Aken WG van. Bijstelling van de consensusrichtlijnen voorhet bloedtransfusiebeleid in ziekenhuizen.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:559-61.

  2. Rampen FHJ, Ruiter DJ, Kroon BBR, Rümke Ph. Herzieneconsensus melanoom van de huid. NedTijdschr Geneeskd 1990; 134: 2031-3.

  3. Everdingen JJE van. Handhaving consensus preventie herpesneonatorum. CBO-Nieuwsbrief 1991 (ter perse).

  4. Erkelens DW. Cholesterol-consensus in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1564-9.

  5. Healy B. The Yentl syndrome. N Engl J Med 1991; 325:274-6.

  6. Ayanian JZ, Epstein AM. Differences in the use ofprocedures between women and men hospitalized for coronary heart disease. NEngl J Med 1991; 325: 221-5.

  7. Valkenburg HA, Hofman A, Klein F, Groustra FN. Eenepidemiologisch onderzoek naar risico-indicatoren voor hart- en vaatziekten(EPOZ). I. Bloeddruk, serumcholesterolgehalte, Quetelet-index enrookgewoonten in een open bevolking van vijf jaar en ouder.Ned Tijdschr Geneeskd 1980; 124:183-9.

  8. Vademecum Gezondheidsstatistieken Nederland 1991.'s-Gravenhage: SDU, 1991: 108-15.

  9. Steingart RM, Packer M, Hamm P, et al. Sex differences inthe management of coronary artery disease. N Engl J Med 1991; 325:226-30.

  10. Sigfusson N, Sigvaldason H, Steingrimsdottir L, et al.Decline in ischaemic heart disease in Iceland and change in risk factorlevels. Br Med J 1991; 302: 1371-5.

  11. Chen Z, Peto R, Collins R, MacMahon S, Lu J, Li W. Serumcholesterol concentration and coronary heart disease in populations with lowcholesterol concentration. Br Med J 1991; 303: 276-82.