Herhaalde miskramen en trombofilie
Open

Stand van zaken
28-01-2006
S. Middeldorp en M. Goddijn

- Bij meer dan de helft van de paren met herhaalde miskramen kan geen onderliggende oorzaak worden aangetoond.

- Verworven en erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose, ‘trombofilie’ genoemd, vormen een etiologische factor bij een klein deel van de vrouwen met herhaalde miskramen.

- Voor het antifosfolipidesyndroom is op basis van valide gerandomiseerd klinisch onderzoek aangetoond dat een behandeling met een lage dosis acetylsalicylzuur en laagmoleculaire heparine de uitkomst van een volgende zwangerschap verbetert.

- Daarentegen staat niet vast dat een dergelijke antistollingsbehandeling bij vrouwen met herhaalde miskramen en erfelijke trombofiliefactoren leidt tot een gunstig effect in een volgende zwangerschap.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:189-93

Herhaalde miskramen, ook wel ‘habituele abortus’, die 3 maal of vaker optreden, komen voor bij 0,5 tot 1 van de paren met een kinderwens. Wanneer vrouwen met 2 miskramen in de definitie worden betrokken, betreft het ongeveer 3 van de vrouwen met een kinderwens.1

Bij herhaalde miskramen is er sprake van een multifactoriële aandoening. Enkele risicofactoren voor het optreden van herhaalde miskramen zijn bekend (tabel 1).2 3 Dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij een van de ouders en het primaire antifosfolipidesyndroom bij de vrouw vormen de risicofactoren waarvan de relatie met herhaalde miskramen het evidentst is. Voor endocrinologische en uterusafwijkingen is een causale relatie niet geheel duidelijk en deze risicofactoren vormen slechts een klein aandeel. De helft van de sporadische miskramen berust op foetale chromosoomafwijkingen;4 herhaalde miskramen kunnen dientengevolge eveneens voor een aanzienlijk deel verklaard worden door herhaling van deze foetale chromosoomafwijkingen.5

Bij meer dan de helft van de paren met herhaalde miskramen blijft de oorzaak onbekend. Bij een inventariserend onderzoek onder gynaecologen in Nederland in 1996 bleek de diagnostiek bij paren met herhaalde miskramen sterk te verschillen.6 Naast het bepalen van antistoffen (IgG en IgM) tegen lupus anticoagulans en anticardiolipine nemen steeds meer gynaecologen erfelijke trombofiliefactoren, zoals de factor V-leidenmutatie, proteïne S-, C- en antitrombinedeficiëntie, en de protrombine 20210A(factor II)-mutatie, standaard op bij het diagnostisch onderzoek van herhaalde miskramen, zonder dat de consequenties van eventueel gevonden afwijkingen altijd duidelijk zijn.

Indien een risicofactor ontbreekt, is de prognose van herhaalde miskramen in het algemeen goed te noemen.7 De prognose wordt minder bij een stijgende leeftijd van de moeder en een toename van het aantal opgetreden miskramen.

In het verleden zijn bij vrouwen met herhaalde miskramen vaak behandelingen ingesteld om de zwangerschapsuitkomst te verbeteren. Van immunotherapie is inmiddels gebleken dat die de prognose niet verbetert.8 Om een behandeling met progesteron of humaan choriongonadotrofine te rechtvaardigen is er nog onvoldoende bewijs.9 10

In dit artikel bespreken wij de relatie tussen herhaalde miskramen en trombofilie, en de potentiële therapeutische consequenties van het aantonen van trombofilie bij patiënten met herhaalde miskramen.

trombofilie

De term ‘trombofilie’ wordt gebruikt voor het aanduiden van een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie door aanwezigheid van erfelijke of verworven risicofactoren in het bloed.11 Erfelijke factoren betreffen familiair voorkomende deficiënties van de natuurlijke stollingsremmende eiwitten, namelijk antitrombine, proteïne C en proteïne S, resistentie van stollingsfactor V tegen de inactiverende werking van proteïne C (APC-resistentie), meestal veroorzaakt door de factor V-leidenmutatie, de protrombine 20210A-mutatie, (geringe) hyperhomocysteïnemie, en een soms in familiair verband voorkomende verhoging van stollingsfactor VIII. Als belangrijkste verworven trombofiliefactor gelden antistoffen tegen cardiolipine en/of lupus anticoagulans.12

trombofilie en herhaalde miskramen

Antifosfolipidesyndroom.

Het antifosfolipidesyndroom wordt gekenmerkt door herhaalde miskramen, zwangerschapsgerelateerde morbiditeit, bijvoorbeeld pre-eclampsie of ernstige groeivertraging, en/of veneuze of arteriële trombose in combinatie met antistoffen tegen cardiolipine of lupus anticoagulans (een verworven stollingsafwijking). De laboratoriumafwijkingen dienen na tenminste 6 weken bevestigd te worden.13 Bij voorkeur, maar volgens de internationale criteria niet obligaat, dient deze diagnostiek plaats te vinden buiten de zwangerschap.

Erfelijke trombofilie.

Naar analogie van de verhoogde stollingsneiging bij het antifosfolipidesyndroom werd in de jaren negentig van de vorige eeuw door Nederlandse onderzoekers voor het eerst aangetoond dat vrouwen met erfelijke trombofilie een hogere kans hadden op miskramen dan hun vrouwelijke familieleden zonder dit defect.14 15 Deze relatie werd door familieonderzoek bevestigd voor deficiënties van antitrombine, proteïne C, proteïne S en de factor V-leidenmutatie,16 17 maar niet voor de protrombine 20210A-mutatie.18 Een veelheid van patiënt-controleonderzoeken werd samengevat in een meta-analyse, die de relatie tussen miskramen en erfelijke trombofilie opsplitste voor trombofiliedefect, sporadische versus herhaalde miskramen, en intra-uteriene vruchtdood.19 Het relatieve risico als gevolg van een trombofilieafwijking is hoger bij de ernstiger, maar zeldzamere zwangerschapsuitkomsten zoals herhaalde miskramen en intra-uteriene vruchtdood dan bij sporadische vroege miskramen (tabel 2).

onderliggende mechanismen bij trombofilie en mogelijke therapie

Antifosfolipidesyndroom.

Aanvankelijk werd verondersteld dat herhaalde miskramen ten gevolge van het antifosfolipidesyndroom gebaseerd waren op trombosering van de placentaire bloedvaten. Echter, mogelijk speelt dit mechanisme een minder belangrijke rol bij miskramen die optreden vóór een amenorroeduur van ongeveer 10 weken.22 In-vitro-experimenten tonen namelijk aan dat antifosfolipideantistoffen de extravilleuze trofoblastdifferentiatie remmen, wat suggereert dat afwijkingen in de trofoblastdifferentiatie en de hierop volgende placentaire ontwikkeling kunnen leiden tot het optreden van een miskraam of intra-uteriene vruchtdood.23 Deze theorie wordt gesteund door de in-vitro-waarneming dat zowel heparine als acetylsalicylzuur apoptose van de trofoblast vermindert.24

Bij vrouwen met herhaalde miskramen als gevolg van het antifosfolipidesyndroom heeft gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat de combinatie van een lage dosis acetylsalicylzuur met een lage dosis (ongefractioneerde) heparine de kans op een gunstige zwangerschapsuitkomst, gedefinieerd als het krijgen van een levend kind, aanmerkelijk verbetert, ten opzichte van behandeling met acetylsalicylzuur alleen. Dit onderzoek toonde een verbetering van deze prognose van 41 naar 72 met de gecombineerde behandeling, bij 90 patiënten met een voorgeschiedenis met tenminste 3 opeenvolgende miskramen.25 In een tweede gerandomiseerde studie waarin heparine met laag moleculair gewicht werd gebruikt, kon echter geen gunstig effect van de combinatie worden aangetoond en was de prognose zowel bij de combinatiebehandeling als bij de acetylsalicylzuurarm goed (respectievelijk 72 en 78).26 Een recente pilotstudie waarin ongefractioneerde heparine direct werd vergeleken met laagmoleculaire heparine toonde in beide groepen een goede zwangerschapsuitkomst van 80 en 85.27 Het is opmerkelijk dat er nauwelijks placebogecontroleerd onderzoek voorhanden is naar het nut van monotherapie met acetylsalicylzuur in deze patiëntengroep.28 In de klinische praktijk is de impact van de eerste studie met ongefractioneerde heparine25 groot geweest, en wordt aanbevolen vrouwen met herhaalde miskramen op basis van een nauwkeurig vastgesteld antifosfolipidesyndroom te behandelen met lage doses van zowel acetylsalicylzuur als (laagmoleculaire) heparine.29

Gegevens over de veiligheid van het gebruik van lage doses acetylsalicylzuur (minder dan 150 mg per dag) tijdens het eerste trimester zijn met name afkomstig uit onderzoeken bij vrouwen met het antifosfolipidesyndroom; hierin zijn geen aanwijzigingen gevonden voor bijwerkingen bij kind of moeder.28 De veiligheid van lage doses acetylsalicylzuur voor de foetus gedurende het 2e en 3e trimester wordt bewezen geacht, mede op basis van een gerandomiseerde studie bij ruim 9000 vrouwen naar het effect van acetylsalicylzuur ter preventie van pre-eclampsie.30 Laagmoleculaire heparinen passeren de placenta niet en worden op grond van een groot aantal cohortonderzoeken eveneens veilig geacht voor het kind tijdens de zwangerschap. Wel is er theoretisch gezien een kans op bloedingen ter plaatse van de uteroplacentaire overgang.29 Bijwerkingen van deze medicatie bij de vrouw bestaan uit huidreacties 0p de injectieplaatsen en een gering risico op heparinegeïnduceerde trombopenie, osteoporose en bloedingen, met name rond de partus.28 31

Erfelijke trombofilie.

Gezien de analogie tussen de verhoogde stollingsneiging bij het antifosfolipidesyndroom en erfelijke trombofilie ligt het voor de hand de mogelijkheid van antistollingsbehandeling te overwegen bij vrouwen met herhaalde miskramen en een aangetoonde erfelijke trombofiliefactor. Toch is het onzes inziens nog te vroeg voor een dergelijke stap.

Allereerst ontbreekt bewijs uit goed gecontroleerd onderzoek, hetgeen bij een frequent voorkomend klinisch probleem een vereiste is. Eén relatief grote gerandomiseerde studie naar het effect van alleen acetylsalicylzuur of laagmoleculaire heparine bij vrouwen met erfelijke trombofilie is inmiddels gepubliceerd. Dit betrof echter uitsluitend vrouwen met (tenminste) een eenmalige miskraam ná 10 weken amenorroeduur of intra-uteriene vruchtdood (mediane amenorroeduur van 15 weken), zonder vroege miskraam in de voorgeschiedenis.32 Het percentage levendgeborenen bedroeg 29 in de acetylsalicylzuurgroep en 86 in de laagmoleculaire heparinegroep (p < 0,0001). Tegen deze studie zijn er enkele methodologische bezwaren. De onderzoeksopzet was quasigerandomiseerd en er werd geen ‘intention to treat’-analyse uitgevoerd, omdat miskramen vóór de start van de studiemedicatie (bij 8 weken amenorroeduur) niet werden meegeteld. Het ontbreken van een placeboarm was een ander nadeel. Alle andere onderzoeken die gepubliceerd zijn over vrouwen met herhaalde miskramen en erfelijke trombofilie betreffen patiëntengroepen zonder controlearm.33 34 Gezien de sterk wisselende prognostische cijfers, die waarschijnlijk samenhangen met verschillen in patiëntenselectie, zijn deze onderzoeken onzes inziens niet voldoende om, behalve in geval van wetenschapsdoeleinden, deze toch ingrijpende behandeling routinematig toe te passen.

Daarnaast is er vooralsnog onvoldoende biologische plausibiliteit voor een behandeling met anticoagulantia. Er wordt verondersteld dat de mogelijke trombotische component die te behandelen is met (laagmoleculaire) heparine pas een rol gaat spelen bij volledig ontwikkelde bloedvaten van de placenta, dus na een amenorroeduur van ongeveer 10 weken. Vrouwen met herhaalde miskramen maken vaak al in een vroeger stadium hun miskramen door.

Ook ontbreken in-vitro-experimenten met trofoblastdifferentiatie en erfelijke trombofilie, zodat het onbekend is of acetylsalicylzuur al vroeg in de zwangerschap bij deze groep vrouwen een gunstig effect zou kunnen hebben. Hoopgevend zijn echter de resultaten bij muizen met een sterk verhoogde stollingsneiging als gevolg van het ontbreken van het natuurlijke antistollingsproteïne-C-systeem. Hierbij werd aangetoond dat de hiermee gepaard gaande miskramen veroorzaakt worden door activatie van de bloedstolling, en dat deze geremd kan worden door het toedienen van (laagmoleculaire) heparine.35

Inmiddels is er een levendig debat in de literatuur ontstaan tussen voor- en tegenstanders van antistollingsbehandeling bij vrouwen met erfelijke trombofilie en herhaalde miskramen.34 36 37

Onverklaarde herhaalde miskramen en tromboseneiging.

Vrouwen met herhaalde miskramen als gevolg van het antifosfolipidesyndroom hebben hetzelfde risico op trombose als vrouwen met onverklaarde recidiverende miskramen, respectievelijk 6 per 1000 vrouwjaren en 2 per 1000 vrouwjaren (p = 0,18).38 In dit patiënt-controleonderzoek ontbrak echter een groep vrouwen zonder herhaalde miskramen. Het risico op veneuze trombo-embolie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd in de algemene populatie wordt geschat op 0,27/1000 vrouwjaren.39 40 Het gevonden tromboserisico bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskramen38 pleit derhalve voor een verhoogde tromboseneiging als onderliggende oorzaak.

conclusie

Bij meer dan de helft van de paren met herhaalde miskramen kan op dit moment geen onderliggende oorzaak worden aangetoond. Dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij een van de ouders is een belangrijke factor. Indien het primaire antifosfolipidesyndroom bij de vrouw wordt aangetoond, wordt doorgaans terecht gekozen voor een behandeling met acetylsalicylzuur en laagmoleculaire heparine in de volgende zwangerschap, ofschoon er eigenlijk nauwelijks placebogecontroleerd onderzoek voorhanden is bij deze relatief zeldzame aandoening. Bepaling van erfelijke trombofiliefactoren levert weliswaar enig etiologisch inzicht op, maar leidt niet tot therapeutische consequenties.

Daar het nuttig effect van anticoagulantia op zwangerschapsuitkomsten bij de meeste paren met herhaalde miskramen ontbreekt, dient deze ingrijpende therapie ontraden te worden. Gerandomiseerde placebogecontroleerde studies zijn obligaat om een gunstig effect van acetylsalicylzuur en laagmoleculaire heparine bij vrouwen met herhaalde miskramen en erfelijke trombofilie aan te tonen.41

Belangenconflict: dr.S.Middeldorp en dr.M.Goddijn zijn hoofdonderzoekers van de ‘Anticoagulants for living fetuses’(ALIFE)-studie. Financiële ondersteuning: de orale onderzoeksmedicatie werd beschikbaar gesteld door de firma Viatris te Diemen.

Literatuur

  1. Regan L, Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000;14:839-54.

  2. Li TC, Makris M, Tomsu M, Tuckerman E, Laird S. Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis. Hum Reprod Update. 2002;8:463-81.

  3. Christiansen OB, Nybo Andersen AM, Bosch E, Daya S, Delves PJ, Hviid TV, et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2005;83:821-39.

  4. Goddijn M, Leschot NL. Genetic aspects of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000;14:855-65.

  5. Stirrat GM. Recurrent miscarriage. Lancet. 1990;336:673-5.

  6. Goddijn M, Veen F van der, Ankum WM, Bonsel GJ, Leschot NJ, Boer K. Geen eenduidigheid over definitie, diagnostiek en behandeling van habituele abortus in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:897-902.

  7. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod. 1999;14:2868-71.

  8. Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000112.

  9. Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD003511.

  10. Scott JR, Pattison N. Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000101.

  11. Weitz JI, Middeldorp S, Geerts W, Heit JA. Thrombophilia and new anticoagulant drugs. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:424-38.

  12. Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, Donovan D, Moffatt K, Johnston M, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood. 1995;86:3685-91.

  13. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999;42:1309-11.

  14. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh. 1965;13:516-30.

  15. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, Zanardi S, Hilsman MV, Girolami, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. Thromb Haemost. 1996;75:387-8.

  16. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briet E, Berntorp E, Conard J, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet. 1996;348:913-6.

  17. Meinardi JR, Middeldorp S, Kam PJ de, Koopman MM, Pampus EC van, Hamulyak K, et al. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. Ann Intern Med. 1999;130:736-9.

  18. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Pampus EC van, Koopman MM, Hamulyak K, et al. Prothrombin 20210A mutation: a mild risk factor for venous thromboembolism but not for arterial thrombotic disease and pregnancy-related complications in a family study. Arch Intern Med. 2004;164:1932-7.

  19. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003;361:901-8.

  20. Middeldorp S, Poel MH van de, Bank I, Hamulyak K, Libourel EJ, Koopman MM, et al. Unselected women with elevated levels of factor VIII:C or homocysteine are not at increased risk for obstetric complications. Thromb Haemost. 2004;92:787-90.

  21. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, Heijer M den, Eskes TK. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil Steril. 2000;74:1196-9.

  22. Sebire NJ, Regan L, Rai R. Biology and pathology of the placenta in relation to antiphospholipid antibody-associated pregnancy failure. Lupus. 2002;11:641-3.

  23. Quenby S, Mountfield S, Cartwright JE, Whitley GS, Chamley L, Vince G. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 2005;83:691-8.

  24. Bose P, Black S, Kadyrov M, Weissenborn U, Neulen J, Regan L, et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:23-30.

  25. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ. 1997;314:253-7.

  26. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol. 2002;100:408-13.

  27. Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD, Herrada J. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin. Fertil Steril. 2005;83:684-90.

  28. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD002859.

  29. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):627S-44S.

  30. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. Lancet. 1994;343:619-29.

  31. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Meer J van der, Buller HR. High rate of skin complications due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Haemost. 2003;1:859-61.

  32. Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004;103:3695-9.

  33. Di Nisio M, Peters L, Middeldorp S. Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD004734.

  34. Middeldorp S. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications – no. J Thromb Haemost. 2003;1:2073-4.

  35. Isermann B, Sood R, Pawlinski R, Zogg M, Kalloway S, Degen JL, et al. The thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy. Nat Med. 2003;9:331-7.

  36. Brenner B. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications – yes. J Thromb Haemost. 2003;1:2070-2.

  37. Walker ID, Kujovich JL, Greer IA, Rey E, David M, Salmon JE, et al. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? J Thromb Haemost. 2005;3:778-93.

  38. Quenby S, Farquharson RG, Dawood F, Hughes AM, Topping J. Recurrent miscarriage and long-term thrombosis risk: a case-control study. Hum Reprod. 2005;20:1729-32.

  39. Seaman HE, Vries CS de, Farmer RD. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Hum Reprod. 2003;18:522-6.

  40. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med. 1992;232:155-60.

  41. Krabbendam I, Dekker GA. Pregnancy outcome in patients with a history of recurrent spontaneous miscarriages and documented thrombophilias. Gynecol Obstet Invest. 2004;57:127-31.