Ghreline, een belangrijk hormoon geproduceerd door de maag
Open

Stand van zaken
14-10-2002
J. Boudesteyn, K.H. van der Leest en A.J. van der Lelij

- Ghreline is een hormoon dat geproduceerd wordt door endocriene cellen in de maag.

- Ghreline stimuleert de groeihormoonafgifte door de hypofyse. Dit effect wordt gemedieerd door hypothalame receptoren voor groeihormoonsecretagogene stoffen.

- Binding aan dergelijke receptoren heeft ook effecten op het vaatstelsel (positief inotroop effect), op de insulinegevoeligheid (vermindering) en de suikerstofwisseling (hyperglykemie), alsmede op de maagzuursecretie (toename).

- Van ghreline zijn antiproliferatieve effecten beschreven in experimentele tumormodellen.

- Ghreline lijkt een rol te spelen in het opwekken van hongergevoel en het lijkt ook in staat te zijn om voedselbestanddelen effectiever op te slaan.

- Of er een rol is weggelegd voor ghreline om gewichtsvermeerdering te bewerkstelligen moet nog worden bepaald. Ditzelfde geldt voor de rol van eventuele ghrelineantagonisten ter inductie van gewichtsreductie in geval van vetzucht.

Sinds de ontdekking van ghreline1 is de interesse in dit hormoon flink toegenomen. Er zijn namelijk sterke aanwijzingen dat ghreline een belangrijke factor is in de metabole controle tijdens vasten. Derhalve moet ghreline, naast leptine en insuline, misschien wel gezien worden als een hormoon dat het centraal zenuwstelsel informeert over de voedingstoestand.2 Ghrelineproductie, afgemeten aan aangetoond boodschapper-RNA en de aanwezigheid van het eiwit zelf, wordt aangetroffen in de darm, de nieren, de placenta, het hart, de alvleesklier en tevens in de hypofyse en de hypothalamus. Veel onderzoek wordt verricht naar de rol van dit soort eiwithormonen in de regulatie van eetlust en voedselverwerking.3-6 In dit artikel geven wij een overzicht van de stand van zaken rondom ghreline als nieuwe telg van de groeiende familie van eiwithormonen die in ons lichaam zorg dragen voor een adequate regulatie van de stofwisseling.

historisch overzicht

Ghreline is jaren later ontdekt dan de ghrelinereceptor.7 Deze receptor was bekend als de groeihormoonsecretagogene (GHS) receptor (GHS-R1a). Omdat binding aan deze receptor leidt tot een sterke stimulatie van de groeihormoonafgifte door de hypofyse, werden in het verleden verscheidene GHS-R1a-agonisten gesynthetiseerd.8-10 Deze hadden tot doel een medicament te ontwikkelen dat in staat was anabolie te bevorderen door middel van groeihormoonafgifte.11-13 De synthetische GHS-familie bestaat uit de zogenaamde peptidyl- en de non-peptidylgroep.14 De peptidylgroep wordt gevormd door de groeihormoonafgiftebevorderende eiwitten (groeihormoon-‘releasing’ peptiden (GHRP's)). GHRP-6 (= histidine-asparaginezuur-tryptofaan-alanine-tryptofaan-asparaginezuur-fenylalanine-lysine-NH2) bijvoorbeeld, was het eerste hexapeptide dat in vivo groeihormoonconcentraties deed stijgen, bij mensen zelfs krachtiger dan bij dieren. Deze kleine peptidemoleculen zijn afgeleid van met-enkefaline met weglating van de morfineachtige werking.15 Het belangrijkste en bekendste lid uit de non-peptidylgroep is het in het verleden door Patchett et al. ontworpen molecuul spiro-indoline L-163,191 (MK-677).16 Dit MK-677 is, zoals de soortnaam al doet vermoeden, een niet-eiwitmolecuul dat resistent bleek voor maag- en darmsappen en zodoende oraal kon worden ingenomen. Vanwege de stimulerende activiteit van enkele groeihormoonsecretagogene stoffen op contractiliteit en hartfrequentie zocht een Japanse cardiologische onderzoeksgroep naar stoffen in het lichaam die de GHS-R1a-receptor konden activeren. Tot ieders verbazing werd door haar een stof geïsoleerd uit endocriene cellen van de maagwand die zij ‘ghreline’ noemde, naar het proto-Indo-Europese woord ‘ghre’, dat ‘groei’ betekent.1

fysiologische aspecten van ghreline

Ghreline wordt gesynthetiseerd en afgescheiden door entero-endocriene cellen in de zogenaamde oxyntische mucosa van de maagwand (het zuurproducerende deel van de maagmucosa waarin de pariëtale cellen zich bevinden).17 Deze endocriene cellen vormen de meerderheid van de lokale endocriene celpopulatie, maar het was nooit duidelijk welk hormoon ze produceerden.17 Het ghreline bestaat uit 28 aminozuren, gekoppeld aan een vetzuur (figuur 1). Alleen dit zogenaamde geacyleerd ghreline kan aan de GHS-R1a-receptor binden.1 Het ongeacyleerde ghreline kan dit niet; de rol van dit eveneens in het serum voorkomende eiwit is dan ook onbekend.

De productie van ghreline is, zoals vermeld, aangetoond in de darm, de nieren, de placenta, het hart, de alvleesklier en tevens in de hypofyse en de hypothalamus.3 4 18 19 De rol van ghreline in deze organen is echter onduidelijk, evenals het exacte receptorsysteem dat voor de werking van het ghreline in die organen van belang zou zijn. Dit geldt ook voor de beschreven effecten op de slaap (afname van de duur van de ‘rapid eye movements’(REM)-slaap), de maagmotoriek en maagzuurproductie, de effecten op het vaatstelsel (afname van de ‘afterload’ en toename van de ‘cardiac output’ zonder een toename in de hartfrequentie) en tenslotte de beschreven antiproliferatieve effecten in experimentele tumormodellen.14 20-24 Ghreline stimuleert de maagzuursecretie en de motiliteit bij de rat3 en circulerende ghrelineconcentraties correleren met de maagontledigingstijd bij de mens.25 Deze mechanismen worden gemedieerd door het perifere cholinerge systeem, daar ze kunnen worden geblokkeerd door toediening van de acetylcholineantagonist muscarine. Daarnaast wordt een deel van dit effect veroorzaakt door centrale effecten van ghreline.3 26

Eetlust.

Voedselinname doet ghrelinespiegels dalen en vasten doet ghrelinespiegels stijgen.27 Omdat bij proefdieren en bij mensen werd gevonden dat ghreline een stimulatie van de voedselinname tot gevolg had, lijkt het aannemelijk dat ghreline (deels) verantwoordelijk is voor de inductie van het hongergevoel via verscheidene hypothalame regelmechanismen.2 28 29 Ook speelt het ghreline een rol bij de regulatie van het lichaamsgewicht op de lange termijn;30 31 het voorkomt katabolie. Tevens is het niet onmogelijk dat de stijging in de serumgroeihormoonconcentratie tijdens vasten veroorzaakt wordt door ghreline (figuur 2).27

Naast een verhoogde groeihormoonafgifte veroorzaakt toediening van ghreline ook een verhoogde afgifte van prolactine en met name corticotropine (ACTH). De afgifte van ACTH is zelfs opvallender dan na toediening van synthetisch corticotropineafgiftebevorderend hormoon (CRH). Of de verhoogde afgifte van ACTH eventueel ook tot een hypercortisolisme leidt, indien ghreline voor langere tijd zou worden toegediend, is niet bekend.14 Van bijna alle synthetische groeihormoonsecretagogene stoffen kan gezegd worden dat hun anabole effectiviteit tegenvalt.13 32 33 Het is dan ook niet te verwachten dat in therapeutisch opzicht ghreline viagroeihormoonafgifte een anabool middel van betekenis zou kunnen worden. Veel meer valt te verwachten van de modificatie van effecten van ghreline op bijvoorbeeld de beïnvloeding van de eetlust.2 34

De eetlust kan door ghreline worden gestimuleerd door een rechtstreekse activering van het neuropeptide-Y-systeem en door de centrale secretie van het zogenaamde Agouti-geassocieerde eiwit. Dit eiwit heeft weer een remmend effect op het ?-melanocortinestimulerend hormoon (?-MSH), dat de eetlust kan remmen. Ghreline kan overigens ook direct het ?-MSH remmen.35-38

Insulinegevoeligheid.

Er valt veel te verwachten van de potentiële negatieve rol van ghreline op de insulinegevoeligheid, omdat ghreline in staat lijkt de mate van opslag van door de darm opgenomen voedselbestanddelen te reguleren. Uitgaande van het feit dat in geval van insulineresistentie de vetcellen ten opzichte van lever- en spiercellen relatief insulinegevoelig blijven, dat voedsel uit koolhydraten, vet en eiwit bestaat, en dat vervolgens met name de koolhydraten uit het voedsel insulinesecretie bevorderen, kan men het volgende concluderen: wanneer iemand insulineresistent is, zal hij of zij meer insuline produceren dan een niet-insulineresistent individu. Vetcellen zullen bij een hogere seruminsulinespiegel meer voedselbestanddelen opslaan dan bij een lagere. Derhalve zal een insulineresistent persoon meer opslaan van eenzelfde hoeveelheid voedsel dan een niet-insulineresistent persoon. Ghreline zou door zijn aangetoonde acute inductie van insulineresistentie actief de opslag van voedselbestanddelen kunnen vergroten.39

pathofysiologische betekenis van ghreline

Vetzucht.

Bij knaagdieren is gebleken dat toediening van groeihormoonsecretagogene stoffen tot een gewichtstoename van spier-, maar vooral ook van vetweefsel leidt. Dit wordt niet alleen veroorzaakt door toename van de voedselinname, maar vooral ook door een effectievere opslag van dat voedsel via de beschreven vermindering van de insulinegevoeligheid.39-43 Deze bevinding had vanzelfsprekend tot gevolg dat er gekeken is naar ghrelinespiegels bij vetzucht. Het blijkt dat nuchtere ghrelinespiegels bij obese mensen verlaagd zijn.34 Echter, ook is bekend dat er dag-nachtschommelingen optreden in de ghrelinespiegels,27 44 en tenslotte zijn er geen gegevens bekend over de totale ghrelineproductie per dag, zodat vooralsnog niet vaststaat of de serumghrelineconcentratie bij vetzucht is verlaagd.

Anorexia nervosa.

Bij anorexia nervosa blijken de nuchtere ghrelinespiegels overigens verhoogd,45-47 maar de praktische consequenties hiervan zijn nog niet bepaald.

Endocriene tumoren.

Endocriene tumoren van het maag-darmstelsel brengen veelal ghreline tot expressie.48 49 Of dit ook diagnostische of therapeutische gevolgen zal hebben moet overigens nog blijken. Specifieke bindingsplaatsen voor peptidyl- en non-peptidylgroeihormoonsecretagogene stoffen worden gevonden in normaal, maar ook in neoplastisch schildklierweefsel. Praktisch alle folliculaire, papillaire en anaplastische schildkliercarcinomen, maar niet bijvoorbeeld de medullaire schildkliercarcinomen brengen dit type receptoren tot expressie. Toediening van deze stoffen remt de celproliferatie in vitro.50 Interessant is de bevinding dat de receptoren kunnen worden aangetoond in organen met maligne ontaarding, waarin die expressie bij de normale benigne groei niet wordt gevonden. Een voorbeeld hiervan is de expressie van grote aantallen receptoren voor groeihormoonsecretagogene stoffen op met name slecht gedifferentieerde mammacarcinoomcellen.50

conclusie

Ghreline, een 28 aminozuur groot eiwit dat geproduceerd wordt door de maag, heeft een sterk stimulerend effect op de groeihormoonafgifte. Dit effect wordt gemedieerd door hypothalame receptoren voor groeihormoonsecretagogene stoffen. De rol van deze stoffen in de stimulering van anabolie valt vooralsnog tegen, en wellicht zal dit ook gelden voor ghreline. Opvallend zijn de effecten van ghreline op de stofwisseling, waarbij het een rol lijkt te spelen in het voorkómen van katabolie. Of er een rol is weggelegd voor ghreline om gewichtsvermeerdering in geval van bijvoorbeeld anorexia nervosa te induceren, moet nog bepaald worden. Ditzelfde geldt voor eventuele ghrelineantagonisten ter inductie van gewichtsreductie in geval van vetzucht.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Kojima M, Hosoda H, DateY, Nakazato M, Matsuo H, KangawaK. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach.Nature 1999;402:656-60.

  2. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, MurphyKG, et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. JClin Endocrinol Metab 2001;86:5992.

  3. Masuda Y, Tanaka T, Inomata N, Ohnuma N, Tanaka S, Itoh Z,et al. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats.Biochem Biophys Res Commun 2000;276:905-8.

  4. Muccioli G, Broglio F, Valetto MR, Ghe C, Catapano F,Graziani A, et al. Growth hormone-releasing peptides and the cardiovascularsystem. Ann Endocrinol (Paris) 2000;61:27-31.

  5. Papotti M, Ghe C, Cassoni P, Catapano F, Deghenghi R,Ghigo E, et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral humantissues. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3803-7.

  6. Arvat E, Maccario M, Di Vito L, Broglio F, Benso A,Gottero C, et al. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormonesecretagogue (GHS), in humans: comparison and interactions with hexarelin, anonnatural peptidyl GHS, and GH-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab2001;86:1169-74.

  7. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA,Rosenblum CI, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functionsin growth hormone release. Science 1996;273:974-7.

  8. Smith RG, Ploeg LH van der, Howard AD, Feighner SD, ChengK, Hickey GJ, et al. Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion.Endocr Rev 1997;18:621-45.

  9. Bednarek MA, Feighner SD, Pong SS, McKee KK, Hreniuk DL,Silva MV, et al. Structure-function studies on the new growthhormone-releasing peptide, ghrelin: minimal sequence of ghrelin necessary foractivation of growth hormone secretagogue receptor 1a. J Med Chem2000;43:4370-6.

  10. Smith RG, Leonard R, Bailey AR, Palyha O, Feighner S, TanC, et al. Growth hormone secretagogue receptor family members and ligands.Endocrine 2001;14:9-14.

  11. Bailey AR, Smith RG, Leng G. The nonpeptide growthhormone secretagogue, MK-0677, activates hypothalamic arcuate nucleus neuronsin vivo. J Neuroendocrinol 1998;10:111-8.

  12. Chapman IM, Pescovitz OH, Murphy G, Treep T, Cerchio KA,Krupa D, et al. Oral administration of growth hormone (GH) releasingpeptide-mimetic MK-677 stimulates the GH/insulin-like growth factor-I axis inselected GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab1997;82:3455-63.

  13. Murphy MG, Plunkett LM, Gertz BJ, He W, Wittreich J, etal. MK-677, an orally active growth hormone secretagogue, reversesdiet-induced catabolism. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:320-5.

  14. Ghigo E, Arvat E, Giordano R, Broglio F, Gianotti L,Maccario M, et al. Biologic activities of growth hormone secretagogues inhumans. Endocrine 2001;14:87-93.

  15. Bowers CY. GH releasing peptides – structure andkinetics. J Pediatr Endocrinol 1993;6:21-31.

  16. Patchett AA, Nargund RP, Tata JR, Chen MH, Barakat KJ,Johnston DB, et al. Design and biological activities of L-163,191 (MK-0677):a potent, orally active growth hormone secretagogue. Proc Natl Acad Sci USA1995;92:7001-5.

  17. Dornonville de la Cour C, Bjorkqvist M, Sandvik AK, BakkeI, Zhao CM, Chen D, et al. A-like cells in the rat stomach contain ghrelinand do not operate under gastrin control. Regul Pept2001;99:141-50.

  18. Papotti M, Ghe C, Cassoni P, Catapano F, Deghenghi R,Ghigo E, et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral humantissues. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3803-7.

  19. Arvat E, Maccario M, Di Vito L, Broglio F, Benso A,Gottero C, et al. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormonesecretagogue (GHS), in humans: comparison and interactions with hexarelin, anonnatural peptidyl GHS, and GH-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab2001;86:1169-74.

  20. Tolle V, Bassant MH, Zizzari P, Poindessous-Jazat F,Tomasetto C, Epelbaum J, et al. Ultradian rhythmicity of ghrelin secretion inrelation with GH, feeding behavior, and sleep-wake patterns in rats.Endocrinology 2002;143:1353-61.

  21. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Ikeda Y, Yoshihara F,Shimizu W, et al. Chronic administration of ghrelin improves left ventriculardysfunction and attenuates development of cardiac cachexia in rats with heartfailure. Circulation 2001;104:1430-5.

  22. Date Y, Nakazato M, Murakami N, Kojima M, Kangawa K,Matsukura S. Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate gastricacid secretion. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280:904-7.

  23. Cassoni P, Papotti M, Catapano F, Ghe C, Deghenghi R,Ghigo E, et al. Specific binding sites for synthetic growth hormonesecretagogues in non-tumoral and neoplastic human thyroid tissue. JEndocrinol 2000;165:139-46.

  24. Ghe C, Cassoni P, Catapano F, Marrocco T, Deghenghi R,Ghigo E, et al. The antiproliferative effect of synthetic peptidyl GHsecretagogues in human CALU-1 lung carcinoma cells. Endocrinology2002;143:484-91.

  25. Tschop M, Wawarta R, Riepl RL, Friedrich S, BidlingmaierM, Landgraf R, et al. Post-prandial decrease of circulating human ghrelinlevels. J Endocrinol Invest 2001;24:RC19-21.

  26. Date Y, Nakazato M, Murakami N, Kojima M, Kangawa K,Matsukura S. Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate gastricacid secretion. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280:904-7.

  27. Muller AF, Lamberts SW, Janssen JA, Hofland LJ, KoetsveldPV, Bidlingmaier M, et al. Ghrelin drives GH secretion during fasting in man.Eur J Endocrinol 2002;146:203-7.

  28. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposityin rodents. Nature 2000;407:908-13.

  29. Wren AM, Small CJ, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, TaheriS, et al. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food in-take andgrowth hormone secretion. Endocrinology 2000;141:4325-8.

  30. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK,Dellinger EP, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss orgastric bypass surgery. N Engl J Med 2002;346:1623-30.

  31. Flier JS, Maratos-Flier E. The stomach speaks –ghrelin and weight regulation. N Engl J Med 2002;346:1662-3.

  32. Murphy MG, Bach MA, Plotkin D, Bolognese J, Ng J, KrupaD, et al. Oral administration of the growth hormone secretagogue MK-677increases markers of bone turnover in healthy and functionally impairedelderly adults. The MK-677 Study Group. J Bone Miner Res1999;14:1182-8.

  33. Svensson J, Jansson JO, Ottosson M, Johannsson G,Taskinen MR, Wiklund O, et al. Treatment of obese subjects with the oralgrowth hormone secretagogue MK-677 affects serum concentrations of severallipoproteins, but not lipoprotein(a). J Clin Endocrinol Metab1999;84:2028-33.

  34. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, RavussinE, Heiman ML. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity.Diabetes 2001;50:707-9.

  35. Kamegai J, Tamura H, Shimizu T, Ishii S, Sugihara H,Wakabayashi I. Central effect of ghrelin, an endogenous growth hormonesecretagogue, on hypothalamic peptide gene expression. Endocrinology2000;141:4797-800.

  36. Kamegai J, Tamura H, Shimizu T, Ishii S, Sugihara H,Wakabayashi I. Chronic central infusion of ghrelin increases hypothalamicneuropeptide Y and Agouti-related protein mRNA levels and body weight inrats. Diabetes 2001;50:2438-43.

  37. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H,Kangawa K, et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding.Nature 2001;409:194-8.

  38. Tschop M, Statnick MA, Suter TM, Heiman ML. GH-releasingpeptide-2 increases fat mass in mice lacking NPY: indication for a crucialmediating role of hypothalamic agouti-related protein. Endocrinology2002;143:558-68.

  39. Muller AF, Janssen JA, Hofland LJ, Lamberts SW,Bidlingmaier M, Strasburger CJ, et al. Blockade of the growth hormone (GH)receptor unmasks rapid GH-releasing peptide-6-mediated tissue-specificinsulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:590-3.

  40. Broglio F, Arvat E, Benso A, Gottero C, Muccioli G,Papotti M, et al. Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach,induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:5083-6.

  41. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE,Weigle DS. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role inmeal initiation in humans. Diabetes 2001;50:1714-9.

  42. Dickson SL. Ghrelin: a newly discovered hormone. JNeuroendocrinol 2002;14:83-4.

  43. Egido EM, Rodriguez-Gallardo J, Silvestre RA, Marco J.Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatinsecretion. Eur J Endocrinol 2002;146:241-4.

  44. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK,Dellinger EP, et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss orgastric bypass surgery. N Engl J Med 2002;346:1623-30.

  45. Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, Date Y, Mondal MS, TanakaM, et al. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect ofglucose on ghrelin secretion. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:240-4.

  46. Ariyasu H, Takaya K, Tagami T, Ogawa Y, Hosoda K, AkamizuT, et al. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding statedetermines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:4753-8.

  47. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C,Riepl RL, et al. Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrationsof patients with anorexia nervosa. Eur J Endocrinol2001;145:669-73.

  48. Date Y, Nakazato M, Hashiguchi S, Dezaki K, Mondal MS,Hosoda H, et al. Ghrelin is present in pancreatic alpha-cells of humans andrats and stimulates insulin secretion. Diabetes 2002;51:124-9.

  49. Papotti M, Cassoni P, Volante M, Deghenghi R, Muccioli G,Ghigo E. Ghrelin-producing endocrine tumors of the stomach and intestine. JClin Endocrinol Metab 2001;86:5052-9.

  50. Cassoni P, Papotti M, Catapano F, Ghe C, Deghenghi R,Ghigo E, et al. Specific binding sites for synthetic growth hormonesecretagogues in non-tumoral and neoplastic human thyroid tissue. JEndocrinol 2000;165:139-46.