Gestandaardiseerde multidisciplinaire diagnostiek van koemelkeiwitallergie bij kinderen

Inleiding

Koemelkeiwitallergie (KEA) komt bij 1,5-3 van alle zuigelingen voor.12 KEA manifesteert zich meestal in het eerste levensjaar.1 34 Bij veel kinderen met KEA ontwikkelt zich na enkele jaren toch tolerantie voor koemelk. 135 6 De klachten betreffen voornamelijk de huid, het maag-darmkanaal en de luchtwegen.57-9 Kinderen met klachten passend bij KEA zullen in eerste instantie door huisarts en consultatiebureau-arts worden gezien. Bij doorverwijzen komen de kinderen, afhankelijk van hun klachten, bij dermatoloog, allergoloog of kinderarts terecht.10 De aanpak van diagnostiek en behandeling zal afhangen van de afdeling en de arts waarnaar een kind verwezen wordt. De waarden van diverse aanwijzingen voor de diagnose KEA, zoals anamnestische gegevens (waaronder gezinsanamnese op atopie) en laboratoriumonderzoek, worden door artsen wisselend beoordeeld (interdokter-variatie).37 1112 De diagnose KEA kan alleen definitief worden bevestigd door het sterk verminderen of zelfs verdwijnen van de klachten bij eliminatie van koemelk, gevolgd door het terugkeren van de klachten na provocatie met koemelk. Deze zogenaamde eliminatie-provocatietest wordt beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose.47

In het Academisch Ziekenhuis Groningen hebben de afdelingen Allergologie, Dermatologie, Diëtetiek en Kindergeneeskunde een protocol ontwikkeld voor diagnostiek en therapie bij kinderen bij wie KEA vermoed wordt. Door een gezamenlijke en protocollaire aanpak zal de interdokter-variatie beperkt worden.13

Wij onderzochten prospectief de waarde van de diverse diagnostische graadmeters voor KEA bij kinderen bij wie KEA vermoed wordt en, gezien het tijdelijke karakter van de aandoening, ook bij kinderen met KEA die opnieuw geëvalueerd werden. Na het onderzoek werd het protocol geëvalueerd met behulp van een vragenlijst aan 10 vertegenwoordigers van de betrokken afdelingen.

PatiËnten en methoden

Van augustus 1991 tot mei 1993 (21 maanden) werden gegevens verzameld van 14 kinderen verwezen wegens eerste vermoeden van KEA en van 23 kinderen met een eerder lege artis gestelde diagnose KEA. Van de 114 kinderen met eerste vermoeden werden er 14 buiten beschouwing gelaten wegens onvoldoende gegevensgeen follow-up. De overige 123 (100 23) kinderen werden prospectief onderzocht met behulp van het protocol. Alle kinderen werden (mede) gezien op de afdeling Kindergastro-enterologie; 15 werd eerst gezien door kinderpulmonoloog of dermatoloog. Kinderen verwezen naar de allergoloog werden direct doorverwezen naar de Kindergastro-enteroloog, zodat deze groep niet apart kon worden geëvalueerd.

Kinderen bij wie voor het eerst KEA werd vermoed

Het vermoeden van KEA was bij de 100 kinderen gebaseerd op de criteria ontwikkeld voor het KEA-project (tabel 1).2 Op grond van deze criteria was KEA waarschijnlijk bij 78 kinderen. Bij deze kinderen werd laboratoriumonderzoek verricht: bepaling van het aantal eosinofiele granulocyten, van de totale IgE-concentratie, IgE-‘radioallergosorbent assay’ (RAST) met melk, en vanaf januari 1992 tevens een huidpriktest met koemelkeiwit (vanaf een leeftijd van 2 maanden). Vervolgens kregen de kinderen een koemelkvrij dieet. De 22 kinderen bij wie KEA onwaarschijnlijk was, werden verder buiten beschouwing gelaten (figuur).

Bij de kinderen bij wie binnen 6 weken na aanvang van het dieet de klachten sterk verminderd of verdwenen waren (n = 66), vond poliklinisch koemelkprovocatie plaats, tenzij een kind kort tevoren een anafylactische reactie op koemelk had gehad (n = 2); die werd namelijk als bewijzend voor KEA beschouwd.14 Kinderen bij wie het dieet helemaal geen effect had gehad (n = 12), werden verder buiten beschouwing gelaten.

Kinderen bij wie KEA reeds bekend was

Er werden 23 kinderen bij wie eerder de diagnose ‘KEA’ gesteld was, onderzocht door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en poliklinische koemelkprovocatie.

Provocatietest

Bij de koemelkprovocatie werd koemelk gegeven in 4 stappen (2, 10, 20 en 50 ml) met intervallen van 20 min.15 Kinderen jonger dan 1,5 jaar kregen het produkt Nutrilon (met laag lactosegehalte), kinderen van 1,5 jaar of ouder kregen gewone melk. Voor aanvang van de provocatie en na 1, 2 en 5 h werden de klinische symptomen (van huid, maag-darmkanaal en luchtwegen) gescoord door een arts als afwezig (0) of aanwezig (1). Voor eczeem, bronchusobstructie en jeuk waren scores van 0-3 mogelijk (afwezig (0), matig ernstig (1), ernstig (2), zeer ernstig (3)). Indien ernstige symptomen optraden, werden deze gecoupeerd met van tevoren klaargelegde medicatie (promethazine, clemastine, epinefrine). Als binnen 4 h na de provocatie de klinische symptomen met ? 2 punten toenamen, werd de diagnose KEA als bevestigd beschouwd. Zo niet, dan werd koemelk thuis verder gereïntroduceerd in een periode van 2 weken. Als daarbij klachten optraden (geobjectiveerd op de polikliniek), werd de diagnose KEA alsnog gesteld, anders werd ze verworpen.

Enquête

Na het onderzoek werd met een enquête onder 10 vertegenwoordigers van de betrokken afdelingen nagegaan of men het protocol belangrijk vond, of het duidelijk en functioneel was en in welke mate het gebruikt werd bij de diagnostiek van KEA.

Statistische analyse

Voor de statistische analyse van de gegevens werd bij continue variabelen gebruik gemaakt van de U-toets van Mann en Whitney en bij dichotome variabelen van de ?²-toets.

Resultaten

Kinderen bij wie voor het eerst KEA werd vermoed en die reageerden op het eliminatiedieet

Bij 40 (61) van de 66 kinderen bij wie na eliminatie de klachten sterk verminderden of verdwenen, was de koemelkprovocatie negatief, bij 24 (36) was ze positief en bij 2 was er anamnestisch een anafylactische reactie op koemelk: in totaal waren er dus 26 kinderen met KEA (39). Klachten bij de provocatie betroffen huid (n = 10); huid en maag-darmkanaal (n = 8); huid en luchtwegen (n = 1); huid, maag-darmkanaal en luchtwegen (n = 1). Klachten die laat optraden (thuis), betroffen huid (n = 3); huid en maag-darmkanaal (n = 1).

Er waren 43 (65) jongens en 23 (35) meisjes. De verhouding jongens:meisjes was gelijk in de KEA- en de niet-KEA-groep. De mediane leeftijd was lager in de KEA- dan in de niet-KEA-groep (7 versus 15 maanden).

Bij kinderen met leeftijd

Het aantal eosinofiele granulocyten was hoger in de KEA-groep dan in de niet-KEA-groep (p = 0,04), maar eosinofilie (? 0,3 x 10⁹l eosinofiele granulocyten) kwam niet vaker bij KEA voor (tabel 2). De totale IgE-concentratie verschilde niet in beide groepen.

Een positieve IgE-RAST en huidpriktest voor koemelk kwamen vaker voor in de KEA-groep dan in de niet-KEA-groep, (beide p

Kinderen bij wie KEA reeds bekend was

Hernieuwde evaluatie van de 23 kinderen vond plaats na een mediane follow-up-periode van 16 maanden (uitersten: 5-29). Van de 23 kinderen hadden 19 geen KEA meer (follow-up: 16 maanden (5-26)), 4 nog wel (follow-up 22 maanden (10-29)). Klachten bij provocatie betroffen huid (n = 2); huid en luchtwegen (n = 1); huid en maag-darmkanaal (n = 1). De uitslagen van de totale IgE-concentratie en de IgE-RAST voor koemelk verschilden niet in beide groepen.

De huidpriktest, gedaan bij 34 kinderen die nog steeds KEA hadden, was bij alle 3 positief. De huidpriktest, gedaan bij 1219 kinderen die geen KEA meer hadden, was bij allen negatief. Op 1-, 2-, 3- en 4-jarige leeftijd hadden respectievelijk 3 (13), 11 (48), 17 (74) en 18 (78) kinderen tolerantie voor koemelk opgebouwd.

Evaluatie protocol

Uit de enquête bleek dat alle 10 vertegenwoordigers het gebruik van het protocol belangrijk vonden: een eenduidige aanpak zou de interdokter-variatie beperken, de kwaliteit verhogen en onjuiste diagnosen voorkomen, wat op den duur de kosten zou verminderen. Het protocol werd duidelijk en functioneel gevonden. Een praktisch probleem was de uitvoering van de provocatie op de eigen afdeling, hiervoor werd meestal de hulp van de kinderkliniek ingeroepen. Verder kon bij kinderen, verwezen voor second opinion ten aanzien van KEA, niet altijd volgens het protocol gewerkt worden.

Beschouwing

Uit ons onderzoek blijkt dat bij de diagnostiek van KEA een gestandaardiseerde multidisciplinaire aanpak mogelijk is. Anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek (IgE-RAST en huidpriktest) hadden beperkte waarde bij de diagnostiek. Op grond van verbetering op eliminatiedieet alleen zou bij 61 van de kinderen ten onrechte de diagnose KEA gesteld zijn. Koemelkprovocatie is noodzakelijk voor de diagnose. Herhaling van het onderzoek naar KEA is nodig omdat de aandoening vaak tijdelijk van aard is.

Een positieve gezinsanamnese op atopie wordt in de literatuur als één van de graadmeters voor KEA aangegeven.12 In ons onderzoek kwam een positieve gezinsanamnese op atopie bij kinderen met KEA niet vaker voor, waarschijnlijk omdat dit bij veel kinderen die achteraf geen KEA hadden een inclusiecriterium vormde.

De presentatie van KEA verschilt in de literatuur. Huid- en maag-darmklachten komen het meest voor, gevolgd door luchtwegklachten.316 Geen van de klachten is bewijzend of specifiek voor KEA, maar combinaties van klachten van meer orgaansystemen doen de kans dat het om KEA gaat, toenemen.13 In ons onderzoek hadden alle kinderen met KEA huidklachten, maar de helft van alle kinderen met huidklachten had uiteindelijk KEA. In de niet-KEA-groep kwamen vaker maag-darmklachten voor dan in de KEA-groep. Schrander et al. vonden in de KEA-groep het meest maag-darmklachten.1 Verschillen in de gevonden frequenties berusten waarschijnlijk op verschillen in onderzochte populaties en leeftijd waarop het onderzoek plaatsvond. Onze onderzoekspopulatie was te klein om hierover een uitspraak te doen.

Eosinofilie kwam niet vaker voor in de KEA-groep, maar het aantal eosinofiele granulocyten was in de KEA-groep hoger dan in de niet-KEA-groep. Huidklachten en verhoogd aantal eosinofiele granulocyten zijn aan elkaar gekoppeld. Volgens Suomalainen et al. is eosinofiele degranulatie een belangrijk immunologisch mechanisme leidend tot allergische inflammatie van de huid bij deze kinderen.17 De IgE-RAST en de huidpriktest voor koemelk waren vaker positief in de KEA-groep dan in de niet-KEA-groep, maar een positieve uitslag had geen grote voorspellende waarde voor KEA (respectievelijk 65 en 60). Dit komt overeen met de literatuur.3 Als de huidpriktest negatief is, heeft dat een redelijk goede voorspellende waarde, maar een negatieve huidpriktest sluit KEA niet geheel uit. Bij een positieve IgE-RAST- en (of) huidpriktestuitslag voor koemelk zou KEA vaak langer blijven bestaan en de kans op andere allergische aandoeningen (allergische rinitis en astma) groter zijn. Laboratoriumonderzoek kan helpen bij vermoeden van KEA en speelt mogelijk een rol bij de prognose, maar heeft slechts beperkte waarde voor het stellen van de diagnose.

Vaak wordt de diagnose KEA gesteld op basis van verbetering op een koemelkvrij dieet alleen. In ons onderzoek was de positief voorspellende waarde hiervan slechts 39. Dit percentage komt overeen met dat van Schrander et al.1 Hieruit blijkt dat koemelkprovocatie noodzakelijk is voor de diagnose KEA. Een koemelkvrij dieet moet op strikte indicatie en onder medische supervisie gegeven worden, gezien de diëtaire, sociale en financiële implicaties.

In ons onderzoek werden de koemelkprovocaties niet-blind verricht. Dubbelblinde provocaties zijn niet altijd mogelijk of praktisch hanteerbaar.389 Uit verschillende onderzoeken blijkt dat ‘open’ provocaties bij jonge kinderen zinvol zijn.3418 Dit wordt ook aanbevolen in de standaard voor huisartsen en consultatiebureau-artsen.1419 In het algemeen kunnen alleen provocaties met koemelk (en niet met andere voedselallergenen) door de huisartsconsultatiebureau-arts worden gedaan, mits volgens een vast schema wordt gewerkt met inachtneming van de veiligheidsaspecten. Bij ernstige klachten, complexe of praktische problemen bij uitvoering van de koemelkprovocatie dient het kind verwezen te worden.

In ons onderzoek hadden 423 kinderen met KEA bij hernieuwd onderzoek de allergie nog steeds, na een mediane follow-up-periode van 22 maanden (10-29). Dit komt overeen met de resultaten van Schrander et al.6 Het geeft het tijdelijke karakter van KEA aan en het belang van periodieke re-evaluatie vanaf het eerste levensjaar. De huidpriktest voor koemelk zou een indicator kunnen zijn voor de ontwikkeling van tolerantie voor koemelk. Een positieve huidpriktest kan wijzen op persisterende intolerantie voor koemelk, waardoor uitstel van re-evaluatie overwogen kan worden. Volgens de standaard voor het consultatiebureau moet reïntroductie van koemelk vanaf het eerste levensjaar iedere 3 maanden geprobeerd worden.14 Begeleiding door een diëtist wordt aanbevolen bij kinderen met leeftijd > 8 maanden die (nog) een eliminatiedieet moeten volgen en indien bijvoeding problemen geeft.13

Uit het feit dat ons protocol multidisciplinair is opgesteld en dit onderzoek in een samenwerkingsverband werd verricht, blijkt dat gestandaardiseerde multidisciplinaire aanpak in een (academisch) ziekenhuis mogelijk is. Dat bevordert de kwaliteitsbewaking en zal waarschijnlijk ook kostenbesparend kunnen werken. De patiënt heeft baat bij eenduidige aanpak ongeacht naar welke specialist of afdeling de patiënt verwezen wordt.

Conclusie

Gestandaardiseerde multidisciplinaire aanpak van de diagnostiek van KEA is in een academisch ziekenhuis en in principe in elk ziekenhuis mogelijk. Vermindering van de klachten door een koemelkvrij dieet alléén is niet bewijzend voor KEA. Een provocatietest is noodzakelijk voor de diagnose. Laboratoriumonderzoek heeft beperkte waarde. Gezien het tijdelijke karakter van KEA is regelmatig heronderzoek na het eerste levensjaar noodzakelijk. Bij een positieve huidpriktest voor koemelk kan uitstel van herhaling van de provocatietest overwogen worden.