Geslachtsgebonden mentale retardatie
Open

Stand van zaken
08-09-2000
B.C.J. Hamel en F.A.M. Poppelaars

- Het is reeds lang bekend dat er meer mannen dan vrouwen zijn met mentale retardatie. Dit is het gevolg van mutaties in op het X-chromosoom gelegen genen: geslachtsgebonden mentale retardatie.

- De prevalentie ervan ligt in de orde van 1,8/1000 mannen met een dragerschapsfrequentie van 2,4/1000 vrouwen.

- Grofweg wordt de geslachtsgebonden mentale retardatie ingedeeld in syndromale en niet-specifieke vormen.

- Van de nu bekende ongeveer 135 syndromale vormen zijn van 26 de verantwoordelijke genen en mutaties gevonden, terwijl er nu 8 genen bekend zijn die, indien gemuteerd, verantwoordelijk zijn voor niet-specifieke vormen.

- Waarschijnlijk zijn wel 100 genen betrokken bij de niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie. Het zijn met name deze genen die betrokken zijn bij de functie van het brein.

- Op korte termijn zullen het in kaart brengen van het hele X-chromosoom en de ontwikkeling van ‘microarrays’ de ontrafeling van geslachtsgebonden mentale retardatie in een stroomversnelling brengen.

Sinds lange tijd is het al bekend dat er meer mannen dan vrouwen zijn met mentale retardatie. Vrij recente Nederlandse gegevens over de man-vrouwratio in respectievelijk scholen voor moeilijk lerende kinderen (MLK) en voor zeer moeilijk lerende kinderen (ZMLK), en in instituten voor mensen met een verstandelijke handicap laten dat ook zien (tabel 1).1 Dit mannenoverschot wordt ook weerspiegeld in de uitgaven die gepaard gaan met mentale retardatie: in 1994 werd in Nederland 11 van het aan mannen uitgegeven gezondheidszorgbudget besteed aan de categorie ‘mentale handicap’, terwijl dat voor vrouwen 6 bedroeg.2 Aan de voor het eerst door Lehrke3 geformuleerde hypothese dat dit mannenoverschot het gevolg zou kunnen zijn van mutaties in op het X-chromosoom gelegen genen, wordt tegenwoordig niet meer getwijfeld.4-8

De prevalentie van geslachtsgebonden mentale retardatie wordt geschat op 1,8/1000 mannen met een dragerschapsfrequentie van 2,4/1000 vrouwen.5 Turner concludeerde dat 20-25 van alle gevallen van mentale retardatie bij mannen en mogelijk 10 van de gevallen van geringe mentale retardatie bij vrouwen het gevolg is van X-chromosomale gendefecten.8 Wij mogen dus spreken van een belangrijk gezondheidszorgprobleem. Dit is een stimulans gebleken voor het wetenschappelijke onderzoek naar geslachtsgebonden mentale retardatie, samen met een aantal andere factoren. Op de eerste plaats is dat het feit dat bij geslachtsgebonden overerving het te onderzoeken chromosoom al bekend is (in tegenstelling tot bij autosomale overerving) en er bovendien om diezelfde reden reeds veel onderzoek is verricht aan het X-chromosoom. Op de tweede plaats is de geslachtsgebonden overerving de enige vorm van monogene overerving die in geval van mentale retardatie het voorkomen van grote multigeneratiefamilies toelaat. Vrouwen zijn slechts drager en - in de regel - niet aangedaan en krijgen dus kinderen (in casu aangedane zonen), terwijl er in geval van autosomaal recessieve erfelijkheid de aangedane mannen meestal één gezin betreffen en er bij autosomaal dominante erfelijkheid vanwege mentale retardatie meestal geen kinderen zullen zijn.

Het wetenschappelijk onderzoek richt zich op het vinden van de betrokken genen en mutaties daarin, voorwaarde voor betrouwbare pre- en postnatale diagnostiek en voor erfelijkheidsadvisering. Tevens heeft het tot doel inzicht te vergaren in de functie van die genen en in de pathofysiologie van de geslachtsgebonden mentale retardatie, voorwaarde om ooit tot een vorm van behandeling te kunnen komen. Deze doelstellingen vereisen, onder andere gezien de daarvoor benodigde grootte van het familie- en patiëntenmateriaal, internationale samenwerking. In Europa gebeurt dit binnen het ‘European X-linked mental retardation consortium’, met groepen uit Berlijn, Leuven, Nijmegen, Parijs en Tours.

Geslachtsgebonden mentale retardatie wordt grofweg in 2 groepen verdeeld: (a) syndromale afwijkingen, waarbij de retardatie gepaard gaat met andere verschijnselen, zoals aangeboren afwijkingen, dysmorfieën, neurologische verschijnselen en metabole stoornissen; en (b) niet-specifieke afwijkingen, waarbij de mentale retardatie het enige consistente verschijnsel is.

Tweejaarlijks verschijnt er een overzicht van de klinische en moleculaire stand van zaken van het onderzoek.9

syndromale geslachtsgebonden mentale retardatie

Het fragiele-X-syndroom is het bekendste voorbeeld van syndromale geslachtsgebonden mentale retardatie, met een prevalentie van 1/4000-6000 mannen.10 Het fragiele-X-syndroom is verantwoordelijk voor ten hoogste 15 van alle geslachtsgebonden mentale retardatie. Naast dit fragiele-X-syndroom zijn er nog zo'n 135 andere aandoeningen beschreven waarbij mentale retardatie voorkomt, naast andere herkenbare verschijnselen. Bij deze aandoeningen is in geval van grote families het overervingspatroon (vrijwel) zeker of in geval van kleine families waarschijnlijk geslachtsgebonden. Onder deze syndromen zijn er ook waarbij slechts een gedeelte van de patiënten een mentale retardatie vertoont (bijvoorbeeld: Duchenne-spierdystrofie, dyskeratosis congenita). Van zo'n 55 syndromen is de plaats van het gendefect op het X-chromosoom vastgelegd en daarnaast is van 26 syndromen het betrokken gen bekend en zijn causale mutaties beschreven (tabel 2).

Veel van deze 135 syndromen zijn zeldzaam tot zeer zeldzaam en nog al eens betreft het één enkele beschreven familie. Het diagnosticeren van deze syndromen bij sporadische patiënten of zelfs bij aangedane broers is niet eenvoudig en vereist een multidisciplinaire aanpak, maar wordt natuurlijk vergemakkelijkt indien er een bewijzende laboratoriumbepaling (op biochemisch of moleculair niveau) beschikbaar is.

Moleculair onderzoek heeft geleid tot verrassende bevindingen: zo bleken mutaties in het XNP-gen niet alleen voor te komen bij patiënten met ?-thalassemieretardatie-X, maar ook bij patiënten bij wie een 4-tal andere, klinisch deels overlappende, maar kennelijk toch te onderscheiden syndromen beschreven waren. De vraag doet zich dan voor of het type mutatie of de plaats van de mutatie in het gen verantwoordelijk kan zijn voor de onderscheiden beelden. Bij XNP-mutaties blijkt dat ten dele het geval te zijn.

Andersom, X-gebonden hydrocefalus bleek niet alleen door mutaties in het L1CAM-gen op Xq28 veroorzaakt te worden, maar ook door mutaties in een nog onbekend gen op Xp22; dit zijn voorbeelden van heterogeniteit, waarbij vooral de genetische heterogeniteit wel eens frequenter zou kunnen voorkomen dan tot nu toe gedacht.

Routinematige DNA-diagnostische mogelijkheden zijn in Nederland slechts beschikbaar voor ongeveer de helft van de bekende genen (zie tabel 2).

niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie

Het bestaan van niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie kan alleen worden afgeleid uit het voorkomen van families met meerdere aangedane mannen bij wie klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat mentale retardatie als enig consistent kenmerk aanwezig is en bij wie bovendien moleculair onderzoek heeft aangetoond dat het veronderstelde gendefect gelegen is op het X-chromosoom. Het uiteindelijk bewijs is natuurlijk het vinden van causale mutaties in de betrokken genen. Afgezien van het stellen van de diagnose ‘FRAXE’11 is het stellen van de diagnose ‘niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie’ bij een sporadische mannelijke patiënt of zelfs bij 2 aangedane broers nu nog een feitelijke onmogelijkheid. Aan families waarin met een zekere statistische significantie (lodscore ? 2; de lodscore geeft een maat voor genetische koppeling van twee genetische eigenschappen) het gendefect kan worden toegewezen aan een bepaalde plaats op het X-chromosoom wordt een zogenaamd MRX-nummer toegewezen.12 13 Tot nu toe zijn er zo'n 75 MRX-nummers uitgegeven.

Dit aantal zegt niets over het mogelijke aantal betrokken genen, omdat er enerzijds binnen die 75 toewijzingen heel veel overlap bestaat in de mogelijke plaats op het X-chromosoom en anderzijds de toegewezen plaatsen vaak nog steeds heel grote stukken DNA betreffen. Schattingen over het aantal betrokken genen waren tot voor kort in de orde van 10-15. Tot op heden zijn er 7 genen bekend die uitsluitend bij niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie betrokken zijn en 1 (RSK2) die zowel bij syndromale (Coffin-Lowry-syndroom) als bij niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie gevonden is (tabel 3). Een aantal van die genen codeert voor de kleine monomere guanosinetrifosfaatbindende eiwitten (OPHN1, ?PIX, GDI1) en de eiwitten die in biochemische routes daarvan betrokken zijn (met als genen RSK2, TM4SF2, PAK3). Van deze eiwitten is het bekend dat ze belangrijke rollen vervullen in het transport van synapsblaasjes, het vrijkomen van neurotransmitters en bij neuronale connectiviteit en plasticiteit.14 15 Het zijn dus met name deze bij de niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie betrokken genen die verantwoordelijk zijn voor het normaal functioneren van het brein en in die zin intelligentiegenen kunnen worden genoemd.6 8 Omdat gebleken is dat ieder van die genen maar verantwoordelijk is voor een klein gedeelte van het totaal aantal onderzochte patiënten, is nu de verwachting dat dit aantal wel eens in de buurt van de 100 kan liggen.1 De prevalentie van de niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie zou volgens schattingen liggen in de orde van 1/1500-2000, dus ongeveer 3 maal zo groot als die van het fragiele-X-syndroom.

Routinematige DNA-diagnostiek is in Nederland nu alleen mogelijk naar het FMR2-gen, dat betrokken is bij FRAXE.

toekomst

Er zijn twee ontwikkelingen die de hele medische genetica en dus ook het terrein van de geslachtsgebonden mentale retardatie sterk zullen gaan beïnvloeden. Op de eerste plaats is dat het in kaart brengen van het menselijke genoom en dus ook het X-chromosoom, hetgeen vele kandidaatgenen zal gaan opleveren voor syndromale en niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie. Op de tweede plaats is dat de ontwikkeling van zogenaamde ‘microarrays’, die geautomatiseerde analyse van DNA of RNA met gebruikmaking van DNA-chiptechnologie mogelijk maken.16 17 Deze zullen een belangrijke rol gaan vervullen in het wetenschappelijk onderzoek, zoals het testen van kandidaatgenen en het maken van expressieprofielen. Bovendien komt met het gebruik van microarrays grootschalige en kosteneffectieve diagnostiek binnen handbereik. Om de pathofysiologie van de geslachtsgebonden mentale retardatie te bestuderen zijn behalve genetische en biochemische functionele onderzoeken ook verfijnde neurofysiologische en beeldvormende onderzoeken en psychometrische en gedragsonderzoeken noodzakelijk. Indien succesvol, zal dit alles leiden tot een toename in de mogelijkheden voor betrouwbare pre- en postnatale diagnostiek en erfelijkheidsadvisering enerzijds en anderzijds tot een enorme toename in de kennis over de vorming en vooral de functie van het centrale zenuwstelsel, met name het brein, en over de pathofysiologie van de geslachtsgebonden mentale retardatie. Tenslotte zal dit alles op de lange termijn voor tenminste een aantal van deze aandoeningen leiden tot een of andere vorm van behandeling.

webpagina

Er is een geactualiseerde webpagina (coördinator: dr.P.Chiurazzi) met lijsten van syndromale geslachtsgebonden mentale retardatie (onderverdeeld in: syndro-maal in engere zin, metabool, neuromusculair en dominant) en niet-specifieke geslachtsgebonden mentale retardatie. Over beide vormen van geslachtsgebonden mentale retardatie wordt informatie geboden over locus, gen, enkele klinische kenmerken, en een referentie dan wel een ‘online mendelian inheritance in man’(OMIM)-nummer: http://homepages.go.com/~xlmr.

Literatuur

  1. Hamel BCJ. X-linked mental retardation. A clinical andmolecular study proefschrift. Nijmegen: Katholieke Universiteit;1999.

  2. Polder JJ, Meerding WJ, Koopmanschap MA, Nonneux L, MaasPJ van der. Kosten van ziekten in Nederland 1994. Rotterdam: InstituutMaatschappelijke Gezondheidszorg; 1997.

  3. Lehrke R. Theory of X-linkage of major intellectualtraits. Am J Ment Defic 1972;76:611-9.

  4. Turner G, Turner B. X-linked mental retardation. J MedGenet 1974;11:109-13.

  5. Herbst DS, Miller JR. Nonspecific X-linked mentalretardation. II: the frequency in British Columbia. Am J Med Genet1980;7:461-9.

  6. Turner G, Partington MW. Genes for intelligence on the Xchromosome letter. J Med Genet 1991;28:429.

  7. Schwartz CE. X-linked mental retardation: in pursuit of agene map. Am J Hum Genet 1993;52:1025-31.

  8. Turner G. Finding genes on the X chromosome by which homomay have become sapiens. Am J Hum Genet 1996;58:1109-10.

  9. Lubs H, Chiurazzi P, Arena J, Schwartz C, Tranebjaerg L,Neri G. XLMR genes: update 1998. Am J Med Genet 1999;83:237-47.

  10. Vries LB de, Verkerk JM, Niermeijer MF, Oostra BA, HalleyDJ. Het fragiele-X-syndroom: basaal defect, diagnostiek enerfelijkheidsadvies. Ned TijdschrGeneeskd 1992;136:1247-51.

  11. Hamel BCJ, Smits APT, Graaff E de, Smeets DFCM, SchouteF, Eussen BHJ, et al. Segregation of FRAXE in a large family: clinical,psychometric, cytogenetic, and molecular data. Am J Hum Genet1994;55:923-31.

  12. Mulley JC, Kerr B, Stevenson R, Lubs H. Nomenclatureguidelines for X-linked mental retardation. Am J Med Genet1992;43:383-391.

  13. Hamel BCJ, Smits APT, Helm B van den, Smeets DFCM, KnoersNVAM, Roosmalen T van, et al. Four families (MRX43, MRX44, MRX45, MRX52) withnon-specific X-linked mental retardation: clinical and psychometric data andresults of linkage analysis. Am J Med Genet 1999;85:290-304.

  14. Antonarakis SE, Aelst L van. Mind the GAP, Rho, Rab andGDI. Nature Genet 1998;19:106-8.

  15. Chelly J. Breakthroughs in molecular and cellularmechanisms underlying X-linked mental retardation. Hum Mol Gen1999;8:1833-8.

  16. Lander ES. Array of hope. Nature Genet1999;21:3-4.

  17. Hoovers JMN, Mellink CHM, Leschot NJ.Fluorescentie-in-situ-hybridisatie bij het onderzoek naar chromosomaleafwijkingen. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:2265-8.