Geheugenklachten? Vergeet neurolues niet

Cognitieve stoornissen ontwikkelen zich doorgaans geleidelijk in de loop van jaren en worden veelal veroorzaakt door neurodegeneratieve aandoeningen. Ontwikkelen cognitieve stoornissen zich snel, dan moet men meer alert zijn op een onderliggende psychiatrische, metabole, inflammatoire, infectieuze of oncologische aandoening. Tijdige herkenning van behandelbare oorzaken is belangrijk om irreversibele schade te voorkomen. Dit artikel beschrijft het diagnostisch traject van snel progressieve cognitieve stoornissen en laat zien dat een oude vijand daarin soms een rol speelt.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 68-jarige man met in de voorgeschiedenis een hersenstaminfarct op 58-jarige leeftijd, hypertensie, hypercholesterolemie, depressie, gegeneraliseerde angststoornis, tinnitus en lichte cognitieve stoornissen, kwam op de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis in verband met het feit dat de bekende cognitieve stoornissen sinds enkele weken snel toenamen. Heteroanamnestisch verdwaalde hij regelmatig en was er sprake van hallucinaties, apraxie en een verminderde zelfzorg.

Bij neurologisch onderzoek vielen forse cognitieve stoornissen op, met name op het gebied van aandacht, taal en geheugen. Verder liet het neurologisch onderzoek geen afwijkingen zien. Ook had de patiënt geen koorts of verschijnselen van meningeale prikkeling. Algemeen laboratoriumonderzoek en een CT-scan van het cerebrum op de Spoedeisende Hulp lieten geen bijzonderheden zien.

Werkdiagnoses

De patiënt werd opgenomen met de werkdiagnose ‘delier’. Bij herbeoordelingen gedurende de opname zagen we een gemengde afasie, naast de eerdergenoemde ernstige cognitieve stoornissen. Zijn ‘Montreal Cognitive Assessment’(MoCA)-score was 13/30. De patiënt herinnerde zich geen gesprekken, visites en onderzoeken, en in de algemene dagelijkse levensverrichtingen was hij afhankelijk van hulp. Afwisselend liet hij een licht gedaald bewustzijn en momenten van motorische onrust zien.

Vanwege zijn uitgesproken afasie en omdat de cognitieve stoornissen snel toenamen, overwogen we als differentiaaldiagnose een ‘structurele laesie links frontotemporaal’, ‘non-convulsieve status epilepticus’ en ‘encefalitis’. Bij die laatste werkdiagnose hielden we een auto-immuunencefalitis of herpesencefalitis voor meest waarschijnlijk; andere infectieuze verwekkers zijn zeldzamer. Hierop zetten we gerichte diagnostiek in.

Een T2-gewogen MRI-scan van het cerebrum toonde een hyperintense afwijking mesotemporaal en insulair links, in mindere mate ook rechts (figuur 1 en 2). Het eeg liet focale trage haarden frontotemporaal zien, zonder epileptiforme afwijkingen. De liquor liet een pleiocytose zien van 87 x 106/l, een niet-afwijkende glucoseconcentratie en een verhoogde eiwitconcentratie van 1,03 g/l.

Figuur 1

T2-gewogen MRI van het cerebrum

Figuur 2

FLAIR-MRI van het cerebrum

De beschreven MRI-afwijkingen zijn typisch voor een herpesencefalitis of een auto-immuunencefalitis, en minder voor andere infectieuze verwekkers. We gaven daarom aciclovir. Deze behandeling staakten we weer toen de PCR-test voor het herpes-simplexvirus type 1 en 2 (HSV-1 en HSV-2) negatief bleek.

Toen de patiënt klinisch verslechterde, dienden we hem intraveneus methylprednisolon toe; dit op verdenking van een auto-immuunencefalitis en in afwachting van de uitslag van de test op auto-immuunantistoffen en paraneoplastische antistoffen. Gelijktijdig zetten we diagnostiek in naar andere infectieuze verwekkers, waaronder hiv, humaan herpesvirus type 6 (HHV-6) en lues, zoals aanbevolen wordt voor de diagnostiek van een auto-immuunencefalitis.

Diagnose ‘neurolues’

De tests op auto-immuun- en paraneoplastische antistoffen waren negatief. De screening op lues in serum was positief. Ook bleek hij een hoge intrathecale treponemale antistofproductie te hebben, met een Treponema pallidum-hemagglutinatietest(TPHA)-index van 1722.

Zo werd bijna twee weken na het begin van de opname de diagnose ‘neurolues’ gesteld. We startten behandeling met benzylpenicilline. Het was niet mogelijk een seksuele anamnese af te nemen bij de patiënt. Hij had geen voorgeschiedenis van primaire of secundaire lues en hij had geen andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Gedurende de opname werd de patiënt alerter en was hij rustig aanwezig, maar de fatische en cognitieve stoornissen herstelden niet. Ruim twee maanden na opname werd hij ontslagen naar een gespecialiseerde kliniek voor neuropsychiatrie. Na drie maanden waren er persisterende ernstige cognitieve stoornissen.

Voorgeschiedenis

Drie jaar voor de beschreven ziekteperiode was de patiënt geanalyseerd wegens lichte cognitieve stoornissen. Op dat moment was er sprake van traagheid, verminderd initiatief en vergeetachtigheid. Zijn ‘Mini-mental state examination’(MMSE)-score was toen 27/30 en met behulp van een neuropsychologisch onderzoek (NPO) was geconcludeerd dat de cognitieve stoornissen deels veroorzaakt werden door de onderliggende angst- en stemmingsstoornissen en preoccupatie met tinnitus. Er waren toen geen aanwijzingen voor een onderliggende neurodegeneratieve aandoening. Een MRI van het cerebrum en screenend laboratoriumonderzoek conform de richtlijn ‘Dementie’ waren niet afwijkend.1

Twee maanden voor de hier beschreven opname was de patiënt opnieuw naar de polikliniek Neurologie gekomen wegens toename van de cognitieve stoornissen. Hoewel hij op dat moment een vergelijkbare MMSE-score had als bij de eerste analyse (26/30), voldeed hij dit keer bij een nieuw NPO aan de criteria voor dementie. Tijdens de testafname was hij echter beperkt belastbaar. Ook was er enige discrepantie tussen de slechte testresultaten en het feit dat hij zijn klachten goed kon omschrijven. MRI van het cerebrum werd herhaald en toonde geringe atrofie en wittestofafwijkingen. Deze werden geduid als chronische vasculaire schade, progressief ten opzichte van drie jaar daarvoor. De T2-gewogen hyperintense afwijking mesotemporaal was achteraf bezien op de eerste MRI-scan reeds subtiel zichtbaar.

Beschouwing

Lues

Lues, of syfilis, is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de spirocheet Treponema pallidum. De ziekte debuteert als primaire lues met een klein, pijnloos ulcus op de plaats van besmetting. In het secundaire stadium zijn er systemische verschijnselen als huiduitslag, koorts, malaise en myalgie. Beide stadia herstellen spontaan binnen enkele weken. Het tertiaire stadium kan tot wel jaren later aanbreken, met betrokkenheid van een of meerdere orgaanstelsels. Tussendoor zijn er asymptomatische perioden, die soms levenslang duren, waarin de spirocheet latent aanwezig is.2

Invasie van het centrale zenuwstelsel treedt op bij ongeveer 40% van de patiënten.2,3 Dit gebeurt reeds binnen enkele dagen na de initiële besmetting, meestal asymptomatisch. Wel zijn er dan afwijkingen in de liquor te vinden, zoals een lichte pleiocytose of antilichamen tegen Treponema pallidum.

Neurologische symptomen kunnen in iedere fase van de ziekte optreden.2 Van oudsher onderscheidt men een aantal verschillende klinische manifestaties. Het eerste klinische verschijnsel is doorgaans een meningitis, al dan niet met hersenzenuwuitval. Ook kunnen er vasculaire complicaties ontstaan. In latere fasen kan het parenchym van hersenen of ruggenmerg betrokken raken. In het ruggenmerg uit zich dit als tabes dorsalis: een aandoening van vooral de achterstrengen in het ruggenmerg, gekenmerkt door een gestoorde gnostische sensibiliteit, mictiestoornissen en schietende pijn in de benen. Bij betrokkenheid van het hersenparenchym spreekt men van dementia paralytica, met symptomen variërend van bewegingsstoornissen tot neuropsychiatrische verschijnselen. Zelden ontstaan er zogenaamde cerebrale gummata (granulomateuze infectiehaarden).3

Valkuilen

Het stellen van de diagnose ‘neurolues’ is lastig. De bovenstaande casus illustreert enkele valkuilen.

Ten eerste wordt vanwege de lage incidentie niet standaard diagnostiek naar neurolues verricht. In de richtlijn ‘Dementie’ van de NVKG is het routinematig bepalen van lues-antistoffen niet opgenomen.1 Na een drastische afname sinds de aidspandemie in de jaren 1980 is er sinds 2000 weer een gestage toename in de incidentie van lues. In Nederland werd de diagnose ‘lues’ in 2004 626 keer gesteld;4 in 2022 waren er 1574 nieuwe diagnoses.5 Van alle patiënten met lues krijgen naar schatting enkele procenten symptomatische neurolues. Er wordt daarom verondersteld dat er ook een stijgende trend is in de incidentie van neurolues.6 Actuele en betrouwbare gegevens over de incidentie en prevalentie van neurolues in Nederland en wereldwijd ontbreken echter.

Ten tweede heeft neurolues zowel klinisch als radiologisch zeer diverse uitingen. De symptomen hangen onder andere af van het infectiestadium. Daarnaast komen klassieke, welomschreven syndromen als tabes dorsalis en dementia paralytica tegenwoordig minder vaak voor, vermoedelijk door het toenemende gebruik van antibiotica. In plaats daarvan is er vaker een atypische of subtielere uiting, variërend van ataxie tot extrapiramidale syndromen en psychoses.3,6,7 Ook de bevindingen bij beeldvormend onderzoek hangen af van het stadium en de klinische uiting van de ziekte. Zo ziet men leptomeningeale aankleuring bij een luetische meningitis, en ischemie of vaatwandaankleuring bij vasculaire lues.8,9 Wanneer het hersenparenchym betrokken raakt, ziet men bijvoorbeeld corticale atrofie, T2-hyperintensiteiten in zowel witte als grijze stof, of corticale hypo-intensiteiten op susceptibiliteit-gewogen opnames.7-10 Geen enkele radiologische bevinding is echter pathognomonisch voor neurolues en bij tot twee derde van de patiënten vertonen de radiologische beelden geen of slechts aspecifieke afwijkingen.7,8

Tot slot kan neurolues andere ziektebeelden imiteren. Het beschreven beloop en met name de mesotemporale T2-hyperintensiteiten wijzen sterk in de richting van een herpes- of auto-immuunencefalitis. Vergelijkbare afwijkingen werden echter eerder beschreven in een serie patiënten met neurolues.3,7-10

Het herkennen van deze valkuilen is belangrijk om zo spoedig mogelijk met de juiste behandeling te beginnen. In de regel herstellen patiënten met vroege neurolues goed na behandeling. In het geval van parenchymschade zijn de symptomen echter vaak gedeeltelijk of geheel irreversibel. In die gevallen is tijdige behandeling belangrijk om verdere schade te voorkomen.3,6 In een serie patiënten met een vergelijkbare klinische en radiologische uiting als de patiënt uit onze casus was er doorgaans initiële verbetering na het begin van de behandeling. Op langere termijn waren er ook in deze groep persisterende cognitieve stoornissen, zij het wisselend in ernst.10

Bij de patiënt uit onze casus richtten diagnostiek en behandeling zich in eerste instantie op een herpes- en auto-immuunencefalitis. Terugkijkend waren er enkele bijzonderheden in het beloop waardoor neurolues eerder overwogen had kunnen worden. Allereerst was er enkele maanden voor opname al sprake van progressie van cognitieve stoornissen en subtiele radiologische afwijkingen. Aangezien een herpesencefalitis doorgaans een fulminant beloop heeft, wijst dit in de richting van andere oorzaken van een encefalitis. Ook het beloop van een auto-immuunencefalitis is doorgaans sneller progressief. Een auto-immuunencefalitis gaat daarnaast vaak gepaard met (focale) epileptische insulten, die afwezig waren bij onze patiënt.11 De hoogte van de pleiocytose differentieert niet direct tussen neurolues, herpesencefalitis of auto-immuunencefalitis; bij deze laatste aandoening kan de liquor zelfs niet-afwijkend zijn. Een opvallend gegeven in de voorgeschiedenis van onze patiënt is de afwezigheid van primaire of secundaire lues. Dit is dus geen reden om de diagnose ‘neurolues’ te verwerpen.

Samenvattend laat deze casus zien dat neurolues een behandelbare oorzaak van snel progressieve cognitieve stoornissen kan zijn, ook in de huidige tijd. Daarnaast toont deze casus dat neurolues het klinisch en radiologisch beeld van een herpes- of auto-immuunencefalitis kan imiteren. Diagnostiek naar lues hoort daarom thuis bij patiënten met snel progressieve cognitieve stoornissen, bij een atypisch beloop, en bij het vermoeden van een herpes- of auto-immuunencefalitis. Wordt dat laatste vermoed, dan dient men bij voorkeur lues – en andere infectieuze oorzaken van een encefalitis – uit te sluiten alvorens een behandeling met corticosteroïden te geven. Met een tijdige en juiste diagnose en behandeling kan verdere irreversibele schade voorkomen worden.

Conclusie

Het herkennen van neurolues is uitdagend vanwege de lage incidentie en de grote variatie aan klinische en radiologische uitingen. Onze casus laat zien dat neurolues moet worden overwogen bij snel progressieve cognitieve stoornissen met een atypisch beloop. Daarnaast toont deze casus dat neurolues het klinisch en radiologisch beeld van een herpes- of auto-immuunencefalitis kan imiteren. Tijdige herkenning en behandeling is belangrijk om irreversibele schade te voorkomen.