Geen insuline of toch wel? En welke dan?

Beschouwing

De behandeling van diabetes mellitus type 2 is sterk geprotocolleerd, en gebeurt in Nederland conform de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ en de behandelrichtlijn van de Nederlandse Internisten Vereniging, die met name over insulinebehandeling gaat.1,2 Bij een man van deze leeftijd zonder belangrijke comorbiditeit en een aanzienlijke levensverwachting is het algemeen aanvaarde doel om te streven naar een HbA1c-concentratie van ≤ 53 mmol/mol, en daarnaast de cardiovasculaire risicofactoren optimaal te behandelen. Bij deze patiënt zou het HbA1c dus minimaal 18 mmol/mol moeten dalen. De NHG-standaard benadrukt de noodzaak om leefstijlveranderingen door te voeren en geeft aan welke behandelmogelijkheden daarvoor zijn. Voor de medicamenteuze behandeling geldt het zogenaamde stappenplan, waarbij stap 1 metformine is en in stap 2 een sulfonylureum(SU)-derivaat wordt toegevoegd. Dit is bij voorkeur gliclazide, maar een ander SU-derivaat bijvoorbeeld glimepiride, zoals bij onze patiënt, kan ook. Bij stap 3 wordt een middellang- of langwerkende insuline toegevoegd, in principe NPH-insuline. In de huidige versie van de NHG-standaard wordt behandeling met een dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-remmer of een glucagonachtige peptide-1-agonist (GLP-1a) als alternatief genoemd. Die laatste wordt op dit moment in combinatie met orale medicatie vergoed bij een BMI > 30 kg/m²,3tot recent lag deze grens bij een BMI > 35 kg/m².4

Hoewel de NHG-standaard dit niet aanbeveelt zou aan de combinatie metformine met een SU-derivaat niet alleen een DPP-4 remmer of een GLP-1a kunnen worden toegevoegd, maar ook een ander oraal glucoseverlagend middel – op dit moment zijn daarvoor in Nederland eventueel acarbose, pioglitazon of een natrium-glucose-cotransporter-2(SGLT-2)-remmer beschikbaar.

Opties voor deze patiënt

1. Meer afvallen Weliswaar is de patiënt eerder al behoorlijk afgevallen, zo’n 8%, toch zou verdere gewichtsreductie een belangrijke bijdrage leveren aan de behandeling. De laatste tijd is er weer volop belangstelling voor leefstijlinterventies en er zijn tal van succesvol genoemde programma’s zoals ‘Herstelcirkel in de Wijk’. Begeleiding door een leefstijlcoach die gecombineerde leefstijlinterventies kan uitvoeren, valt onder voorwaarden in het basispakket.5,6 De praktijk is echter weerbarstig.7 Goede gerandomiseerde onderzoeken laten beperkte, tijdelijke effecten zien bij veelal geselecteerde groepen patiënten.8,9 Om de HbA1c-concentratie 15-20 mmol/mol te laten dalen is naar schatting een extra gewichtsverlies van ten minste 8-10 kg nodig,10 een aanzienlijke opgave. Als gewichtsdaling niet lukt met conventionele leefstijlinterventies is bariatrische chirurgie een optie. In Nederland komen patiënten met comorbiditeit als diabetes daarvoor in aanmerking als hun BMI hoger is dan 35 kg/m². Er zijn echter onderzoeken die laten zien dat deze ingreep ook bij patiënten met een BMI van 30-35 kg/m² effectief is.11 Uiteraard kan een operatie complicaties geven, ook op de lange termijn.

2. Meer pillen Een derde geneesmiddel toevoegen zal een gunstig effect hebben op de glucoseregulatie (tabel 1). Een DPP4-remmer erbij leidt gemiddeld tot een daling van de HbA_1c-waarde met 7-9 mmol/mol. Toevoegen van een GLP-1a is iets effectiever en verlaagt de HbA_1c-waarde met ongeveer 11-18 mmol/mol en verlaagt bovendien het lichaamsgewicht. Dit middel vereist echter een injectie en wordt momenteel niet vergoed in combinatie met glucoseverlagende geneesmiddelen bij een BMI < 35 kg/m². Toevoegen van een SGLT-2-remmer verlaagt de HbA_1c-concentratie gemiddeld ook met 7-9 mmol/mol, maar deze middelen worden niet aangeraden in de NHG-standaard. In andere internationale en nationale standaarden staan ze wel prominenter.12 In tal van landen wordt vaak pioglitazon toegevoegd; in Nederland selecteren artsen dit niet snel. Acarbose, ten slotte, heeft een beproefde staat van dienst, maar over het effect in combinatietherapie is minder bekend.13 Eigenlijk is van geen van de medicamenteuze opties te verwachten dat ze leiden tot een HbA_1c onder de 53 mmol/mol. De reacties variëren echter van persoon tot persoon en deze patiënt zou geluk kunnen hebben dat het bij hem goed werkt. Theoretisch zouden zelfs 2 extra middelen kunnen worden toegevoegd, maar daar wordt in Nederland niet snel voor gekozen.

Tabel

Effect en vergoeding van diabetesmiddelen

3. Toch insuline De meeste richtlijnen adviseren insuline toe te voegen als met 2 à 3 orale middelen het behandeldoel niet wordt behaald. Insuline is verreweg de effectiefste behandeling en is theoretisch in staat om de HbA_1c-concentratie daadwerkelijk naar het gewenste doel te brengen. Basale insuline is daarbij meestal de eerste stap. Als dat niet leidt tot voldoende resultaat wordt kortwerkende insuline aan de behandeling toegevoegd. Insulinebehandeling heeft nadelen: het vereist injecties en bloedglucosezelfcontrole, en het leidt tot gewichtstoename en een toegenomen kans op het ontstaan van hypoglykemie.

Vervolg casus

We bespraken bovenstaande overwegingen uitgebreid met de patiënt. Hij gaf aan dat verdere gewichtsdaling echt niet haalbaar was. In gezamenlijk overleg kwamen we tot de conclusie dat er eigenlijk geen goed alternatief voor de insulinebehandeling was.

De vraag was nu: welke insuline kan het best worden gekozen?

Keuze tussen insulinesoorten

De meeste richtlijnen, inclusief de NHG-standaard, adviseren om allereerst basale, verlengdwerkende insuline voor te schrijven en de dosis geleidelijk op te hogen op geleide van de nuchtere glucosewaarden. Hoewel de NHG-standaard expliciet NPH-insuline als eerste keuze noemt, krijgen patiënten in Nederland, net zoals in de rest van de westerse wereld, meestal eerst de langwerkende insuline-analoog glargine (Lantus) (bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen). Er is veel geschreven over de vergelijking tussen NPH-insuline en insuline glargine: de meeste onderzoeken laten geen of beperkt voordeel zien voor insuline glargine; er is met name een iets lagere kans op nachtelijke hypoglykemie.14 Het verschil in kosten lijkt niet meer relevant nu het biosimilar insuline glargine (Abasaglar beschikbaar komt en de prijs daarvan naar verluidt dicht bij die van NPH-insuline ligt, hoewel de prijsafspraken met de verzekeraars geheim zijn.

Daarnaast zijn inmiddels hooggeconcentreerd insuline glargine (300 U/mL, Toujeo) en insuline degludec (100 U/mL of 200 U/mL, Tresiba) beschikbaar als alternatief. Er zijn onderzoeken die suggereren dat de kans op al dan niet nachtelijke hypoglykemie ook bij patiënten met diabetes mellitus type 2 lager is met deze insulines.15,16 De verschillen zijn klein en waarschijnlijk alleen relevant voor patiënten met vergevorderde diabetes, veelal behandeld met intensieve insulinetherapie. Hooggeconcentreerd insuline is aantrekkelijk voor patiënten die een hoge dosis insuline nodig hebben omdat het volume van injectie dan minder groot is; het zeer langwerkende insuline degludec staat grote flexibiliteit in het moment van injecteren toe.

Er is momenteel geen richtlijn beschikbaar die aangeeft voor welke patiënten deze nieuwe insulines het geschiktste zijn. Wat betreft kosten zijn deze 2 nieuwe (‘tweede generatie’) insuline-analogen geclusterd met insuline glargine en detemir. Met als argument dat ze misschien beter zijn, en in ieder geval niet slechter en niet duurder, wordt soms primair voor deze nieuwere insulines gekozen. Er is voor deze middelen echter geen goedkopere biosimilar beschikbaar, zoals bij glargine.

Vervolg casus

Onze patiënt begon met een behandeling met insuline glargine. Op geleide van de nuchtere glucose werd de dosis geleidelijk opgehoogd tot 42 E voor de nacht waarbij zijn HbA_1c-waarde daalde tot minimaal 58 mmol/mol, maar daarna weer steeg. Bovendien nam tot groot verdriet van patiënt zijn lichaamsgewicht met enkele kilo’s toe. Hij kreeg geen hypoglykemie.

Om toch het gewenste behandeldoel te halen heeft deze patiënt als opties de insulinedosis verhogen en de gewichtstoename voor lief nemen, een oraal middel toevoegen zoals een SGLT-2-remmer of een GLP-1a, conform de behandelleidraad voor internisten.2 De laatste 2 beperken ook de gewichtstoename door insuline. Bij patiënt werd met een combinatie van insuline met een GLP-1a een acceptabele glucoseregulatie zonder verdere gewichtstoename bereikt. Onder de vergoedingscriteria zoals die sinds 2020 gelden had deze patiënt ook een GLP-1a kunnen krijgen voorafgaand aan de insulinebehandeling. Daarnaast werd patiënt behandeld met een ACE-remmer en een statine.

Conclusie

We bespreken hier niet alleen een farmacotherapeutisch dilemma, maar laten ook zien dat het een dilemma oplevert als een patiënt geen directe ziektelast heeft, maar er wel mogelijk gevaren zijn van de hyperglykemie op de langere termijn. Voor de patiënt is de keuze: een leuk leven nu, of een iets minder leuk, maar langer leven. Het dilemma is daarmee niet alleen de keuze tussen meer afvallen, meer pillen of toch insuline, maar ook het eventueel bijstellen van het behandeldoel. Het effect van optimale glucoseregulatie op het ontstaan van cardiovasculaire ziekten is weliswaar beperkt, maar goede regulatie kan wel tal van microvasculaire complicaties en andere langetermijngevolgen voorkomen.17 Bij het gebruik van insuline is gewichtstoename bijna niet te vermijden, terwijl bij verreweg de meeste patiënten al overgewicht bestaat; dit geldt voor alle insulinesoorten. Er is de neiging om verschillen tussen de basale insulines uit te vergroten, maar bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 zijn die verschillen beperkt.