Fractuurpreventie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose door een jaarlijks infuus met zoledroninezuur
Open

Commentaar
01-07-2007
P.P.M.M. Geusens en W.F. Lems

In The New England Journal of Medicine (NEJM) van 3 mei 2007 werden de resultaten gepresenteerd van een grootschalige gerandomiseerde en placebogecontroleerde studie naar het antifractuureffect van een jaarlijkse intraveneuze toediening van het bisfosfonaat zoledroninezuur gedurende 3 jaar bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. De resultaten van deze ‘Health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly’(HORIZON)-studie1 zijn belangrijk: er werd een statistisch significante en klinisch relevante vermindering vastgesteld van het optreden van wervel-, niet-wervel- en heupfracturen.

Bisfosfonaten zijn de eerste medicamenten waarvan werd vastgesteld dat ze de kans op fracturen verminderen bij goed geselecteerde patiënten met een verhoogde kans op fracturen, zoals postmenopauzale vrouwen met een wervelfractuur of een lage botmineraaldichtheid (BMD). Een antifractuureffect werd reeds voorheen aangetoond met de bisfosfonaten alendroninezuur,2-4 risedroninezuur5-7 en ibandroninezuur,8 9 alsmede met raloxifeen,10 strontiumranelaat11 12 en dagelijkse injecties van teriparatide (recombinant humaan parathyroïdhormoon (rhPTH) 1-34)13 en parathyroïdhormoon (rhPTH 1-84).14 Voor elk van deze medicamenten is aangetoond dat ze de kans op wervelfracturen verminderen. Ze verschillen echter in hun effect op vermindering van fracturen van niet-wervel- en heupfracturen (tabel).1-14

Daarnaast zijn er tussen bisfosfonaten mogelijke verschillen in de snelheid waarop ze effect sorteren en de (gastro-intestinale) tolerantie. Bovendien zijn er verschillen in toedieningsfrequentie, wat samenhangt met het feit dat bisfosfonaten onderling verschillen in potentie, in het vermogen om het enzym farnesylpyrofosfaatsynthetase te remmen en in hun affiniteit voor hydroxyapatiet en botweefsel, hetgeen invloed heeft op hun retentie en de verblijfsduur in het bot.15

toedieningswijze en therapietrouw

Wat is de bijdrage van een nieuw bisfosfonaat in het reeds uitgebreide arsenaal van bisfosfonaten voor de preventie van fracturen bij postmenopauzale osteoporose? Oraal toegediende bisfosfonaten dienen ingenomen te worden volgens strikte voorschriften (bijvoorbeeld ’s morgens, nuchter, met een groot glas water; verder moeten patiënten, afhankelijk van het bisfosfonaat, een variabele duur nuchter blijven en niet gaan liggen om slokdarmirritatie te vermijden).

Het belangrijkste probleem van bisfosfonaten is de therapietrouw: met orale bisfosfonaten bedraagt deze slechts 40-60 één jaar na het eerste voorschrift.16 Lage therapietrouw vermindert de effectiviteit van behandeling (meer fracturen bij vroegtijdige stakers van therapie) en verhoogt de kosten.17 Hoewel de indruk bestaat dat een lagere innamefrequentie patiëntvriendelijk is, hetgeen mogelijk een positieve invloed heeft op de therapietrouw, is het belangrijk om ons te realiseren dat de meeste fractuurdata van bisfosfonaten verkregen zijn met de dagelijkse doseringen.

De vaststelling dat een jaarlijks infuus van zoledroninezuur 4 mg de botombouw langdurig onderdrukt, bij een toename van de BMD, stemde daarom hoopvol en opende het vooruitzicht dat minder frequente toediening de kans op fracturen zou kunnen verminderen en dat hiermee een betere therapietrouw zou kunnen worden gerealiseerd.18

farmacokinetiek van zoledroninezuur

Zoledroninezuur is een stikstofhoudend bisfosfonaat dat zich bindt aan het enzym farnesylpyrofosfaatsynthetase in osteoclasten, en daardoor een tussenstap van de mevalonaatroute remt, met als gevolg een verminderde opbouw van eiwitten die essentieel zijn voor de functie van osteoclasten.19 Zoledroninezuur verschilt van andere stikstofhoudende bisfosfonaten door zijn hogere affiniteit voor binding aan de botmatrix en zijn lagere graad van binding aan farnesylpyrofosfaatsynthetase.15

placebogecontroleerde studie naar zoledroninezuur

Onderzoeksopzet.

De opzet en uitvoering van de HORIZON-studie beantwoordden aan de hoge eisen die gesteld worden aan onderzoek naar nieuwe medicamenten voor de preventie van fracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose.1 Er werden 7765 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met een 15 min durende intraveneuze toediening van zoledroninezuur 5 mg of placebo, bij de start en na 12 en 24 maanden. Alle patiënten kregen dagelijks calcium (1000-1500 mg/dag) en colecalciferol (400-1200 E/dag) toegediend en werden dubbelblind gevolgd.

Geïncludeerd werden postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 65-89 jaar, met een BMD-T-score van < –2,5 in de femurhals, met en zonder prevalente wervelfractuur, of een BMD-T-score van < –1,5 samen met de aanwezigheid van 2 kleine wervelfracturen of 1 matig ernstige wervelfractuur. Voorafgaande behandeling met bisfosfonaten was toegelaten indien er een adequate ‘wash-out’-periode was. De volgende gelijktijdig ingenomen medicamenten vóór en tijdens de studie waren toegelaten: hormonale suppletie, raloxifeen, calcitonine, tibolon, tamoxifen, prasteron, ipriflavon (niet in Nederland geregistreerd) en medroxyprogesteron.

Zodoende waren er 2 groepen van patiënten: stratum I omvatte patiënten die alleen zoledroninezuur of placebo kregen toegediend (n = 6113) en stratum II patiënten die tevens de bovengenoemde toegelaten medicatie innamen (n = 1652). Zoledroninezuur werd toegediend aan 3889 patiënten, placebo aan 3876.

Patiënten werden om de 6 maanden klinisch gevolgd en werden om de 3 maanden telefonisch gecontacteerd.

Primaire uitkomstmaten waren de incidentie van nieuwe morfometrische wervelfracturen (in stratum I) en heupfracturen (in beide strata). Secundaire uitkomstmaten waren de incidentie van alle radiologisch bevestigde niet-wervelfracturen, alle klinische fracturen, klinische wervelfracturen, veranderingen van de BMD in de totale heup, femurhals en wervels zoals gemeten met ‘dual-energy X-ray’-absorptiometrie (DEXA) en van merkers van botafbraak en -aanmaak.

De gemiddelde leeftijd bij de start was 73 jaar; 84 van de patiënten werd gedurende 3 jaren gevolgd en 81 kreeg de 3 infusen toegediend.

Effecten.

Zoledroninezuur verminderde de incidentie van morfometrische wervelfracturen met 60 binnen 1 jaar, met 71 binnen 2 jaar en met 70 over 3 jaar (telkens p < 0,001). Over 3 jaar verminderde de kans op heupfracturen met 41, op niet-wervelfracturen met 25, op alle klinische fracturen met 33 en op klinische wervelfracturen met 77 (telkens p < 0,001).

Zoledroninezuur verminderde de uitscheiding van merkers van botafbraak binnen het jaar met 58-59 (p < 0,001) en van botaanmaak met 30 (p < 0,001). Na 6 en 12 maanden, en na elk van de volgende infusen bleven de markers vergelijkbaar zonder verdere afname. In de zoledroninezuurgroep was er een statistisch significante verhoging van de BMD in de totale heup (+6), lumbale wervelkolom (+7) en femurhals (+5) in vergelijking met de uitgangswaarde en met placebo.

Nevenwerkingen.

Overlijdensgevallen, ernstige nevenwerkingen of onderbreking van de therapie omwille van nevenwerkingen waren vergelijkbaar tussen de groepen. Het aantal nevenwerkingen was statistisch significant hoger in de zoledroninezuurgroep (96) dan in de placebogroep (94). Vooral koorts, myalgieën, influenza-achtige symptomen, hoofdpijn en artralgieën kwamen na het 1e infuus vaker voor na zoledroninezuur (32) dan na placebo (6; p < 0,001). Opmerkelijk hierbij is dat bij herhaalde toediening deze symptomen minder frequent voorkwamen: bij 7 na het 2e en bij 3 na het 3e zoledroninezuurinfuus (versus 2 en 1 na placebo). Deze symptomen duurden maximaal 48-72 uur en waren volledig reversibel.

Een voorbijgaande stijging van de serumcreatinineconcentratie met 0,44 ?mol/l kwam voor bij 1,3 van de met zoledroninezuur behandelde patiënten (0,4 bij de placebogroep). Deze tijdelijke en lichte creatininetoename interfeerde bij geen enkele studiepatiënt met de volgende toediening van zoledroninezuur. Na 3 jaar behandeling was er geen verschil in serumcreatinineconcentratie of creatinineklaring tussen de groepen. Wel is het in dat verband belangrijk dat de infuustijd (15 min) gerespecteerd wordt.

Het aantal patiënten met hartritmestoornissen was hoger in de zoledroninezuurgroep dan in de placebogroep (6,9 versus 5,3; p = 0,003). Boezemfibrilleren, gemeld als ernstige nevenwerking, was frequenter in de zoledroninezuurgroep (1,3 versus 0,5 in de placebogroep, p < 0,001). Er was geen verschil in de incidentie van al dan niet fatale beroerte en geen verschil in cardiovasculaire sterfte tussen de behandelingsgroepen.

Er waren geen spontane rapporten van osteonecrose van de kaak. Na grondig onderzoek door deskundigen ter zake, werden 2 mogelijke gevallen vastgesteld, één onder therapie met zoledroninezuur en één bij gebruik van placebo. Osteonecrose van de kaak is een in toenemende mate gerapporteerde nevenwerking van vooral intraveneus, in hoge doses en frequentie toegediende bisfosfonaten in het kader van oncologische problematiek, maar eerder zelden bij toepassing van orale bisfosfonaten, die evenwel op veel grotere schaal worden ingenomen.20

Er werd 9 tot 11 dagen na het infuus een asymptomatische daling van de serumcalciumconcentratie tot onder 2,1 mmol/l vastgesteld bij 49 patiënten behandeld met zoledroninezuur (1 patiënt in de placebogroep). Inflammatoire oogklachten werden gemeld door 3,3 van de patiënten behandeld met zoledroninezuur (2,7 in de placebogroep).

conclusies

Jaarlijkse intraveneuze toediening van zoledroninezuur verminderde een breed spectrum van fracturen. Dit betekent dat zoledroninezuur een krachtig bisfosfonaat is, en geeft ook aan dat de onderzoeksopzet zo goed was en het aantal deelnemende patiënten zo hoog dat een fractuurreductie kon worden aangetoond.

Het relatieve risico op het optreden van wervelfracturen bij toepassing van zoledroninezuur lijkt op het eerste gezicht lager dan bij andere bisfosfonaten. Dit moet met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd: er zijn geen vergelijkende antifractuurstudies tussen bisfosfonaten, maar wel verschillen in patiëntengroepen en in onderzoeksopzet.

Tot de voordelen van zoledroninezuur behoren het niet optreden van slokdarmirritatie, en het belangrijkste bezwaar van bisfosfonaten, de therapietrouw op lange termijn, is met een jaarlijkse injectie in feite weggenomen. De 3-jaarstherapietrouw in de studie was 81.

Hoewel een jaarlijks infuus gedurende 15 min geen complexe handeling is, vergt dit toch meer tijd van de behandelend arts dan het uitschrijven van een recept: vanwege de in potentie grote aantallen patiënten met osteoporose die hiervoor in aanmerking zouden kunnen komen, vraagt dit aanpassing in de structuur. Gedacht kan worden aan het aanstellen van een osteoporoseverpleegkundige of een praktijkondersteuner die de infusen toedient.

Verder dient de behandeling gepaard te gaan met de dagelijkse inname van calcium en colecalciferolsupplementen.

Ook zijn er meer bijwerkingen dan na placebogebruik: een verhoogde incidentie van symptomen van een acutefasereactie, vaker oogklachten, voorbijgaande lichte nierfunctiestoornissen bij minder dan 1 van de patiënten en, inherent aan de werking van bisfosfonaten, een kortdurende hypocalciëmie. De juiste betekenis van de verhoogde incidentie van boezemfibrilleren is nog onduidelijk. Het optreden hiervan lijkt niet gerelateerd aan het optreden van hypocalciëmie en/of nierfunctiestoornissen, omdat de ritmestoornissen zich gemiddeld meer dan 30 dagen na toediening van het infuus voordoen. Opmerkelijk is dat in hetzelfde nummer van de NEJM een kort rapport werd gepubliceerd over de incidentie van boezemfibrilleren in de placebogecontroleerde alendroninezuurstudies, waarin een – weliswaar niet-significante – trend tot hogere incidentie (relatieve hazard: 1,51 (95-BI: 0,97-2,40); p = 0,07) werd vastgesteld bij patiënten behandeld met alendroninezuur, met een vergelijkbare frequentie als in de HORIZON-studie.21 De incidentie van beroertes en sterfte was niet verhoogd. Veiligheidsdata uit andere studies met zoledroninezuur en andere bisfosfonaten worden verwacht. Geruststellend in de HORIZON-studie is de lage incidentie van mogelijke osteonecrose van de kaak (één casus), die ook voorkomt in de placebogroep (één casus).

Het momenteel enige beschikbare bisfosfonaat voor intraveneuze toediening is ibandroninezuur, toegediend gedurende 15-30 s elke 3 maanden,22 maar het aangetoonde effect op niet-wervelfracturen is minder sterk.8 9 Zoledroninezuur is daarom een welkome aanvulling op het arsenaal van behandelingen van postmenopauzale osteoporose.23 Over de kosteneffectiviteit zijn echter geen gegevens beschikbaar.

Kandidaten voor behandeling met zoledroninezuur zouden patiënten met osteoporose kunnen zijn bij wie orale inname zou kunnen leiden of heeft geleid tot gastro-intestinale intolerantie of tot lage therapietrouw. Ook zouden postmenopauzale patiënten in aanmerking kunnen komen die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege een fractuur bij osteoporose en die intraveneus kunnen worden behandeld voor zij het ziekenhuis verlaten. Ondertussen kunnen de verschillende keuzemogelijkheden in de behandeling van osteoporose in toenemende mate bijdragen tot een betere therapietrouw en een verminderde fractuurlast.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. HORIZON Pivotal Fracture Trial. N Engl J Med. 2007;356:1809-22.

  2. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996;348:1535-41.

  3. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280:2077-82.

  4. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hochberg MC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-24.

  5. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001;344:333-40.

  6. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11:83-91.

  7. Watts NB, Josse RG, Hamdy RC, Hughes RA, Manhart MD, Barton I, et al. Risedronate prevents new vertebral fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:542-9.

  8. Chesnut CH, Ettinger MP, Miller PD, Baylink DJ, Emkey R, Harris ST, et al. Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in North American and European women: new clinical findings from BONE. Curr Med Res Opin. 2005;21:391-401.

  9. Delmas PD, Recker RR, Chesnut 3rd CH, Skag A, Stakkestad JA, Emkey R, et al. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: results from the BONE study. Osteoporos Int. 2004;15:792-8.

  10. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 1999;282:637-45.

  11. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004;350:459-68.

  12. Reginster JY, Seeman E, de Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2816-22.

  13. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001;344:1434-41.

  14. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA, Lindsay R, Zanchetta JR, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone Study Group. Ann Intern Med. 2007;146:326-39.

  15. Russell RG. Determinants of structure-function relationships among bisphosphonates. Bone. 2007;40(5 Suppl 2):S21-5.

  16. Compston JE, Seeman E. Compliance with osteoporosis therapy is the weakest link. Lancet. 2006;368:973-4.

  17. Weycker D, Macarios D, Edelsberg J, Oster G. Compliance with osteoporosis drug therapy and risk of fracture. Osteoporos Int. 2007;18:271-7.

  18. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, Horowitz Z, Richardson P, Trechsel U, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2002;346:653-61.

  19. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, Wu X, Knapp S, Ebetino FH, et al. The molecular mechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:7829-34.

  20. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative corrected review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006;144:753-61.

  21. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrillation. N Engl J Med. 2007;356:1895-6.

  22. Stakkestad JA, Benevolenskaya LI, Stepan JJ, Skag A, Nordby A, Oefjord E, et al. Intravenous ibandronate injections given every three months: a new treatment option to prevent bone loss in postmenopausal women. Ibandronate Intravenous Study Group. Ann Rheum Dis. 2003;62:969-75.

  23. Compston J. Treatments for osteoporosis – looking beyond the HORIZON. N Engl J Med. 2007;356:1878-80.