Fotodermatologie
Open

Stand van zaken
14-10-2002
M.A. de Rie en S. Pavel

- De fotodermatologie vormt een belangrijk deel van het aandachtsgebied van de dermatoloog. Dit subspecialisme houdt zich niet alleen bezig met de bestudering van basale biologische processen, zoals effecten van ultraviolette (UV-)straling op het immuunsysteem van de huid (foto-immunologie), pigmentcellen of DNA (carcinogenese), maar vooral ook met klinische onderwerpen als fotoprotectie, fotosensitieve huidaandoeningen (fotodermatosen) en fototherapie.

- Door toepassing van kennis over de effecten van UV-straling op de huid, al dan niet in combinatie met fotosensibiliserende stoffen, zijn nieuwe vormen van foto(chemo)therapie ontwikkeld. Hierdoor is het mogelijk om niet alleen bij psoriasis, maar ook bij andere chronisch inflammatoire huidziekten goede therapeutische resultaten te bereiken, met minimale bijwerkingen.

- UV-straling wordt onder andere door DNA geabsorbeerd. Dit kan leiden tot onherstelbare DNA-schade en mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor regulatie van de celcyclus. Hierdoor kan huidkanker ontstaan. Daarnaast kan minder effectieve absorptie van UV-licht door het pigment feomelanine hiertoe bijdragen.

- De 3 belangrijkste vormen van huidkanker zijn het carcinoma basocellulare (per jaar in Nederland ruim 30.000 nieuwe patiënten), het plaveiselcelcarcinoom en het melanoom.

Ultraviolette (UV-)straling is elektromagnetische straling met golflengten die korter zijn dan die van het violet gekleurd licht (400 nm). Het UV-spectrum wordt verdeeld in UVC-straling (100-280 nm), UVB-straling (280-315 nm) en UVA-straling (315-400 nm). Door de beschermende werking van de atmosfeer bereikt van het zonlicht het schadelijke UVC, bij een intacte ozonlaag, het aardoppervlak niet. Voor zichtbare effecten van zonlicht op de huid (verbranding en bruining) is vooral kortgolvige ultraviolette straling, dus UVB-straling, van belang.

De effecten van UV-straling op de huid vormen een belangrijk deel van het aandachtsgebied van de dermatoloog. In het verleden werd de huidarts vooral geconfronteerd met de negatieve effecten van deze straling op de huid. De moderne dermatoloog is in staat om met de nieuw verworven inzichten in de interactie tussen UV-straling en de huid, deze vorm van elektromagnetische straling te gebruiken als therapeuticum bij een scala van huidziekten. Daarnaast is de dermatoloog in staat door middel van effectieve preventieve maatregelen de schadelijke effecten van UV-straling te voorkomen. Dankzij nieuwe inzichten in de door UV-straling geïnduceerde veroudering van de huid is het mogelijk om met retinoïden dit degeneratieve proces tegen te gaan.1

Overigens heeft UV-straling niet alleen schadelijke effecten op de huid. Voor de vorming van vitamine D3 is deze straling onontbeerlijk. Ook voor ons welbevinden, dag-nachtritme en stemming is zonlicht van groot belang. Daarnaast wordt er in onze westerse samenleving groot belang gehecht aan een gebruind uiterlijk. Dit heeft geleid tot excessieve blootstelling aan kunstmatige straling (zonnebanken) en aan natuurlijke UV-straling. Een kwart van de Nederlandse bevolking maakt regelmatig gebruik van een zonnebank.2

Fotodermatologie is dat deel van de dermatologie dat zich expliciet bezighoudt met de bestudering van effecten van elektromagnetische straling op de huid. De laatste jaren heeft dit subspecialisme een sterke ontwikkeling doorgemaakt. De fotodermatologie bestudeert niet alleen basale biologische processen, zoals effecten van UV-straling op het immuunsysteem van de huid (foto-immunologie) of op DNA (carcinogenese), maar vooral ook klinische onderwerpen die van direct belang zijn voor de dermatologie. Zo onderzoekt men de effecten van UV-straling op de normale huid, fotoprotectie, fotosensitieve huidaandoeningen (fotodermatosen) en fototherapie. In tabel 1 zijn de onderdelen van de klinische fotodermatologie verder uitgewerkt.

In dit artikel lichten wij een aantal nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de fototherapie en de relatie tussen UV-licht, pigment en huidkanker nader toe.

foto(chemo)therapie: uv-stralen als therapeuticum

PUVA-therapie: van lichaamsbestraling naar deelbelichting.

Fotochemotherapie werd door Egyptenaren al toegepast; extracten van de kantbloem (Ammi majus) werden tezamen met zonlicht gebruikt voor de behandeling van vitiligo. Heden ten dage wordt deze therapie nog steeds toegepast in de vorm van de PUVA-therapie: psoraleen in combinatie met UVA-straling. In de jaren zeventig van de vorige eeuw is deze therapie sterk in zwang geraakt voor de behandeling van psoriasis en vitiligo. Aanvankelijk werden de psoraleenverbindingen systemisch toegediend (oraal of per klysma), maar later zijn ook andere toedieningsvormen ontwikkeld. Zo is het nu mogelijk om psoralenen via badwater toe te dienen of in gels. De psoraleenbehandeling wordt gevolgd door

UVA-expositie. Hierdoor is het mogelijk bijwerkingen en complicaties van psoralenen te voorkomen en delen van het lichaam te behandelen,3 4 bijvoorbeeld bij psoriasis van handen en voeten (figuur 1).

UVB-straling: van breed naar smal spectrum.

Vanwege de vele bezwaren die kleven aan het gebruik van psoraleenverbindingen is gezocht naar alternatieven. Allang was bekend dat UVB-straling ook een gunstig effect had op diverse huidaandoeningen, waaronder psoriasis. Mede in verband met de grote kans op dermatitis solaris (‘zonnebrand’) en de grote effectiviteit van PUVA-therapie was UVB-straling weinig populair. In 1981 werd aangetoond dat in het UVB-spectrum (280-315 nm) golflengten rond 313 nm het effectiefst zijn voor de behandeling van psoriasis. Het kortgolvige UVB-licht (< 310 nm) is voornamelijk verantwoordelijk voor de zonnebrand. Deze bevindingen hebben geleid tot de huidige smalspectrum-UVB-buis (311 nm). Smalspectrum-UVB-fototherapie is, bij de meest toegepaste indicatie ‘psoriasis’, iets minder effectief dan PUVA-therapie. Echter, gelet op de nadelen van PUVA-therapie, is het momenteel de fototherapie van eerste keus bij psoriasis.5

UVA-1: van zonnebank naar koudlichttherapie.

UVA-straling (315-400 nm) is vooral bekend door de toepassing in zonnebanken. Hogedosis-UVA-straling bleek ook werkzaam bij patiënten met atopisch eczeem. Echter, het kortgolvige UVA-licht (315-340 nm) bleek bij een aantal van deze patiënten verantwoordelijk voor hinderlijke bijwerkingen. Door de ontwikkeling van speciale apparaten (lampen en filters) die alleen het langgolvige UVA-licht genereren, ook wel UVA-1-licht geheten (340-400 nm), is ook behandeling van deze grote patiëntengroep mogelijk geworden. Deze therapie wordt ook wel ‘koudlichttherapie’ genoemd, omdat, in tegenstelling tot bij conventionele UVA-lampen, bij UVA-1-therapie infrarode straling (warmte) wordt weggefilterd.6

Recentelijk is aangetoond dat UVA-1-straling de activiteit van een van de belangrijkste matrixmetalloproteïnasen van de huid, namelijk collagenase, stimuleert. Hierdoor is het mogelijk gebleken om huidaandoeningen die tot voor kort nauwelijks behandelbaar waren, zoals gelokaliseerde sclerodermie (morphaea), met succes te behandelen.7

Fotodynamische therapie: selectieve destructie van sneldelende cellen.

Fotodynamische therapie is weliswaar al meer dan 100 jaar oud, maar is pas de laatste jaren tot bloei gekomen door de ontwikkeling van kortwerkende fotosensibiliserende stoffen. Deze stoffen (‘photosensitizers’) hopen zich op in sneldelend weefsel en worden door belichting met zichtbaar licht geactiveerd. Bij aanwezigheid van voldoende zuurstof leidt dit proces tot peroxide-, superoxide- en hydroxylradicaalvorming. Op hun beurt zijn deze stoffen in staat om celmembranen, waaronder die van mitochondriën, onherstelbaar te beschadigen, hetgeen tot celdood leidt. Door de lokale toepassing van fotosensibiliserende stoffen en dankzij hun selectieve opname in goed gevasculariseerde en sneldelende weefsels, is deze therapie bij uitstek geschikt voor de behandeling van bepaalde vormen van huidkanker (tabel 2). Een van de meest gebruikte fotosensibiliserende stoffen is het porfyrinederivaat ?-aminolevulinezuur (ALA).

Behalve voor therapeutische doeleinden kan fotodynamische behandeling ook worden gebruikt om maligne en premaligne huidafwijkingen zichtbaar te maken.8 Op dit moment wordt fotodynamische therapie nog niet routinematig toegepast door Nederlandse dermatologen.

uv-straling, pigment en huidkanker

UV-straling en DNA-schade.

Na blootstelling aan UV-straling treedt schade op in huidcellen (keratinocyten).1 Deze beschadiging van de keratinocyten ontstaat indien intracellulaire UV-absorberende stoffen (chromoforen) blootgesteld worden aan een overmatige dosis UV-fotonen. Men kan een onderscheid maken in UVB- en UVA-geïnduceerde schade. Er zijn vele stoffen in de huidcellen die met name kortgolvig UVB-licht kunnen absorberen. De belangrijkste chromoforen zijn DNA, RNA, eiwitten, melanine en urokaanzuur. Het bestralen van de nucleïnezuren in de celkernen door UVB-straling kan leiden tot het ontstaan van DNA-fotoproducten. Deze vormen zich door het aan elkaar vast gaan zitten van naast elkaar liggende pyrimidinebasen, waardoor pyrimidinedimeren ontstaan. Ook kan schade optreden in de vorm van DNA-breuken of van verbindingen tussen DNA en omliggende eiwitten.

Oxidatieve schade wordt grotendeels toegeschreven aan UV-fotonen met langere golflengten (UVA-licht). Absorptie van UVA-fotonen in de aanwezigheid van zuurstof leidt tot het ontstaan van zuurstofradicalen en waterstofperoxide.9 Zuurstofradicalen zijn zeer reactieve elementen, die zich aan de omliggende moleculen binden en deze hierdoor beschadigen. Waterstofperoxide is een verraderlijk molecuul dat goed door de cel kan diffunderen en na interactie met sommige metalen (ijzer, koper, chroom) de productie van vrije zuurstofradicalen kan bewerkstelligen.

Reparatie of zelfvernietiging.

In principe kan elke schade effectief gerepareerd worden. Sommige DNA-fotoproducten worden gerepareerd binnen 24 h, andere pas binnen 3-4 dagen. De snelheid en effectiviteit nemen echter af met het toenemen van de leeftijd. In het algemeen kan gezegd worden dat de huid bij dagelijkse blootstelling aan (intense) UV-straling niet voldoende tijd krijgt om de schade restloos te herstellen.10 Bij de bescherming van de cellen en bij de reparatieprocessen spelen de moleculen die als radicaalvangers functioneren een belangrijke rol. Hiertoe behoren enkele vitaminen (A, C, E), aminozuren en thiolen (glutathion en cysteïne). Uitputting van de celvoorraden van deze moleculen door herhaaldelijke intensieve expositie, kan DNA-herstel belemmeren en op deze manier de kans op mutaties nog vergroten. De frequente (dagelijkse) UV-expositie die de huid geen tijd gunt om ontstane schade te repareren, kan dus het mutageen effect van de straling verhogen. De opstapeling van mutaties in de genen die essentieel zijn voor regulatie van de celcyclus leidt tot het ontstaan van kankercellen, de zogenaamde ‘multiple-step hypothesis’.

De cellen die ernstig beschadigd zijn schakelen om naar een zelfvernietigingsprogramma (apoptose). De drempel voor het omschakelen naar dit apoptotisch programma varieert per celsoort. De cellen van de epidermis hebben een hoge drempel – het snel omschakelen naar apoptose zou ernstige consequenties hebben voor de integriteit van de huid.

Huidpigmentatie en bescherming tegen de UV-straling.

Het pigment melanine wordt geproduceerd in de basale laag van de epidermis, in gespecialiseerde dendritische cellen, melanocyten. Het pigment wordt gesynthetiseerd in kleine organellen, melanosomen geheten. Deze melanosomen worden later overgedragen aan de omliggende keratinocyten. De aanmaak en distributie van het melaninepigment worden door UV-straling sterk gestimuleerd en zorgen voor het bruin worden van de huid.

Zwart en rood pigment.

In elke melanocyt worden twee soorten pigment gemaakt: eumelanine en feomelanine.11 Het zwarte pigment eumelanine is goed in staat om UV-licht te absorberen. Het feomelanine is in dat opzicht minder effectief. Dit polymeer heeft een andere chemische samenstelling, een lichtere kleur (rood of lichtbruin) en het UV-absorptievermogen ligt wat lager. Er zijn bovendien experimentele aanwijzingen dat tijdens UV-expositie in feomelanine schadelijke (zuurstof)radicalen gegenereerd kunnen worden. Deze eigenschappen maken feomelanine tot ‘ongewenst’ pigment. Ook de gevoeligheid van de huid voor zonnestraling wordt grotendeels bepaald door de samenstelling van het huidpigment. Roodharige mensen hebben altijd een lichte, zongevoelige huid. De huid en het haar van deze mensen bevatten weinig pigment, met een relatief groot aandeel feomelanine. De huid van donkere mensen bevat meer pigment met een relatief hoog percentage eumelanine. Dat maakt hun huid beter bestendig tegen de schadelijke effecten van UV-straling. Het is derhalve begrijpelijk dat roodharige mensen de grootste kans lopen op huidkanker.

Relatie tussen UV-licht en huidkanker.

De relatie tussen UV-expositie en ontstaan van huidkanker is niet eenvoudig. Epidemiologische onderzoeken van de laatste jaren laten zien dat voor sommige typen huidkanker (basaalcelcarcinoom, melanoom) niet chronische expositie, maar intermitterende intensieve blootstellingen (bijvoorbeeld tijdens de zomervakanties op het strand) de belangrijkste risicofactoren zijn.12

Carcinoma basocellulare (basaalcelcarcinoom).

Basaalcelcarcinomen zijn de meest voorkomende vorm van huidkanker bij de blanke populatie (per jaar in Nederland ruim 30.000 nieuwe patiënten). Deze tumoren ontwikkelen zich op plaatsen met hoge zonexpositie, in de meeste gevallen in het gezicht (figuur 2). Basaalcelcarcinomen vindt men nooit op de slijmvliezen, noch aan de handpalmen en voetzolen. Metastasering is uiterst zeldzaam. Er zijn verschillende therapeutische mogelijkheden: excisie, cryochirurgische behandeling of bestraling. De laatste tijd wordt de effectiviteit van fotodynamische therapie onderzocht. Lokale behandeling met fluorouracil geeft bij de oppervlakkige vorm vaak goede resultaten.

Carcinoma spinocellulare (plaveiselcelcarcinoom).

De aan zonlicht blootgestelde huidgebieden (handruggen, oorschelpen, gelaat) zijn de belangrijkste voorkeurlokalisaties van het plaveiselcelcarcinoom (zie figuur 2). UV-schade is de belangrijkste risicofactor. Het plaveiselcelcarcinoom heeft een minder gunstige prognose dan het basaalcelcarcinoom, daar metastasering vaker optreedt. Een relatief hoog metastaseringspercentage heeft het plaveiselcelcarcinoom van penis, vulva en anaalstreek. Excisie verdient meestal de voorkeur; radiotherapie wordt ook met succes toegepast.

Melanoom.

Het melanoom is de verraderlijkste van de 3 beschreven tumoren, vanwege de relatief snelle metastasering. Deze tumor ontstaat uit epidermale pigmentcellen of uit een melanocytaire moedervlek (naevus). In Nederland worden jaarlijks rond 1800 melanomen gediagnosticeerd. Dat is ongeveer 8 van alle huidtumoren.

Bekende risicofactoren zijn een lichte huidskleur, intermitterende zonexposities en herhaaldelijke zonverbrandingen in de jeugd (tabel 3). Een nog belangrijker risicofactor is het aantal gepigmenteerde naevi (moedervlekken).13 Dat geldt met name voor de zogenoemde atypische (of dysplastische) moedervlekken. Dat zijn grotere, vaak vlakke moedervlekken met onregelmatige pigmentatie en begrenzing. Deze moedervlekken worden ook beschouwd als voorlopers van melanoom.

Tweelingonderzoek toonde aan dat met name genetische factoren verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van moedervlekken.14 Omgevingsfactoren, dus ook UV-straling, spelen alleen een additionele rol. Ongeveer 5 van de melanomen is van familiale oorsprong. Deze mensen hebben meestal een opvallend groot aantal moedervlekken.

Er zijn 5 verschillende varianten van het melanoom: het oppervlakkig groeiende, het nodulaire, het lentigo-maligna-melanoma, het acrolentigineuze en het amelanotische melanoom.

De prognose van een melanoom is afhankelijk van de dieptegroei (dikte) die door de patholoog wordt bepaald. Als de dikte van tumor minder is dan 0,75 mm, benadert de vijfjaarsoverleving 100. Hoewel de incidentie van het melanoom nog steeds stijgt, toont de mortaliteit een geringe daling. Dat komt onder andere omdat de patiënten eerder hulp bij de arts zoeken.

Excisie is praktisch de enige therapeutische modaliteit. In sommige gevallen wordt excisie gecombineerd met selectieve lymfadenectomie. De indicatie voor deze ingreep wordt bepaald door het resultaat van de schildwachtlymfeklierprocedure.

beschouwing

De inzichten in de effecten die UV-straling op de huid heeft, zijn de laatste jaren sterk toegenomen. Ook zijn de fototherapeutische mogelijkheden uitgebreid en zijn bestaande therapieën met UV-straling verbeterd. Steeds zal men echter een afweging dienen te maken tussen het risico van oncogenese en het therapeutisch effect. Het risico op het ontstaan van door UV-straling geïnduceerde huidkanker speelt met name bij immuungecompromitteerde patiënten.

Cijfers tonen aan dat in Nederland 10 van de patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan na 10 jaar huidkanker heeft, als gevolg van expositie aan natuurlijk zonlicht.

De concepttekst van dit artikel werd becommentarieerd door dr.R.Hoekzema en dr.J.H.Sillevis Smitt, dermatologen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Gruijl FR de. Nadelige effecten van zonlicht op de huid.Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:620-5.

  2. Winter S de, Pavel S. Zonnebanken: onduidelijk effect ophuidkankerrisico. Ned TijdschrGeneeskd 2000;144:467-70.

  3. Rie MA de, Eendenburg JP van, Versnick AC, Stolk LML, BosJD, Westerhof W. A new psoralen-containing gel for topical PUVA therapy:development, and treatment results in patients with palmoplantar andplaque-type psoriasis, and hyperkeratotic eczema. Br J Dermatol1995;132:964-9.

  4. Rie MA de, Sommer A, Hoekzema R, Neumann HAM. Treatment ofnecrobiosis lipoidica with topical PUVA. Br J Dermatol terperse.

  5. Tanew A, Radakovic-Fijan S, Schemper M, Hönigsmann H.Narrowband UV-B phototherapy vs photochemotherapy in the treatment of chronicplaque-type psoriasis: a paired comparison study. Arch Dermatol1999;135:519-24.

  6. Polderman MCA, Pavel S, Vermeer BJ, Wintzen M.Toepassingen van ultraviolet-A-1-licht binnen de fotodermatologie.Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:931-4.

  7. Kerscher M, Volkenandt M, Gruss C, Reuther T, vonKobyletzki G, Freitag M, et al. Low-dose UVA phototherapy for treatment oflocalized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1998;38:21-6.

  8. Kalka K, Merk H, Mukhtar H. Photodynamic therapy indermatology. J Am Acad Dermatol 2000;42:389-413.

  9. Tyrrell RM, Keyse SM. New trends in photobiology. Theinteraction of UVA radiation with cultured cells. J Photochem Photobiol B1990;4:349-61.

  10. Winter S de, Vink AA, Roza L, Pavel S. Solar-simulatedskin adaptation and its effect on subsequent UV-induced epidermal DNA damage.J Invest Dermatol 2001;117:678-82.

  11. Prota G, Thomson RH. Melanin pigmentation in mammals.Endeavour 1976;35:32-8.

  12. Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. BrJ Dermatol 2002;146 Suppl 61:1-6.

  13. Youl P, Aitken J, Hayward N, Hogg D, Liu L, Lassam N, etal. Melanoma in adolescents: a case-control study of risk factors inQueensland, Australia. Int J Cancer 2002;98:92-8.

  14. Bataille V, Snieder H, MacGregor AJ, Sasieni P, SpectorTD. Genetics of risk factors for melanoma: an adult twin study of nevi andfreckles. J Natl Cancer Inst 2000;92:457-63.