Focale nodulaire hyperplasie van de lever: evaluatie van diagnostiek en behandeling bij 31 patiënten in 15 jaar

Inleiding

Inleiding

Focale nodulaire hyperplasie (FNH) is een zeldzame, benigne levertumor die vooral voorkomt bij jonge vrouwen. Het vinden van een levertumor veroorzaakt veel onrust bij de patiënt. Indien echter snel bewezen kan worden dat de afwijking berust op FNH, kan de patiënt gerustgesteld worden.

FNH is een circumscripte afwijking met een karakteristieke opbouw, bestaande uit een stervormig fibreus centrum, omgeven door meerdere nodulair gestructureerde hepatocyten (figuur 1). In het fibreuze deel kunnen grote vaatstructuren met prolifererende galgangen aanwezig zijn. Vaak worden er meerdere afwijkingen in de lever gezien.1

De etiologie van FNH is onbekend. Sommige auteurs menen dat de afwijking een reactie is op een toegenomen bloeddoorstroming in een preëxistente vasculaire malformatie in de lever.1 Andere theorieën noemen oorzaken zoals traumata, bacteriële of virale infecties en congenitale afwezigheid van galgangen.2

FNH wordt vaak als toevalsbevinding gevonden bij laparotomie, echografisch onderzoek of obductie. Soms gaat de afwijking gepaard met bovenbuikklachten of klachten van moeheid en malaise. Ruptuur met hemoperitoneum is zeer zeldzaam en het risico op maligne degeneratie van een hyperplastische haard is te verwaarlozen. Hoewel de relatie met orale anticonceptiva niet zo duidelijk is aangetoond als bij hepatocellulaire adenomen, lijkt er wel enige relatie te zijn.3 Het gebruik van orale anticonceptiva zou bij een reeds bestaande hyperplastische haard de groei bevorderen. De aanwezigheid van oestrogeenreceptoren op hyperplastische cellen kan in dezen een rol spelen. Indien een ruimte-innemende afwijking in de lever berust op FNH, kan met afbeeldend onderzoek zoals echografie, CT en MRI een centraal litteken aangetoond worden. Soms echter is dit niet aanwezig of is de tumor te klein om dit te herkennen.4

Patiënten met FNH kunnen conservatief behandeld worden door het eventuele gebruik van orale anticonceptiva te staken. Alleen bij toename in grootte van de tumor of persisterende klachten wordt resectie van de tumor verricht.25-8

In de laatste twee decennia zijn de diagnostische en therapeutische mogelijkheden voor benigne levertumoren sterk veranderd. Het doel van ons onderzoek was om de resultaten van diagnostiek en behandeling bij patiënten met een histologisch bewezen diagnose FNH te evalueren door middel van follow-up-onderzoek en het beleid ten aanzien van FNH in de lever te definiëren.

PatiËnten en methoden

In de periode 1979-1993 werden 31 patiënten met focale nodulaire hyperplasie van de lever in het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt behandeld. De statussen van alle patiënten bij wie de diagnose histologisch was gesteld, werden geanalyseerd. Histologisch materiaal was verkregen door middel van een naaldbiopsie, een intraoperatieve biopsie of resectie van de tumor. Bij de analyse werd met name gekeken naar de klachten, het gebruik van orale anticonceptiva, de laboratoriumafwijkingen en het verrichte röntgenonderzoek. Bij patiënten die een resectie hadden ondergaan, werden de morbiditeit en de sterfte van de ingreep bepaald.

Alle patiënten werden vervolgens uitgenodigd voor een bezoek aan de polikliniek voor een beoordeling van de huidige klachten en voor een anamnese. Ter aanvulling werd serologisch onderzoek naar hepatitis B en C en echografisch onderzoek van de lever verricht.

Resultaten

De groep bestond uit 27 vrouwen en 4 mannen, met een gemiddelde leeftijd van 37 jaar (uitersten: 20-61). De gemiddelde follow-up-duur was 57 (1-178) maanden, met een vrijwel gelijke verdeling over de patiënten uit de conservatief en de chirurgisch behandelde groep (tabel). Bij 6 patiënten kon geen naonderzoek verricht worden, van hen was 1 patiënt overleden.

Bij de eerste verwijzing hadden 17 patiënten met FNH bovenbuikklachten of klachten van algemene malaise. Bij 14 patiënten was de diagnose een toevalsbevinding, 8 keer was dit tijdens laparotomie. Deze patiënten hadden geen preoperatief afbeeldend onderzoek ondergaan en werden geopereerd wegens een niet met de lever samenhangend probleem.

Echografisch onderzoek werd bij 21 patiënten verricht, waarbij 9 patiënten (40) kenmerken hadden, passend bij een FNH-haard. Bij 10 van de 14 patiënten (71) die computertomografie (CT) ondergingen, werd de juiste diagnose gesteld. Angiografie werd bij 7 patiënten verricht; bij 2 (29) werd FNH vermoed. Tc-hepatoiminodiacetisch zuur (HIDA)- en technetiumsulfaat-colloïd-scintigrafie gaf bij 5 van de 12 patiënten (33) aanwijzingen voor FNH; 5 patiënten hadden meerdere FNH-haarden; 1 patiënt had tevens hemangiomen in de lever. (Technetiumsulfaat-colloïd-scintigrafie geeft primair informatie over de doorbloeding van de lever, HIDA-scintigrafie over de aanwezigheid en de functie van het galwegepitheel.)

Orale anticonceptiva werden gemiddeld 9,6 (1-21)jaar gebruikt, door 22 van de 27 vrouwen (82). Na het stellen van de diagnose werd het gebruik van orale anticonceptiva gestaakt. Bij 6 patiënten waren de laboratoriumwaarden afwijkend: 2 maal werd een verhoogde bezinking gevonden en 7 maal afwijkende serumwaarden van leverenzymen (2 maal verhoogde transaminase-activiteit, 2 maal verhoogde alkalische-fosfatase- en 3 maal verhoogde ?-glutamyltranspeptidaseactiviteit). Bij 14 patiënten werd ?-foetoproteïne bepaald, waarvan de concentratie in alle gevallen normaal was.

Conservatief behandelde patiënten

Er werden 19 patiënten conservatief behandeld (zie de tabel). De diagnose werd bij 11 gesteld door middel van een naaldbiopsie en 8 maal via een peroperatieve biopsie, waarna geen resectie van de tumor plaatsvond. Van de 19 patiënten werden er 16 opnieuw beoordeeld: 3 hadden pijnklachten in de bovenbuik en 3 klaagden over chronische moeheid, de overigen hadden geen klachten. Bij echografische controle werd bij geen van de patiënten een toename in de grootte van de FNH-haard gezien.

Operatief behandelde patiënten

Bij 12 patiënten vond resectie van de tumor plaats. Hierbij overleed 1 patiënt aan de gevolgen van langdurige hypotensie door een nabloeding. Bij 1 patiënt ontstond postoperatief een nabloeding waarvoor een relaparotomie noodzakelijk was en 1 patiënt kreeg een wondinfectie. De gemiddelde opnameduur bedroeg 17 (5-26) dagen. Van de 12 patiënten die een resectie ondergingen, werden er 9 opnieuw beoordeeld. Twee patiënten klaagden over bovenbuikpijn, die preoperatief reeds aanwezig was, de overigen hadden geen klachten.

Echografisch onderzoek ter beoordeling van de lever liet bij 7 patiënten geen tumor zien. Twee patiënten met multipele tumoren hadden nog restafwijkingen in de lever, deze waren echter gelijk van grootte in vergelijking met preoperatief echografisch onderzoek. Alle patiënten die opnieuw werden gecontroleerd, hadden geen antistoffen tegen hepatitis B-kernantigeen (HBcAg; Abbott Imx, Chicago III., USA) en hepatitis C-virus (3e-generatie-ELISA, Abbott).

Beschouwing

Na het vinden van een solide levertumor bij een jonge patiënt is het belangrijk zo snel mogelijk een zekere diagnose te stellen. De differentiaaldiagnose omvat als meest waarschijnlijke mogelijkheden hepatocellulair adenoom en carcinoom; met name de fibrolamellaire vorm van het hepatocellulaire carcinoom in een niet-cirrotische lever moet onderscheiden worden van een FNH-haard.

De ervaring met beeldvormende technieken voor FNH is beperkt door de lage incidentie en het frequent voorkomen als toevalsbevinding bij laparotomie. Verschillende technieken zijn beschreven om een diagnose te kunnen stellen met behulp van non-invasieve technieken. Echografie kan bij grote tumoren typische kenmerken zoals een stervormige fibrose aantonen (figuur 2), maar is echter zelden specifiek voor de tumor.4910 Echografische aanwijzingen voor een FNH-haard waren bij 40 van de tumoren aanwezig in ons onderzoek. CT liet bij 71 kenmerken zien die specifiek zijn voor FNH, hetgeen met andere onderzoeken overeenkomt.9-11 Een hypervasculaire tumor met een centraal voedende arterie is specifiek voor FNH bij angiografie. Hoewel sommige auteurs dit als een waardevol diagnosticum beschrijven, werd in ons onderzoek dit fenomeen maar bij 29 gezien.212

De meeste ruimte-innemende afwijkingen in de lever geven een uitsparing te zien bij scintigrafisch onderzoek door middel van HIDA en technetiumsulfaat-colloïd. Een kleine FNH-afwijking neemt HIDA en colloïd op, een grotere afwijking kan echter defecten op de scan tonen. Bovendien is er grote variatie in colloïd-opname door verschillende FNH-haarden, hetgeen kan variëren van een verlaagde, gelijke of toegenomen densiteit bij HIDA- en technetiumsulfaat-colloïd-leverscintigrafie. Bij 33 van onze patiënten was een toegenomen densiteit te zien. Aangezien ook bij het hepatoblastoom toegenomen densiteit kan optreden, kan de diagnose met deze afbeeldende onderzoektechniek niet worden gesteld.5 Ook met behulp van nieuwere technieken, zoals MRI, kan niet met zekerheid de aard van een levertumor worden aangegeven.13 Recente onderzoeken tonen aan dat sensitiviteit van MRI-onderzoek sterk verbetert wanneer contrastmiddelen zoals gadopentetinezuur worden gebruikt. Het onderscheiden van FNH-haarden en hypervasculaire maligne aandoeningen blijft echter moeilijk.14

Ook na het combineren van de verschillende afbeeldende onderzoekmethoden zijn er nog patiënten met een levertumor zonder duidelijke diagnose. Biochemisch onderzoek van de leverfuncties geeft zelden afwijkende resultaten bij FNH en heeft dus geen aanvullende waarde voor het stellen van de diagnose.12

Naaldbiopsie wordt door sommige auteurs afgeraden in verband met het risico op bloedingen.7912 Het risico op een fatale bloeding na percutane biopsie van een benigne levertumor is echter laag en wordt geschat op 0,04.15 In ons onderzoek werd bij geen der patiënten die een naaldbiopsie of intraoperatieve biopsie hebben ondergaan een bloedingscomplicatie gevonden. Echogeleide naaldbiopsie verdient onzes inziens de voorkeur om de diagnose te stellen bij een klinisch en echografisch vermoeden van een FNH.

Nadat de diagnose gesteld is, moet advies volgen over het gebruik van oestrogeenhoudende orale anticonceptiva. De relatie tussen het gebruik van orale anticonceptiva en het optreden van FNH is controversieel. Het voorkomen van FNH bij kinderen en mannen pleit tegen een oorzakelijk verband, bovendien is in sommige onderzoeken de frequentie van gebruik van orale anticonceptiva bij FNH-patiënten niet veel hoger dan in een vergelijkbare controlegroep.912 In ons onderzoek en andere,67 had meer dan 80 van de vrouwen orale anticonceptiva gebruikt. Gezien publikaties waarin wordt beschreven dat FNH-haarden kleiner worden bij het stoppen met orale anticonceptiva, wordt geadviseerd het gebruik te staken.

Er is weinig gepubliceerd over de conservatieve behandeling van patiënten met FNH. Behalve incidentele meldingen,56 is alleen door Kerlin et al. een groep van 13 patiënten beschreven, die conservatief werden behandeld, zonder dat aanwijsbare tumorgroei plaatsvond.12 Bij echografische controle van onze patiënten werd evenmin tumorgroei aangetoond na het staken van de orale anticonceptiva.

Aangezien een ruptuur van een FNH-haard bij een patiënt zonder symptomen zeer uitzonderlijk is en op langere termijn geen tumorgroei is te verwachten, verdient een conservatieve behandeling de voorkeur (figuur 3). Indien klachten ontbreken en bij herhaald echografisch onderzoek geen toename in grootte wordt geconstateerd, is verdere controle op langere termijn niet geindiceerd. Het reseceren van een asymptomatische benigne leveraandoening moet op grond van morbiditeit en sterfte een weloverwogen beslissing zijn. Hoewel verschillende auteurs resecties van benigne levertumoren beschrijven zonder sterfte,25-91617 gaat iedere partiële hepatectomie met bepaalde risico's gepaard, die inherent zijn aan de specifieke chirurgische anatomie. Ook in onze groep overleed één patiënt na resectie, hetgeen de risico's van dergelijke ingrepen onderschrijft. Resectie van FNH geeft bovendien niet in alle gevallen verlichting van de klachten.27812 Ook in ons onderzoek waren er twee patiënten met persisterende bovenbuikklachten na resectie.

Resectie dient uitsluitend te worden verricht wanneer patiënten klachten hebben, veroorzaakt door tumorgroei en mechanische bezwaren, die persisteren ondanks het staken van orale anticonceptie. Resectie is bovendien geïndiceerd wanneer bij herhaalde histologische beoordeling een maligniteit niet kan worden uitgesloten.