Evaluatie van een programma voor prenatale screening op downsyndroom door echoscopische nekplooimeting en serumbepalingen in het eerste trimester van de zwangerschap

Rotterdam, januari 2006,

Onlangs evalueerden Go et al. prenatale screening op het syndroom van Down in het VU Medisch Centrum (2005:2795-9). Voor dit onderzoek waren gegevens van 1738 normale zwangerschappen en 21 zwangerschappen met het syndroom van Down beschikbaar. De auteurs concluderen dat de testeigenschappen van de combinatietest gunstiger zijn wanneer eigen ‘Nederlandse’ medianen worden gebruikt. Ik ben van mening dat deze conclusie, met name voor de nekplooimetingen, voorbarig is.

Voor de vergelijking van Nederlandse en niet-Nederlandse medianen maken de auteurs gebruik van parameters die afgeleid zijn door de Fetal Medicine Foundation (FMF). De FMF houdt zich sinds 1992 bezig met screenen op basis van onder meer de nekplooimeting.1 De parameters die de FMF gebruikt, zijn gevalideerd aan de hand van bevindingen uit meer dan 200.000 zwangerschappen.2 Binnen de FMF is in een vroeg stadium vastgesteld dat standaardisatie van de techniek van groot belang is. Het is opvallend dat Go et al. pleiten voor het gebruik van centrumspecifieke medianen zonder dat zij aandacht besteden aan eventuele oorzaken van verschillen. Uit een recente studie van het VU Medisch Centrum blijkt namelijk dat het aannemelijk is dat, ook binnen centra, de kwaliteit van de metingen varieert ten gevolge van een suboptimale techniek.3

De Nederlandse afdeling van de FMF heeft de afgelopen maand voor de jaarlijkse kwaliteitscontrole 15.000 nekplooimetingen van 65 echoscopisten geëvalueerd. Als werd vastgesteld dat de techniek van een bepaalde echoscopist duidelijk afweek van de FMF-richtlijnen werd uitgebreid advies uitgebracht over gewenste aanpassingen. Dit proces heeft er in de afgelopen jaren toe geleid dat medianen in verschillende centra goed overeenkomen met de FMF-referentiewaarden, met minimale verschillen tussen echoscopisten.

Voordat besloten wordt dat het noodzakelijk is om voor elk centrum in Nederland eigen medianen af te leiden, is van belang dat er duidelijke basisrichtlijnen worden gesteld. Daarbij zou een extern orgaan voor elke echoscopist moeten nagaan of hij of zij aan de richtlijnen voldoet. Het ligt voor de hand dat hierbij gebruik wordt gemaakt van de internationaal geaccepteerde FMF-criteria en van de expertise die in de loop van het afgelopen decennium is opgedaan.

In het evaluatieonderzoek krijgen de lezers helaas geen nadere indruk van de mate waarin de medianen van het VU Medisch Centrum afwijken van de FMF-waarden.

Het lijkt aannemelijk dat de conclusie in het commentaar van collega Wildschut juist is dat de medianen over de gehele linie lager liggen (2005:2770-2). Wildschut onderschat in zijn vervolgpleidooi voor centrumspecifieke medianen het effect op de fout-positieve uitslagen. Benadrukt moet worden dat het bij een ‘iets hoger fout-positieve percentage’ gaat om een verdubbeling van het aantal ouders in de hoogrisicogroep. Als al deze ouders kiezen voor invasieve diagnostiek, dan stijgen de kosten bij gebruik van centrumspecifieke medianen, zowel fysiek als psychisch, aanmerkelijk.

Go et al. wekken de indruk dat het voor de kansberekening voldoende is om de mediaan in eigen populatie te kennen. Het is van belang om te verduidelijken dat de mediaan en de standaarddeviatie voor normale zwangerschappen bekend moeten zijn, evenals die voor zwangerschappen waarbij de foetus is aangedaan. Uit de methode is niet duidelijk of al deze parameters zijn afgeleid van metingen in deze relatief kleine, geselecteerde Nederlandse populatie. Als dit het geval is, ligt voor de hand dat de resultaten gunstiger zijn dan bij gebruik van parameters uit een onafhankelijke dataset.

Amsterdam, januari 2006,

Met belangstelling hebben wij de reactie van collega Snijders gelezen. De autoriteit en de expertise van de Fetal Medicine Foundation (FMF) betreffende nekplooimeting en screening op downsyndroom staan niet ter discussie. Ook het belang van standaardisatie en scholing onderschrijven wij van harte. Het ligt voor de hand om dat volgens de FMF-criteria te doen. Aanvulling in de vorm van jaarlijkse kwaliteitscontrole, waarbij ook de nekplooimetingen per echoscopist geëvalueerd worden hebben wij ook in het artikel bepleit. Snijders vindt echter dat een extern orgaan zou moeten nagaan of elke echoscopist aan de richtlijnen voldoet. Wij vragen ons af waarom een extern orgaan deze kwaliteitscontrole moet uitvoeren. Er behoort inderdaad een degelijke organisatie rond kwaliteitscontrole te bestaan, omdat de testeigenschappen daar direct van afhankelijk zijn. Ons inziens zou deze niet in handen moeten liggen van een externe instelling. In het Nederlandse organisatiemodel (opgesteld door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Vereniging Klinische Genetica Nederland, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen, en integraal overgenomen door de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport),1 is de kwaliteitscontrole toebedacht aan 8 regionale (academische) centra en, als referentielaboratorium, het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Een overkoepelend, centraal orgaan heeft tot taak gemeenschappelijk beleid te maken, zoals: keuze van afkappunt (verhoogde/verlaagde kans), voorlichtingsmateriaal, counseling, keuze van follow-upmethode et cetera.

Een eenduidig Nederlands beleid voor de te gebruiken medianen is wenselijk. Beantwoording van de vraag welke medianen bij de nekplooimeting gebruikt moeten worden, zal nog een brede discussie vergen. Inderdaad zijn er enerzijds de parameters die de FMF hanteert, gevalideerd aan de hand van 200.000 zwangerschappen,2 anderzijds is tussen de publicatie (1998) waar Snijders naar verwijst en 2005 de echoscopische beeldvorming in kwaliteit toegenomen, waar deze medianen niet op gecorrigeerd zijn.

Wij zijn het met Snijders eens dat het van belang is om de mediaan en de standaarddeviatie voor normale en trisomie 21-zwangerschappen te kennen. Wij zijn daar thans mee bezig. Het zou de discussie en de besluitvorming ten goede komen, als de verschillende centra de krachten zouden bundelen en hun aantallen zouden samenvoegen.

Bij de serumtest blijkt deze keuze overigens niet ter discussie te staan. De laboratoria valideren de metingen per laboratorium. Aanvankelijk werd gebruikgemaakt van ‘standaard in het programma ingevoerde’ medianen voor de beide serummarkers, vrij humaan choriongonadotrofine (β-hCG) en ‘pregnancy-associated plasma protein A’ (PAPP-A). Echter, deze medianen bleken af te wijken van de in onze populatie gemeten medianen, zowel in het RIVM als in het VU Medisch Centrum. De medianen van beide laboratoria bleken in de Nederlandse situatie wel overeen te komen en thans maakt zowel het RIVM als het VU Medisch Centrum voor de serumtest in het eerste trimester gebruik van deze eigen medianen. In beide laboratoria vindt regelmatige kwaliteitscontrole plaats, zoals overigens in laboratoria standaard is.

Wat betreft de door ons gevonden medianen van de nekplooimeting: inderdaad lagen deze lager dan de FMF-medianen. Wij hebben ervoor gekozen niet uitgebreid op deze medianen in te gaan omdat het onderwerp van het artikel de evaluatie van de hele combinatietest betrof en niet de nekplooimeting met alle details van haar medianen. Wij meenden bovendien dat het stuk daar niet duidelijker van zou worden.

Het dient opgemerkt te worden dat de kwaliteit van nekplooimetingen in onze studie door Van den Berg et al.3 onderzocht is. Het betreft 13 verschillende echocentra verspreid over verschillende provincies. Wij beschouwen de uitkomsten van deze studie als een bewijs dat kwaliteitscontrole van eminent belang is en dat deze onvoldoende is op de manier waarop deze thans georganiseerd is. Dit staat wat ons betreft helemaal los van de discussie over de vraag welke medianen gebruikt moeten worden.