Ernstige toxiciteit na behandeling met capecitabine en fluorouracil ten gevolge van een partiële dihydropyrimidine-dehydrogenasedeficiëntie
Open

31-03-2004
E.A.M. Hooiveld, A.B.P. van Kuilenburg, J.B.A.G. Haanen en A.M. Westermann

Twee vrouwen van respectievelijk 48 en 52 jaar met kanker kregen ernstige beenmergsuppressie en (gastro-intestinale) slijmvliesontsteking na het gebruik van capecitabine. De analyse van de dihydropyrimidine-dehydrogenase(DPD)-activiteit in perifere mononucleaire cellen toonde DPD-deficiëntie. Beide patiënten herstelden in de loop van 3-4 weken en beide reageerden met een (partiële) remissie van hun tumor op de behandeling. Capecitabine wordt in het lichaam omgezet in fluorouracil (5-FU). DPD-deficiëntie leidt tot te weinig afbraak van 5-FU, dus tot ernstige cytotoxiciteit van een behandeling met capecitabine of 5-FU. De meest voorkomende onderliggende mutatie, IVS14+1G>A, wordt gevonden bij ongeveer 2 van de Nederlandse bevolking. In geval van onverwacht ernstige toxiciteit bij 5-FU- of capecitabinetoediening dient aan DPD-deficiëntie gedacht te worden. Screening zou overwogen kunnen worden, gezien het frequente gebruik van capecitabine en 5-FU, de ernstige toxiciteit die kan optreden bij patiënten met een lage DPD-activiteit en de prevalentie van de mutatie.

Chemotherapie kan zoals bekend toxische bijwerkin-gen hebben. Wij bespreken 2 patiënten die behandeld werden met capecitabine (en fluorouracil; 5-FU) en klachten kregen van ernstige toxiciteit. Wij gaan in op de oorzaak van deze ernstige toxiciteit, de diagnostische mogelijkheden en de consequenties voor de verdere behandeling. Capecitabine is een oraal fluoropyrimidine-carbamaat, dat in zijn geheel geabsorbeerd wordt door de darmwand en vervolgens wordt omgezet in het actieve 5-FU. Deze omzetting vindt plaats door middel van 3 enzymatische reacties. Het laatste enzym dat voor deze reacties nodig is, thymidinefosforylase, is in tumorweefsel in grotere hoeveelheid aanwezig dan in gezond weefsel. Het gaat derhalve om een tumorselectief middel, waarvoor normaal gesproken een goede tolerantie bestaat.1

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 48-jarige vrouw met een gemetastaseerd coloncarcinoom, kreeg palliatieve chemotherapie. In verband met slikklachten na 12 van de geplande 14 dagen capecitabine per os werd na een rustperiode van 4 dagen begonnen met de eerste wekelijkse intraveneuze 5-FU-kuur. Vijf dagen hierna werd patiënte opgenomen met mucositis graad IV, exantheem met hyperpigmentatie in het gelaat, beenmergsuppressie graad IV, een Pseudomonas aeruginosa-pneumonie en een herpes-simplex-superinfectie.

Gezien deze ernstige bijwerkingen, die bovendien 4 weken aanhielden, ontstond het vermoeden van een dihydropyrimidine-dehydrogenase(DPD)-deficiëntie. De patiënte bleek inderdaad een DPD-activiteit van 3,9 nmol/mg/h te hebben (gemeten 22 dagen na 5-FU-toediening en 27 dagen na de laatste dosis capecitabine), hetgeen heterozygotie voor een DPD-deficiëntie suggereert. De DPD-activiteit in een controlepopulatie is 9,9 nmol/mg/h (SD: 2,8).

Het beleid bestond uit transfusie van trombocyten en erytrocyten, behandeling met antibiotica en antivirale middelen en pijnstilling voor de mucositis door continue intraveneuze toediening van morfine. Toen patiënte na 25 dagen het ziekenhuis kon verlaten was haar conditie nog matig, maar er kon wel een partiële remissie van haar coloncarcinoom aannemelijk worden gemaakt. Patiënte besloot geen palliatieve chemotherapie meer te ondergaan.

Patiënt B, een 52-jarige vrouw met een gemetastaseerd lobulair mammacarcinoom, kreeg klachten van ernstige toxiciteit 13 dagen na het begin van de palliatieve behandeling met capecitabine. De toxiciteit bestond uit mucositis graad II, beenmergsuppressie graad III en forse diarree. Gezien de ernstige en lang aanhoudende bijwerkingen ontstond het vermoeden van een DPD-deficiëntie. Patiënte bleek een DPD-activiteit van 2,3 nmol/mg/h te hebben (gemeten 19 dagen na de laatste capecitabinetoediening), passend bij heterozygotie voor een deficiëntie van DPD.

Patiënte werd behandeld met ondersteunende maatregelen en ceftriaxon, hoewel kweken negatief bleken. Zij werd na 13 dagen in matige conditie ontslagen; het herstel werd gecompliceerd door een onbegrepen, passagère cerebellaire ataxie. Overigens was er wel een remissie van haar gemetastaseerde mammacarcinoom.

beschouwing

Wat was de oorzaak van deze ernstige toxiciteit? Het merendeel van 5-FU wordt in het lichaam snel gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Het eerste, snelheidsbeperkende, enzym in de katabole route van 5-FU is DPD (figuur). Aangezien ruim 80 van de dosis gemetaboliseerd wordt door dit enzym, is de DPD-activiteit een van de belangrijkste factoren die de blootstelling van het lichaam aan het medicijn bepalen. Het therapeutisch effect van 5-FU vertoont dus meer samenhang met de DPD-activiteit dan met de toegediende dosis.2 Overigens volstaat een kleine hoeveelheid DPD voor de uitoefening van de fysiologische functie van dit enzym, te weten afbraak van uracil en thymine; dat verklaart waarom een partiële deficiëntie in het dagelijkse leven geen problemen oplevert.

5-FU is een veelgebruikt cytostaticum voor zowel de curatieve als de palliatieve behandeling van patiënten met maligne tumoren van maag-darmstelsel, hoofd-halsgebied of mamma. Er zijn sterke aanwijzingen dat continue intraveneuze toediening de effectiefste 5-FU-behandeling is, doch dit is een relatief ingewikkelde en belastende therapie. Met continue orale toediening van capecitabine wordt hetzelfde effect beoogd als met 5-FU. Capecitabine is inmiddels geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom en mammacarcinoom, en alles wijst erop dat het werkingsspectrum volledig vergelijkbaar is met dat van 5-FU; daarom is te verwachten dat capecitabine steeds vaker zal worden toegediend, ook in curatieve situaties. Het middel wordt door oncologen beschouwd als een relatief licht chemotherapeuticum, dat geen alopecia geeft en slechts zelden tot (geringe) hematologische toxiciteit leidt. Bij continue toediening van capecitabine of 5-FU staan diarree, hyperpigmentatie en hand-voetsyndroom met in ernstige gevallen erytheem, pijn en vervelling op de voorgrond.3 Wij bespreken hier 5-FU en capecitabine als waren ze één middel, omdat ze tot een vergelijkbaar probleem leiden bij gebruik door patiënten met een DPD-deficiëntie. Wij zullen niet ingaan op de verschillen in uitscheiding, dosisreductie, interacties en bijwerkingen.

Eenderde tot de helft van de patiënten bij wie zich ernstige toxiciteit ontwikkelt kort na het begin van een behandeling met capecitabine of 5-FU, heeft een DPD-deficiëntie. Of deze afwijking aanwezig is, kan men bepalen door meting van de activiteit van DPD in de perifere mononucleaire cellen, als surrogaat voor meting van de DPD-activiteit in de lever.4 Hoewel studies die de afgelopen 10 jaar zijn verricht tegenstrijdige resultaten laten zien wat betreft de betrouwbaarheid van de meting van de DPD-activiteit in mononucleaire cellen als indicator voor de klaring van 5-FU,5-8 zijn er inmiddels zeer sterke aanwijzingen dat deze klaring inderdaad sterk verlaagd is bij een partiële DPD-deficiëntie die is gemeten in mononucleaire cellen.9

Recent onderzoek suggereert dat snelle identificatie van DPD-deficiëntie mogelijk is met een simpele uracil-ademtest, doch deze bepaling is nog niet gevalideerd.10 Naast bepaling van de DPD-activiteit is er nog een andere optie, namelijk bepalen of er homozygotie dan wel heterozygotie bestaat voor de meest voorkomende mutatie, IVS14+1G>A (dat wil zeggen G-A-transitie van de eerste nucleotide van de ‘splice donor site’ van intron 14). Heterozygotie voor deze mutatie komt voor bij 1,8 van de Nederlandse populatie11 en kan worden aangetoond bij 25 van de patiënten die op 5-FU reageren met graad III-IV-toxiciteit.11-13 Als grenswaarde waaronder mensen te weinig DPD-activiteit in hun lichaam hebben om de 5-FU-therapie relatief veilig te kunnen ontvangen, wordt momenteel een activiteit van 70 aangehouden.14 Bij een afkapniveau van 70 van de gemiddelde DPD-activiteit van de controlepopulatie wordt 90 van de heterozygoten geïdentificeerd.13

Het is onbekend hoe groot het aantal patiënten met een verlaagde DPD-activiteit is dat geen klachten van ernstige toxiciteit krijgt bij 5-FU-gebruik; daarnaast is duidelijk dat bij een aanzienlijk deel van de patiënten met ernstige toxiciteit geen DPD-deficiëntie bestaat, terwijl bij het merendeel van deze patiënten in de praktijk een dosisreductie toegepast zal worden. Hierdoor is vooralsnog niet duidelijk of het zinvol is om elke patiënt met ernstige toxiciteit te laten testen op DPD-deficiëntie, laat staan of het zinvol is om elke behandeling met 5-FU of capecitabine te laten voorafgaan door deze test; bovendien is onbekend welke methode moet worden gebruikt. Het aantonen van DPD-deficiëntie na ernstige toxiciteit schept echter wel duidelijkheid over de oorzaak, en kan een leidraad zijn bij het bepalen van de vervolgbehandeling. Hierbij dient wel vermeld te worden dat 5-FU zelf de DPD-activiteit kan remmen, zodat er een bepaalde tijdsmarge tussen 5-FU-toediening en DPD-bepaling moet zijn; te denken valt aan 14 dagen.15

Wat moet men doen wanneer er een DPD-deficiëntie wordt ontdekt? Het ligt voor de hand om andere chemotherapeutische opties te overwegen. Indien groot belang wordt gehecht aan het werkingsspectrum van 5-FU zou een lagere dosis kunnen worden overwogen, al is onduidelijk hoeveel lager die dosis moet zijn om ernstige bijwerkingen te voorkomen. Er is een alternatief in de zin van orale toediening van tegafur-uracil; daarbij wordt een zeer lage dosis 5-FU per os (tegafur) gecombineerd met uracil, dat DPD volledig onderdrukt. DPD-uitschakeling wordt derhalve bij deze therapie juist beoogd en de tegafurdosis is slechts een fractie van de intraveneuze 5-FU-dosis. Het is niet zeker dat patiënten met DPD-deficiëntie inderdaad veilig tegafur kunnen gebruiken, omdat hiernaar geen preklinisch onderzoek of dieronderzoek gedaan is.

Om de kennis over de klinische relevantie van DPD-deficiëntie te vergroten, wordt in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam bij alle patiënten die een behandeling met capecitabine of 5-FU zullen ondergaan, vooraf de activiteit van DPD in het bloed gemeten. Hiermee wordt interactie tussen 5-FU en de DPD-activiteit uitgesloten. Indien de DPD-activiteit <  70 is, wordt tegafur-uracil als alternatieve chemotherapie gegeven. In de toekomst hopen wij te kunnen rapporteren over de resultaten van deze benadering.

conclusie

Men dient bij onverwacht ernstige toxiciteit kort na het begin van een behandeling met capecitabine of 5-FU bedacht te zijn op een mogelijke DPD-deficiëntie.

Prof.dr.D.J.Richel, oncoloog, gaf advies bij de voorbereiding van het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Schüller J, Cassidy J, Dumont E, Roos B, Durston S,Banken L, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor followingoral administration to colorectal patients. Cancer Chemother Pharmacol2000;45:291-7.

  2. Heggie GD, Sommadossi JP, Cross DS, Huster WJ, Diasio RB.Clinical pharmacokinetics of 5-fluorouracil and its metabolites in plasma,urine, and bile. Cancer Res 1987;47:2203-6.

  3. Kuilenburg AB van, Vreken P, Beex LV, Meinsma R, Lenthe Hvan, Abreu RA de, et al. Heterozygosity for a point mutation in an invariantsplice donor site of dihydropyrimidine dehydrogenase and severe5-fluorouracil related toxicity. Eur J Cancer 1997;33:2258-64.

  4. Naguib FNM, el Kouni MH, Cha S. Enzymes of uracilcatabolism in normal and neoplastic human tissues. Cancer Res 1985;45(11 Pt1): 5405-12.

  5. Lu Z, Zhang R, Diasio RB. Dihydropyrimidine dehydrogenaseactivity in human peripheral blood mononuclear cells and liver: populationcharacteristics, newly identified patients, and clinical implication in5-fluorouracil chemotherapy. Cancer Res 1993;53:5433-8.

  6. Chazal M, Etienne MC, Renee N, Bourgeon A, Richelme H,Milano G. Link between dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheralblood mononuclear cells and liver. Clin Cancer Res 1996; 2:507-10.

  7. Harris BE, Song R, Soong SJ, Diasio RB. Relationshipbetween dihydropyrimidine dehydrogenase activity and plasma 5-fluorouracillevels with evidence for circadian variation of enzyme activity and plasmadrug levels in cancer patients receiving 5-fluorouracil by protractedcontinuous infusion. Cancer Res 1990;50:197-201.

  8. Etienne MC, Lagrange JL, Dassonville O, Fleming R, ThyssA, Renee N, et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase incancer patients. J Clin Oncol 1994;12:2248-53.

  9. Maring JG, Kuilenburg AB van, Haasjes J, Piersma H, GroenHJ, Uges DR, et al. Reduced 5-FU clearance in a patient with low DPD activitydue to heterozygosity for a mutant allele of the DPYD gene. Br J Cancer2002;86:1028-33.

  10. Mattison LK, Carpenter M, Wang YH, Johnson MR, Diasio RB.Rapid identification of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency by anovel uracil breath test (UBT). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:124.

  11. Kuilenburg AB van, Muller EW, Haasjes J, Meinsma R,Zoetekouw L, Waterham HR, et al. Lethal outcome of a patient with completedihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency after administration of5-fluorouracil: frequency of the common IVS14+1G>A mutation causing DPDdeficiency. Clin Cancer Res 2001;7:1149-53.

  12. Raida M, Schwabe W, Häusler P, Kuilenburg AB van,Gennip AH van, Behnke D, et al. Prevalence of a common point mutation in thedihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) gene within the 5′-splice donorsite of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil (5-FU)-relatedtoxicity compared to controls. Clin Cancer Res 2001;7:2832-9.

  13. Kuilenburg AB van, Meinsma R, Zoetekouw L, Gennip AH van.Increased risk of grade IV neutropenia after administration of 5-fluorouracildue to a dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency: high prevalence of theIVS14+1G>A mutation. Int J Cancer 2002; 101:253-8.

  14. Kuilenburg AB van, Abreu RA de, Gennip AH van.Pharmacogenetic and clinical aspects of dihydropyrimidine dehydrogenasedeficiency. Ann Clin Biochem 2003;40:41-5.

  15. McLeod HL, Sludden J, Hardy SC, Lock RE, Hawksworth GM,Cassidy J. Autoregulation of 5-fluoro-uracil metabolism. Eur J Cancer1998;34:1623-7.