Erfelijkheid in de oogheelkunde
Open

Stand van zaken
09-12-1987
J.W. Delleman, E.M. Bleeker-Wagemakers en M.J. van Schooneveld

INLEIDING

Het oog speelt in de genetica een grote rol: niet alleen het actieve oog van waarnemer van wetmatigheden, zoals het oog van Mendel bij zijn kruisingsproeven in 1865, of van grote en kleine afwijkingen bij de mens, zoals dagelijks in de praktijk van de klinisch geneticus, maar ook als passief orgaan, dat na enige oefening in al zijn onderdelen geïnspecteerd kan worden. Het is dan ook niet verwonderlijk, dat er sinds de herontdekking van de wetten van Mendel grote belangstelling bestaat voor erfelijke kenmerken en afwijkingen van het oog. Wanneer bovendien in aanmerking wordt genomen dat de structuren die wij aan het oog waarnemen, afkomstig zijn van mesoderm, ectoderm en neuro-ectoderm, is het begrijpelijk dat oogheelkundig onderzoek de sleutel kan reiken bij de diagnostiek van complexe syndromen.

De voorloper van de ophthalmogenetica in Nederland was dr.P.J.Waardenburg, die reeds in 1913 promoveerde op het proefschrift: ‘Onderzoek bij den mensch naar de erfelijkheid van physiologische en pathologische kenmerken van het oog’. Van een blijvende belangstelling op dit gebied getuigen de vele publikaties en proefschriften die hierna zijn verschenen. Toen in 1972 het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut werd opgericht, werd dan ook besloten dat één van de pijlers van het Instituut een afdeling ophthalmogenetica zou zijn met als taak: patiëntenzorg in de vorm van erfelijkheidsadvies en wetenschappelijk onderzoek. Per jaar worden op de afdeling ophthalmogenetica van dit instituut 400-500 aanvragen voor diagnose en genetisch advies behandeld. De aanvragers zijn voornamelijk ouders van een kind met een oogafwijking, mensen die zelf een oogafwijking hebben en echtparen met een oogafwijking in de familie.

De centralisatie van analyse van oftalmogenetische vraagstukken, ontstaan door samenwerking van oogheelkundige klinieken en een aantal klinisch genetische centra, maakt het mogelijk een optimaal gebruik te maken van bestaande deskundigheid.

ERFELIJKE OOGAFWIJKINGEN

Vóórkomen

Erfelijke factoren spelen een belangrijke rol bij afwijkingen aan het oog, ook al is doorgaans de hieruit voorkomende handicap niet zo ernstig dat om een genetisch advies wordt gevraagd. Myopie, strabismus en kleurzienstoornissen (bij ca. 8 van de manlijke bevolking) zijn hiervan bekende voorbeelden.

De meer ernstige erfelijke oogaandoeningen die leiden tot slechtziendheid en blindheid, vormen een relatief zeldzame groep, maar zijn de oorzaak van de visuele handicap bij 72 van geestelijke normale en bij 42 van geestelijk gehandicapte blinde kinderen.1 Tot deze groep behoren o.a. de tapetoretinale dystrofieën (waaronder ‘retinitis pigmentosa’), hereditair cataract, hereditaire opticusatrofie en microftalmie. Ook oogaandoeningen die op volwassen leeftijd (maatschappelijke) blindheid veroorzaken, kunnen geheel of gedeeltelijk (diabetes mellitus en glaucoom) door erfelijke factoren zijn bepaald.

Behalve geïsoleerde erfelijke oogafwijkingen, bestaan er veel erfelijke symptomencomplexen (syndromen) en metabole ziekten waarin het oog betrokken is en waarbij de oogafwijking essentieel kan zijn voor het stellen van de diagnose, zoals tapetoretinale dystrofie bij de ziekte van Spielmeyer-Vogt of bij het syndroom van Bardet-Biedl, cataract bij het syndroom van Lowe, iriscoloboom bij het cat eye-syndroom en corneadystrofie bij mucopolysaccharidosen (tabel). Voor sommige van deze syndromen kan het moeilijk zijn de diagnose vanuit één vakgebied te stellen. De centrale positie van het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut speelt ook hier een rol bij het vormen van multidisciplinaire teams zoals rond neurofibromatosis, ziekte van Von Hippel-Lindau, syndroom van Marfan en tubereuze sclerose.

Erfmodus

Genetisch bepaalde aandoeningen worden veroorzaakt door een afwijking in het erfelijke materiaal, dat wil zeggen in het DNA.

Een enkel gen verandert van samenstelling als dit plaatsvindt op moleculair niveau. Het gevolg kan zijn een afwijking in één orgaan (bijvoorbeeld een oogafwijking) of in meerdere orgaansystemen (syndroom van Usher, albinisme, syndroom van Marfan). Vaak is tegelijk met de klinische diagnose ook de erfmodus bekend (autosomaal dominant, autosomaal recessief of geslachtsgebonden) en daarmee het herhalingsrisico in het gezin en voor familieleden.

Verscheidene erfelijke oogaandoeningen kunnen echter op meer dan eenwijze overerven (genetische heterogeniteit). Het bekendste voorbeeld hiervan is retinitis pigmentosa, klinisch gekenmerkt door nachtblindheid en progressieve gezichtsvelduitval tot kokerzien. Dit ziektebeeld komt autosomaal dominant, autosomaal recessief of geslachtsgebonden voor. Oogheelkundig onderzoek van de familie en genealogisch onderzoek naar consanguïniteit en (of) samenhang met andere patiënten met retinitis pigmentosa zijn in zo'n geval noodzakelijk. Soms kan ook het klinische beeld een aanwijzing geven voor een bepaalde erfmodus. Niet zelden echter geeft al dit onderzoek geen uitsluisel en is het niet mogelijk een definitieve uitspraak te doen over het herhalingsrisico.

Een chromosoomafwijking is ook mogelijk. Er bestaat dan een microscopisch zichtbare verandering in het aantal of in de structuur van de chromosomen, waarin meerdere genen zijn betrokken. Zo'n afwijking leidt meestal tot mentale retardatie en lichamelijke handicaps. De meeste chromosoomafwijkingen gaan gepaard met één of meer oogafwijkingen, maar deze zijn over het algemeen niet pathognomonisch. Zo komt microphthalmus voor bij deleties van bijna alle chromosomen.2 Twee chromosoomafwijkingen die gepaard gaan met een specifieke oogafwijking, worden hier besproken.

– Aniridie is bekend als een autosomaal dominante aandoening, waarbij, behalve het kenmerkende geheel of gedeeltelijk ontbreken van de iris, vaak voorkomen nystagmus, microcorneamicrophthalmus, corneadystrofie, cataract, lensluxatie, hypoplasie van de macula en glaucoom. De expressie van aniridine is zeer wisselend, ook intrafamiliair, en kan variëren van een totaal ontbreken tot een praktisch geheel aanwezig zijn van de iris met enkele spoelvormige defecten.3 De prevalentie van de afwijking wordt opgegeven tussen de 1 op 64.000 en 1 op 100.000 inwoners in Nederland,4 waarbij de indruk bestaat dat deze schatting aan de lage kant is.

Al in 1964 viel het Miller et al. op dat onder patiënten met een Wilms-tumor (nefroblastoom) meer patiënten met aniridie voorkwamen dan volgens toeval te verwachten was. Bovendien ging het steeds om niet-familiaire (sporadische) gevallen van aniridie. De kans voor een pasgeborene met een sporadische vorm van aniridie op een Wilms-tumor bleek ongeveer 1 op 7 te zijn! Deze patiëntjes waren vaak ook mentaal geretardeerd en hadden urogenitale afwijkingen.5 Bij dit symptomencomplex toonden Riccardi et al. in 1978 een deletie aan van de korte arm van chromosoom 11, wisselend van grootte, maar altijd het segment 11p13 bevattend.6 Behalve de aanleg voor aniridie van Wilms-tumor ligt op dit stukje DNA ook het gen voor katalase. Een vermindering van de activiteit van dit enzym kan dus een aanwijzing zijn voor een deletie van 11p13. Onderzoek op DNA-niveau naar de exacte lokalisatie van het gen voor aniridie, de koppeling met DNA-merkstoffen en uiteindelijk de isolatie van het gen zal in de toekomst tot een verfijning van het erfelijkheidsadvies bij (familiaire) aniridie leiden.

Samenvattend dienen alle patiëntjes met een sporadische vorm van aniridie periodiek gecontroleerd te worden op het ontstaan van een Wilms-tumor. Daarnaast verdient het aanbeveling chromosomenonderzoek bij hen te verrichten.

– Het retinoblastoom (jaarlijkse incidentie ongeveer 1:15.000 inwoners in Nederland) neemt een belangrijke plaats in onder de maligniteiten bij kinderen. Deze tumor gedraagt zich in alle bilaterale en in ongeveer 10 van de unilaterale gevallen als een autosomaal dominante aandoening. Ongeveer 5 van de kinderen met een retinoblastoom heeft psychomotore retardatie en een typische dysmorfie van het middengelaat. Bij hen wordt vaak een deletie van de lange arm van chromosoom 13 gevonden, wisselend van grootte, maar altijd het segment 13p14 bevattend. Ook hier wordt op DNA-gebied onderzoek verricht om uiteindelijk, evenals bij aniridie, door middel van antenatale diagnostiek de mogelijkheden van het erfelijkheidsadvies uit te breiden. Een goed overzicht over de huidige inzichten in dit boeiende tumormodel is te vinden in het proefschrift van Der Kinderen.7

ASPECTEN VAN HET ERFELIJKHEIDSADVIES BIJ OOGAANDOENINGEN

Het erfelijkheidsadvies in de oogheelkunde verschilt in principe niet van het erfelijkheidsadvies in algemene zin, zoals beschreven in het themanummer van dit tijdschrift over klinische genetica in 1981.8 Het stellen van de juiste diagnose is essentieel en vaak moet hiervoor een zorgvuldig oogheelkundig routine-onderzoek uitgebreid worden met elektrofysiologisch onderzoek, gezichtsveldbepaling, kleurenzien- en (of) donkeradaptatie-onderzoek. De diagnose, het (herhalings)risico (uit het literatuur- en familie-onderzoek), de prognose en de mogelijkheden tot preventie (waaronder opsporing van dragerschap en antenatale diagnostiek) worden vervolgens met de adviesvragers besproken. Begeleiding tijdens verwerking en besluitvorming, en soms ook daarna, is een essentieel aspect van het erfelijkheidsadvies.

Enkele specifiek oogheelkundige kanten worden hier besproken.

De behandelbaarheid van de aandoening

In deze tijd van vooruitgang op het gebied van de medische technologie zijn de verwachtingen wat betreft de mogelijkheden van therapie hoog gespannen, zeker van ouders betreffende hun (toekomstige) kinderen. Helaas zijn de meeste erfelijke oogaandoeningen niet behandelbaar. Uitzonderingen zijn het (congenitale) cataract (elders in dit tij dschriftnummer, behandeld door collega Loewer-Sieger),9 en de vaak autosomaal dominant erfelijke corneadystrofieën. Een corneatransplantatie geeft bij corneadystrofie wel de mogelijkheid tot visusverbetering, maar is vaak niet een ‘afdoende’ therapie. Vaak optredende problemen zijn recidieven van de dystrofie in het transplantaat, een moeilijk corrigeerbaar astigmatisme na de operatie en afstoten van het transplantaat. Daarbij komt nog, dat voordat tot een invasieve ingreep als een corneatransplantatie wordt besloten, de visus substantieel verminderd moet zijn. Vaak ook wordt de patiënt meer gehinderd door pijnlijke recidiverende erosies als gevolg van de (epitheliale) dystrofie dan door de verminderde visus. Kortom, zonder de therapeutische mogelijkheden te willen bagatelliseren, kan gesteld worden dat de verwachtingen van therapeutisch ingrijpen vaak (te) hoog gespannen zijn.

Wisselende expressie

De mate waarop een gendefect zich uit in het fenotype, noemt men de expressie. Indien deze variabel is, spreken wij van een wisselende expressie. Vooral bij autosomaal dominante ziektebeelden is dit een vaak voorkomend verschijnsel. Een zeer geringe expressie wordt soms door de patiënt, noch door de onderzoeker opgemerkt. In de oogheelkunde kan dit voorkomen bij autosomaal dominant structurele afwijkingen als aniridie en coloboom, en bij metabole aandoeningen als cataract en de tapetoretinale dystrofieën, waarvan de autosomaal dominante vorm van retinitis pigmentosa het bekendste voorbeeld is. Evenals andere vormen van retinitis pigmentosa is deze gekenmerkt door nachtblindheid en een progressieve beperking van het gezichtsveld tot kokerzien.

Treden de klachten bij de autosomaal recessieve en de geslachtsgebonden vorm echter meestal voor het 10e jaar op, bij de autosomaal dominante is dit tijdstip zeer variabel tot op hoge leeftijd. Bovendien is het verloop vaak sluipender, waardoor de patiënt niet of nauwelijks merkt dat zijn donkeradaptatie verslechtert en zijn gezichtsveld vermindert. Pas in een laat stadium zal hij bij de oogarts komen. Familie-onderzoek is in zo'n geval noodzakelijk om de erfmodus te bevestigen. Het zal echter duidelijk zijn dat het mededelen van de diagnose bij nog niets vermoedende familieleden met de nodige voorzichtigheid en begeleiding dient te geschieden.

Een sporadisch geval

In een aantal gevallen is het mogelijk een diagnose met de daarbij behorende erfmodus met zekerheid te stellen, ook al is de patiënt de enige in zijn familie met de oogaandoening. Voorbeelden hiervan zijn ziekte van Stargardt (juveniele maculadystrofie): autosomaal recessief, en de vitelliforme maculadystrofie: autosomaal dominant.

Moeilijker is het, wanneer de diagnose bekend is, maar er voor de afwijking meerdere oorzaken kunnen bestaan, zowel erfelijke als niet-erfelijke. De sporadische, enkel-of dubbelzijdige microphthalmus zonder andere somatische afwijkingen is zo'n veel voorkomend probleem.10 Deze kan een prenatale oorzaak hebben, zoals intra-uteriene infecties (rubella, toxoplasmose, cytomegalie) of een ontwikkelingsstoornis van onbekende oorzaak, zoals het persisteren van het primaire glasvocht. Retrolentale fibroplasie bij premature kinderen met een zeer laag geboortegewicht (tegenwoordig ‘retinopathy of prematurity’) kan eveneens microphthalmus ten gevolge hebben.

Daarnaast bestaan er erfelijke vormen, waarvan de autosomaal dominante vorm de meest voorkomende is. Hierbij is de expressie dermate wisselend, dat een geringe uiting slechts door gericht oogheelkundig onderzoek gevonden kan worden en dat het desondanks toch kan voorkomen dat er bij stamboomanalyse niet-herkenbare dragers zijn. Samenvattend is het in gevallen van sporadische microphthalmus noodzakelijk een goede pre- en postnatale anamnese op te nemen, intra-uteriene infecties uit te sluiten, en zorgvuldig familie-onderzoek te verrichten.

DRAGERSCHAPONDERZOEK EN ANTENATALE DIAGNOSTIEK

De meeste geslachtsgebonden oogaandoeningen zijn ernstige ziektebeelden, die bij de aangedane mannen kunnen leiden tot slechtziendheid of blindheid. Voorbeelden zijn de geslachtsgebonden vorm van retinitis pigmentosa, juveniele retinoschisis, choroïderemie en de ziekte van Norrie. Alle dochters van een man met zulk een aandoening zijn obligaat draagster; voor zonen van een draagster geldt een kans van 50 dat zij de aandoening krijgen, voor dochters van een draagster bestaat een kans van 50 om eveneens draagster te zijn:

– De obligate draagsters zien vanwege de ernst van de aandoening soms van nageslacht af of besluiten tot afbreken van de zwangerschap in het geval van een manlijke foetus.

– De mogelijke draagsters (dochters van zekere of mogelijke draagsters) zijn soms door oogheelkundig onderzoek aan te tonen; bij negatieve bevindingen blijft de onzekerheid bestaan.

Choroïderemie is een betrekkelijk zeldzame dystrofie van de choroidea en het pigmentepitheel, klinisch gekenmerkt door nachtblindheid en progressieve perifere gezichtsvelduitval bij mannen. In de meeste gevallen leidt de aandoening rond het 40e jaar tot blindheid. Draagsters zijn meestal fundoscopisch herkenbaar aan fijne perifere pigmentaties en depigmentaties. Soms is fluoresceïne-angiografie nodig om de mottige defecten in het pigmentepitheel zichtbaar te maken. In betrekkelijk zeldzame gevallen is de fundus normaal. Door gebruik te maken van de huidige ontwikkelingen in de recombinant DNA-technieken en de koppeling van X-chromosomale ziektebeelden met polymorfe DNA-merkstoffen is het niet alleen mogelijk het gen voor choroïderemie vrij nauwkeurig te lokaliseren, maar ook met een grote mate van waarschijnlijkheid het dragerschap aan te tonen. Deze draagsters kan dan antenatale diagnostiek worden aangeboden, waarbij vroeg in de zwangerschap (door chorionvillusbiopsie in de 9e week) door middel van dezelfde methode kan worden vastgesteld of een manlijke foetus de aanleg voor de aandoening al dan niet in zich draagt.

Voor choroïderemie, retinitis pigmentosa en de ziekte van Norrie is het onderzoek op dit gebied reeds ver gevorderd; andere geslachtsgebonden (oog)aandoeningen staan volop in de belangstelling.

Literatuur

  1. Bleeker-Wagemakers EM. The causes of blindness in thementally retarded. Ophthalmic Paediatr Genet 1982; 1: 89-98.

  2. Warburg M, Friedrich U. Coloboma and microphthalmos inchromosomal aberrations. Ophthalmic Paediatr Genet 1987; 8: 105-18.

  3. Delleman JW, Winkelman JE. Die Bedeutung der atypischeKolobome und Defekte der Iris für die Erkennung der hereditairenAniridie-Syndrome. Klin Monatsbl Augenheilkd 1973; 183: 528-42.

  4. Nelson LB, Spaeth GL, Nowinski TS, Margot CE, Jackson L.Aniridia. A review. Surv Ophthalmol 1984; 28: 621-4.

  5. Miller RW, Fraumeni JF, Manning MD. Association ofWilms‘ tumor with aniridia, hemihypertrophy and other congenitalmalformations. N Engl J Med 1964; 270: 922-7.

  6. Riccardi VM, Sujansky E, Smith AC, Francke U. Chromosomalimbalance in the aniridia-Wilms‘ tumor association: llp interstitialdeletion. Pediatrics 1978; 61: 504-10.

  7. Kinderen DJ der. A new concept of oncogenesis with anevaluation of retinoblastoma. Utrecht, 1987. Proefschrift.

  8. Haar BGA ter, Niermeyer MF. Erfelijkheidsadvies.Ned Tijdschr Geneeskd 1982; 126:2245-51.

  9. Loewer-Sieger DH, Wenniger-Prick L, Lantau VK.Vroegtijdige onderkenning van visuele stoornissen bij het jonge kind.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:2230-3.

  10. Warburg M. Genetics of microphthalmos. Int Ophthalmol1981; 4: 45-65.