Endoscopische behandeling van de Barrett-oesofagus
Open

Stand van zaken
28-10-1998
P. Hinnen, J. Dees, F.W.M. de Rooij, R. van Hillegersberg, H.W. Tilanus, J.H.P. Wilson en P.D. Siersema

- Het doel van de behandeling van Barrett-epitheel in de distale oesofagus is het verminderen of zelfs wegnemen van het verhoogde risico op maligne ontaarding hierin.

- Dit kan men bereiken door het al dan niet dysplastische Barrett-epitheel te verwijderen en te laten vervangen door normaal plaveiselepitheel.

- Medicamenteuze therapie of chirurgische antirefluxbehandeling van Barrett-epitheel beïnvloedt de lengte van het Barrett-epitheel en het ontstaan van maligniteit hierin nagenoeg niet.

- Met verschillende vormen van endoscopische ablatieve therapie (lasercoagulatie, multipolaire elektrocoagulatie, fotodynamische therapie en argonplasmacoagulatie), in combinatie met antirefluxbehandeling, is verwijdering van Barrett-epitheel met regeneratie van plaveiselepitheel mogelijk.

- Echter, er kunnen eilandjes Barrett-epitheel onder het geregenereerde plaveiselepitheel gevonden worden en ook bestaat de mogelijkheid van maligne potentie van achtergebleven pluripotente stamcellen in de oesofagus.

- Toekomstige onderzoeken zullen inzicht moeten geven in de resultaten op lange termijn, de kosten, de bijwerkingen van de verschillende therapieën en de kwaliteit van leven van patiënten tijdens en na behandeling van de Barrett-oesofagus.

Bij de Barrett-oesofagus is er sprake van een verworven aandoening waarbij metaplastisch cilinderepitheel (Barrett-epitheel) ontstaat als reactie op gastro-oesofageale reflux. In de loop van de tijd kunnen in Barrett-epitheel dysplastische veranderingen ontstaan, die volgens de sequentie laaggradige dysplasie-hooggradige dysplasie-intramucosaal carcinoom kunnen leiden tot de vorming van een invasief adenocarcinoom.1 Het risico op het ontstaan van een adenocarcinoom in de oesofagus is 30 tot 125 maal verhoogd bij patiënten met een Barrett-oesofagus in vergelijking met de normale bevolking.2-4 De incidentie van het adenocarcinoom van de oesofagus is de laatste 20 jaar sterk toegenomen.35 De oorzaak hiervan is niet duidelijk, maar een samenhang met Barrett-oesofagus lijkt waarschijnlijk, aangezien ook de incidentie hiervan in het laatste decennium is toegenomen.6

Een consensus over het beleid na het vaststellen van hooggradige dysplasie in Barrett-epitheel is er niet.7 8 Vaak wordt besloten een oesofagusresectie te verrichten. Dit wordt gerechtvaardigd door retrospectieve onderzoeken waarin is vastgesteld dat bij hooggradige dysplasie de kans op het eveneens aanwezig zijn van een occult adenocarcinoom ongeveer 50 is.9 Dit betekent echter dat de andere 50 van de patiënten een profylactische operatie ondergaat met een substantiële morbiditeit en sterfte.10 11

Er zijn tot op heden geen klinische of laboratoriumgraadmeters gevonden die met een grote mate van zekerheid kunnen voorspellen bij welke patiënten maligne degeneratie van het Barrett-epitheel zal optreden. Het periodiek verrichten van endoscopisch onderzoek, waarbij uitgebreide weefselbiopten worden genomen, is momenteel de meest gebruikte methode om patiënten met een Barrett-oesofagus te controleren. Toch staat de effectiviteit van dergelijke programma's vanwege een aantal redenen ter discussie.1213 Ten eerste blijkt de histologische gradering van de ernst van de dysplasie in Barrett-epitheel onderhevig aan intra- en interwaarnemersvariatie. 14 Ten tweede is het vrijwel onmogelijk om bij endoscopisch onderzoek dysplastisch weefsel te onderscheiden van niet-dysplastisch Barrett-epitheel en blijken dysplastische haardjes van verschillende ernst multifocaal in Barrett-epitheel voor te komen. 15 Tenslotte overlijden mensen met hooggradige dysplasie of een adenocarcinoom in de Barrett-oesofagus soms aan de gevolgen van een andere aandoening.4

Men heeft geprobeerd om met medicamenteuze therapie, waaronder protonpompremmers, of met chirurgische antirefluxbehandeling het Barrett-epitheel te laten verdwijnen. Er is echter geen onderzoek gepubliceerd dat aantoont dat deze vormen van behandeling de lengte van het Barrett-epitheel of het ontstaan van maligniteit hierin verminderen of voorkómen.16 Aangezien Barrett-epitheel meestal een kort slijmvliessegment betreft, dat bovendien relatief eenvoudig en veilig endoscopisch te bereiken is, onderzoekt men momenteel de toepasbaarheid van endoscopische lasercoagulatie, multipolaire elektrocoagulatie, fotodynamische therapie en argonplasmacoagulatie om Barrett-epitheel te verwijderen. Hierbij wordt tevens een antirefluxbehandeling, hetzij medicamenteus, hetzij chirurgisch, toegepast om het opnieuw ontstaan van cilinderepitheel te voorkomen en regeneratie van plaveiselepitheel te bevorderen.

In het navolgende bespreken wij de verschillende vormen van ablatieve therapie van Barrett-epitheel.

lasercoagulatie

Het principe van de behandeling met laser (een acroniem voor ‘Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation’) is dat energie via monochromatisch (aanwezigheid van slechts één golflengte), coherent (het met elkaar in fase trillen van lichtgolven) en parallel gebundeld licht op weefsels wordt overgedragen. Voor de interactie tussen laserenergie en weefsel is vooral de golflengte van het laserlicht van belang. Dit verklaart het verschil in effect tussen verschillende typen lasers, waarbij de argonlaser met een golflengte van 514,5 nm en de kaliumtitanylfosfaat(KTP)-laser met een golflengte van 532 nm een penetratiediepte hebben van ongeveer 1 mm, terwijl de neodymium-yttrium-aluminium-granaat(Nd-YAG)-laser met een golflengte van 1064 nm een penetratiediepte heeft van 3-4 mm.

Door Berenson et al. werd argonlasercoagulatie toegepast bij 10 patiënten met Barrett-epitheel.17 Zij behandelden in totaal 40 gebieden Barrett-epitheel, variërend in diameter van 0,25-4 cm². Verwijdering van Barrett-epitheel met partiële of complete regeneratie van plaveiselepitheel trad op bij 38 van de 40 gebieden Barrett-epitheel. Anderen behandelden 4 patiënten met Barrett-epitheel om de 4-6 weken met de Nd-YAG-laser.18 Na 6 maanden werd bij geen van de patiënten een macroscopisch of microscopisch effect op het Barrett-epitheel waargenomen. Weer anderen behandelden 16 patiënten met Barrett-epitheel met de KTP-laser.19 Bij de 13 patiënten bij wie de behandeling voltooid werd, bereikte men volledige ablatie van het Barrett-epitheel en trad regeneratie van plaveiselepitheel op.

Een belangrijke voorwaarde voor regeneratie van plaveiselepitheel is de aanwezigheid van aangrenzend intact plaveiselepitheel, waardoor ingroei in een gebied, waar Barrett-epitheel verwijderd is, kan plaatsvinden.17 In het onderzoek waarin geen regeneratie van plaveiselepitheel werd gezien, werd het Barrett-epitheel gecoaguleerd vanaf de oesofagus-maagovergang, zodat het behandelde Barrett-epitheel omgeven was door cilinder- en niet door plaveiselepitheel.18

Daarnaast lijken pluripotente stamcellen in de diepere lagen van achtergebleven metaplastisch cilinderepitheel een rol te spelen bij de regeneratie van plaveiselepitheel. Deze stamcellen zouden na ablatieve therapie differentiëren en regenereren tot plaveiselepitheel, als gelijktijdig ook de maagzuursecretie geremd wordt.17 Na behandeling met de argonlaser en de KTP-laser, die beide vooral oppervlakkige schade veroorzaken, werd plaveiselepitheel in dieper gelegen klierbuizen gevonden, terwijl dit na behandeling met de Nd-YAG-laser, die diepere schade veroorzaakt, niet het geval was.17-19 Als verklaring hiervoor is gesuggereerd dat de Nd-YAG-laser, behalve het Barrett-epitheel ook de oesofageale stamcellen vernietigt, zodat daar geen regeneratie van plaveiselepitheel meer kan optreden.18

Onduidelijk is of het geregenereerde plaveiselepitheel het metaplastisch cilinderepitheel geheel vervangt of (ten dele) overgroeit. Bij een aantal patiënten werden namelijk eilandjes cilinderepitheel onder het geregenereerde plaveiselepitheel gevonden.17 19 Dit wordt ook wel pseudoregressie genoemd. Of dit achtergebleven cilinderepitheel eenzelfde maligne potentie heeft als het oorspronkelijke Barrett-epitheel, is op dit moment niet bekend.

Lasercoagulatie is een tijdsintensieve behandeling, aangezien bij de meeste patiënten meerdere behandelsessies nodig zijn. Het risico op complicaties bij de laserbehandeling van Barrett-epitheel is niet bekend. De belangrijkste potentiële complicaties zijn perforatie, bloeding en strictuurvorming; deze worden gevonden bij 2-10 van de palliatief met laser behandelde patiënten met een oesofaguscarcinoom.20

multipolaire elektrocoagulatie

Multipolaire elektrocoagulatie is gebaseerd op het principe dat energie via een elektrische stroom op weefsels wordt overgedragen. Multipolaire elektrocoagulatie werd toegepast bij 10 patiënten met Barrett-epitheel, bij wie om de 4-6 weken een deel van het afwijkende epitheel werd gecoaguleerd.21 Na 2-3 behandelingen was het Barrett-epitheel verdwenen en trad bij alle patiënten regeneratie van plaveiselepitheel op. Bij 2 patiënten werd pseudoregressie gezien. Deze gebieden werden opnieuw behandeld met multipolaire elektrocoagulatie, waarna weefselbiopten geen metaplastisch cilinderepitheel onder het plaveiselepitheel meer lieten zien. Na in totaal 75 behandelingen werd na 5 (7) behandelingen een complicatie, namelijk ulceratie, bloeding, voorbijgaande dysfagie, odynofagie en retrosternale pijn, in de slokdarm gevonden.

fotodynamische therapie

Fotodynamische therapie is een experimentele therapie, die gebaseerd is op de stapeling van een fotosensitieve stof in (pre)maligne weefsels. Tijdens lokale belichting met een specifieke golflengte wordt lichtenergie geabsorbeerd door de fotosensitieve stof, waardoor deze in een hogere energetische toestand raakt (figuur).22 Deze toestand (‘singletstatus’) is instabiel en de stof kan de geabsorbeerde energie vervolgens op twee manieren kwijtraken om weer snel terug te keren in haar meest stabiele toestand. Enerzijds kan de geabsorbeerde energie afgegeven worden als zichtbaar licht (fluorescentie). Anderzijds kan via een iets stabielere toestand (‘tripletstatus’) de energie overgedragen worden aan zuurstof, waardoor zuurstofradicalen ontstaan. Deze radicalen hebben een beschadigend effect op het (pre)maligne weefsel.

Nadat aan de patiënt de fotosensitieve stof is toegediend, worden de weefsels door middel van laserfibers belicht. De golflengte van het licht wordt gekozen op basis van de absorptiemogelijkheden van de fotosensitieve stof.22

Voor de klinische toepassing van fotodynamische therapie zijn tal van fotosensitieve stoffen beschikbaar, die alle een eigen tumorselectiviteit en bijwerkingen hebben.23 De meest gebruikte stoffen zijn porfyrinen en porfyrinederivaten. Porfimeer is tot nu toe de klinisch meest toegepaste fotosensitieve stof en sinds twee jaar geregistreerd in Nederland. Porfimeer heeft als nadeel dat langdurige huidfotosensitiviteit tot 8 weken na toediening ontstaat en er kunnen na belichting in de oesofagus diepe defecten ontstaan, die tot stricturen leiden. De stof kan alleen intraveneus worden toegediend. In klinische onderzoeken is porfimeer gebruikt om Barrett-epitheel en oppervlakkige oesofaguscarcinomen te behandelen.24-27 In het grootste en recentste onderzoek werden door Overholt en Panjehpour werden 36 patiënten met dysplastisch Barrett-epitheel behandeld.27 Van hen hadden 14 tevens een klein, oppervlakkig carcinoom. Bij 29 (80) patiënten verdwenen de dysplastische en (of) maligne afwijkingen en was na de behandeling niet-dysplastisch Barrett-epitheel en (of) plaveiselepitheel aanwezig. Bij 4 patiënten met hooggradige dysplasie en bij 1 patiënt met een oppervlakkig carcinoom werd na de behandeling nog laaggradige dysplasie in Barrett-epitheel gevonden. Bij 2 patiënten was er geen effect van de behandeling met fotodynamische therapie. De meeste patiënten werden slechts 1 maal met de therapie behandeld en dat gold ook voor de patiënten bij wie het dysplastische en (of) maligne weefsel niet volledig verwijderd was. Bij 2 patiënten werd pseudoregressie gezien. Er traden geen recidieven op tijdens de follow-up (6-62 maanden). Als belangrijkste complicatie trad, behalve langdurige fotosensitiviteit van de huid bij alle patiënten, strictuurvorming van de oesofagus op bij 21 (58) patiënten. Deze kon met endoscopische dilataties verholpen worden.

Een veelbelovende stof voor fotodynamische therapie lijkt aminolevulinezuur (ALA), een voorloper van de fotosensitieve stof protoporfyrine IX (PPIX). Na toediening van ALA leidt een afwijkende verhouding tussen de enzymactiviteiten van de haemsynthese tot een selectieve stapeling van PPIX in (pre)maligne weefsels, zoals Barrett-epitheel en het adenocarcinoom van de oesofagus.28 Het voordeel van ALA is dat de fotosensitiviteit gedurende niet meer dan 48 h aanwezig is, de stof zich voornamelijk oppervlakkig in de mucosa stapelt en bovendien oraal gegeven kan worden.

Barr et al. behandelden 5 patiënten met hooggradige dysplasie in Barrett-epitheel met fotodynamische therapie en gebruikten daarbij ALA.29 Fluorescentiemicroscopisch onderzoek van biopten liet een voorkeursstapeling van porfyrinen in (dysplastisch) Barrett-epitheel zien en minder in het onderliggende en omringende stroma. Bij alle patiënten werd in één behandeling het dysplastische en het niet-dysplastische Barrett-epitheel verwijderd en trad regeneratie van plaveiselepitheel op. Bij 2 patiënten werd pseudoregressie gezien. In de periode van follow-up (26-44 maanden) werden geen recidieven of complicaties gezien, met name geen strictuurvorming van de oesofagus.

argonplasmacoagulatie

Argonplasmacoagulatie is gebaseerd op het principe dat energie via geïoniseerd argongas op weefsels wordt overgedragen. Dumoulin et al. behandelden bij 2 patiënten een gebied niet-dysplastisch Barrett-epitheel van respectievelijk 8 en 10 cm lengte met argonplasmacoagulatie.30 De patiënten ondergingen maandelijks een behandeling waarbij iedere keer, vanaf de proximale overgang plaveiselepitheel naar Barett-epitheel, 1 cm Barrett-epitheel werd verwijderd. Na 6 maanden behandeling (dat wil zeggen na respectievelijk 5 en 7 coagulatiebehandelingen) was het Barrett-epitheel met 5 en 6 cm in lengte afgenomen en het betreffende stuk vervangen door plaveiselepitheel. Er werden geen complicaties waargenomen.

beschouwing

Het belangrijkste doel van de lokale behandeling van Barrett-epitheel is om het verhoogde risico op maligne ontaarding hierin te verminderen of zelfs weg te nemen. Dit doel lijkt het beste bereikt te kunnen worden als men het al dan niet dysplastische Barrett-epitheel kan verwijderen en vervangen door normaal plaveiselepitheel. Met alle beschreven ablatieve therapieën lijkt verwijdering van Barrett-epitheel mogelijk. Voordat deze behandelingen echter op grote schaal toegepast gaan worden, verdient een aantal aspecten nadere bestudering.

Bij een aantal patiënten worden na ablatie van het Barrett-epitheel onder het geregenereerde plaveiselepitheel eilandjes Barrett-epitheel gevonden (pseudoregressie). Theoretisch kan men veronderstellen dat dit cilinderepitheel door het overliggende plaveiselepitheel beschermd wordt tegen de schadelijke effecten van het refluxvocht. Om dit echter zeker te weten zullen langdurige endoscopische en histologische follow-uponderzoeken bij een grote groep behandelde patiënten nodig zijn om een (eventueel) verhoogd risico op maligne ontaarding in deze eilandjes cilinderepitheel vast te stellen.

Een ander probleem is dat regeneratie van plaveiselepitheel gedeeltelijk vanuit achtergebleven klierbuizen in het Barrett-epitheel lijkt te ontstaan. Met de verschillende vormen van ablatieve therapie wordt het oppervlakkige Barrett-epitheel verwijderd, terwijl de dieper gelegen pluripotente stamcellen achterblijven. De behandeling verandert dus het fenotype van de stamcellen, maar het is niet bekend of ook het genotype van deze cellen veranderd is. Het is namelijk niet uitgesloten dat de genetische veranderingen die in Barrett-epitheel gevonden kunnen worden, zoals afwijkingen in het p53-eiwit of deleties en structurele veranderingen van chromosomen, in deze stamcellen nog aanwezig zijn.3132 Theoretisch zou dit kunnen betekenen dat een verhoogd risico op het ontstaan van een adenocarcinoom slechts veranderd is in een verhoogd risico op het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus.

Men moet zich realiseren dat de ideaalste fotosensitieve stof voor fotodynamische therapie, namelijk een stof met een grote selectiviteit voor (pre)maligne weefsels en geen bijwerkingen, nog niet gevonden is. Porfimeer is effectief, maar leidt tot langdurige fotosensitiviteit en tot diepe ulceraties, waardoor stricturen in de oesofagus kunnen ontstaan. ALA heeft deze nadelen niet, maar heeft slechts een oppervlakkig effect, beperkt tot de mucosa. Dit is geen probleem bij patiënten met afwezige of laaggradige dysplasie in Barrett-epitheel, maar kan een nadeel zijn bij patiënten bij wie hooggradige dysplasie niet een voorloper is van een carcinoom, maar samen voorkomt met een intramucosaal of invasief carcinoom in de oesofagus. In deze gevallen is een krachtiger fotosensitieve stof nodig, die ook effectief is in de diepere lagen van de oesofagus.

Aan welke vorm van ablatieve therapie uiteindelijk de voorkeur zal worden gegeven bij de behandeling van de Barrett-oesofagus, is op dit moment niet bekend. Behandelingen die gebaseerd zijn op de thermische verwijdering van Barrett-epitheel (lasercoagulatie, multipolaire elektrocoagulatie en argonplasmacoagulatie) hebben als nadeel dat er meer van nodig zijn. Een voordeel van een niet-thermische behandeling als fotodynamische therapie is dat grotere gebieden Barrett-epitheel in één keer behandeld kunnen worden. Fotodynamische therapie en lasercoagulatie zijn dure behandelingen, terwijl multipolaire elektrocoagulatie en argonplasmacoagulatie relatief goedkoper zijn.

Toekomstig onderzoek zal in ieder geval antwoord moeten geven op vragen over de resultaten op langere termijn, de kosten, de bijwerkingen van de verschillende therapieën en de kwaliteit van leven van patiënten tijdens en na de behandeling van de Barrett-oesofagus.

Literatuur

  1. Miros M, Kerlin P, Walker N. Only patients with dysplasiaprogress to adenocarcinoma in Barrett's oesophagus. Gut1991;32:1441-6.

  2. Spechler SJ, Robbins AH, Rubins HB, Vincent ME, Heeren T,Doos WG, et al. Adenocarcinoma and Barrett's esophagus. An overratedrisk? Gastroenterology 1984;87:927-33.

  3. Pera M, Cameron AJ, Trastek VF, Carpenter HA, ZinsmeisterAR. Increasing incidence of adenocarcinoma of the esophagus andesophagogastric junction. Gastroenterology 1993;104:510-3.

  4. Burgh A van der, Dees J, Hop WC, Blankenstein M van.Oesophageal cancer is an uncommon cause of death in patients withBarrett's oesophagus. Gut 1996;39:5-8.

  5. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni jr JF. Risingincidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA1991;265:1287-9.

  6. Prach AT, MacDonald TA, Hopwood DA, Johnston DA.Increasing incidence of Barrett's oesophagus: education, enthusiasm, orepidemiology? letter. Lancet 1997;350:933.

  7. Levine DS, Haggitt RC, Blount PL, Rabinovitch PS, RuschVW, Reid BJ. An endoscopic biopsy protocol can differentiate high-gradedysplasia from early adenocarcinoma in Barrett's esophagus.Gastroenterology 1993;105:40-50.

  8. Cameron AJ. Barrett's esophagus: does the incidenceof adenocarcinoma matter? Am J Gastroenterol 1997;92:193-4.

  9. Wright TA. High-grade dysplasia in Barrett'soesophagus. Br J Surg 1997;84:760-6.

  10. Rusch VW, Levine DS, Haggitt R, Reid BJ. The managementof high grade dysplasia and early cancer in Barrett's esophagus. Amultidisciplinary problem. Cancer 1994;74:1225-9.

  11. Heitmiller RF, Redmond M, Hamilton SR. Barrett'sesophagus with high-grade dysplasia. An indication for prophylacticesophagectomy. Ann Surg 1996;224:66-71.

  12. Siersema PD, Dees J, Tilanus HW, Kok TC, Hordijk ML,Blankenstein M van. Early detection and treatment of oesophageal and gastriccancer. The Rotterdam Oesophageal Tumour Study Group. Neth J Med1995;47:76-86.

  13. Richter JE. Endoscopic surveillance of Barrett'sesophagus: another viewpoint. Am J Gastroenterol 1993;88:630-2.

  14. Haggitt RC. Barrett's esophagus, dysplasia, andadenocarcinoma. Hum Pathol 1994;25:982-93.

  15. Cameron AJ, Carpenter HA. Barrett's esophagus,high-grade dysplasia, and early adenocarcinoma: a pathological study. Am JGastroenterol 1997;92:586-91.

  16. Sampliner RE. New treatments for Barrett'sesophagus. Semin Gastrointest Dis 1997;8:68-74.

  17. Berenson MM, Johnson TD, Markowitz NR, Buchi KN, SamowitzWS. Restoration of squamous mucosa after ablation of Barrett'sesophageal epithelium. Gastroenterology 1993;104:1686-91.

  18. Luman W, Lessels AM, Palmer KR. Failure of Nd-YAGphotocoagulation therapy as treatment for Barrett's oesophagus - a pilotstudy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:627-30.

  19. Barham CP, Jones RL, Biddlestone LR, Hardwick RH,Shepherd NA, Barr H. Photothermal laser ablation of Barrett'soesophagus: endoscopic and histological evidence of squamousre-epithelialisation. Gut 1997;41:281-4.

  20. Siersema P, Dees J, Blankenstein van M. Palliation ofmalignant dysphagia from oesophageal cancer review. Scand JGastroenterol 1998;33(Suppl 225):75-84.

  21. Sampliner RE, Fennerty B, Garewal HS. Reversal ofBarrett's esophagus with acid suppression and multipolarelectrocoagulation: preliminary results. Gastrointest Endosc1996;44:523-5.

  22. Hillegersberg R van, Kort WJ, Wilson JH. Current statusof photodynamic therapy in oncology. Drugs 1994;48:510-7.

  23. Ash DV, Brown SB. New drugs and future developments inphotodynamic therapy. Eur J Cancer 1993;29A:1781-3.

  24. Overholt B, Panjehpour M, Tefftellar E, Rose M.Photodynamic therapy for treatment of early adenocarcinoma in Barrett'sesophagus. Gastrointest Endosc 1993;39:73-6.

  25. Overholt BF, Panjehpour M. Photodynamic therapy inBarrett's esophagus: reduction of specialized mucosa, ablation ofdysplasia, and treatment of superficial esophageal cancer. Semin Surg Oncol1995;11:372-6.

  26. Laukka MA, Wang KK. Initial results using low-dosephotodynamic therapy in the treatment of Barrett's esophagus.Gastrointest Endosc 1995;42:59-63.

  27. Overholt BF, Panjehpour M. Photodynamic therapy forBarrett's esophagus: clinical update. Am J Gastroenterol1996;91:1719-23.

  28. Hinnen P, Rooij FW de, Velthuysen ML van, Edixhoven A,Hillegersberg R van, Tilanus HW, et al. Biochemical basis of5-aminolaevulinic acid-induced protoporphyrin IX accumulation: a study inpatients with (pre)malignant lesions of the esophagus. Br J Cancer1998;78:679-82.

  29. Barr H, Shepherd NA, Dix A, Roberts DJ, Tan WC, KrasnerN. Eradication of high-grade dysplasia in columnar-lined (Barrett's)oesophagus by photodynamic therapy with endogenously generated protoporphyrinIX. Lancet 1996;348:584-5.

  30. Dumoulin FL, Terjung B, Neubrand M, Scheurlen C, FischerHP, Sauerbruch T. Treatment of Barrett's esophagus by endoscopic argonplasma coagulation. Endoscopy 1997;29:751-3.

  31. Krishnadath KK. From Barrett's esophagus toadenocarcinoma and metastasis proefschrift. Erasmus UniversiteitRotterdam, 1997.

  32. Menke-Pluymers MB. Neoplastic progression inBarrett's oesophagus proefschrift. Erasmus UniversiteitRotterdam, 1996.