Een vrouw met shock als eerste uiting van een zollinger-ellisonsyndroom
Open

Casuïstiek
25-02-2007
S. van Santen, E.J. van Soest, O.R.C. Busch, S. van Eeden en P. Fockens

Op de Spoedeisende Eerste Hulp werd een 49-jarige vrouw gezien in shock bij een hoge tractus-digestivusbloeding. Vanwege uitgebreide ulceraties die geconstateerd werden bij gastroduodenoscopie werd het zollinger-ellisonsyndroom overwogen. Bij nadere analyse door middel van een nuchtere gastrinebepaling, CT, endo-echografie met cytologische punctie en somatostatinereceptorscintigrafie, werd de diagnose ‘gastrinoom’ bevestigd. Drie pathologische lymfeklieren bij de pancreaskop werden operatief verwijderd, alle met lokalisatie van een neuro-endocriene tumor. Postoperatief herstelde patiënte voorspoedig en de gastrinewaarde normaliseerde. Een zollinger-ellisonsyndroom, hoe zeldzaam ook, moet overwogen worden als oorzaak van een hoge tractus-digestivusbloeding. Shock is een zeer ongebruikelijke eerste uiting van het zollinger-ellisonsyndroom. In deze casus had het gebruik van een protonpompremmer de aandoening waarschijnlijk jarenlang gemaskeerd.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:478-83

Inleiding

Op de Spoedeisende Eerste Hulp (SEH) komen regelmatig patiënten met een bloeding hoog in de tractus digestivus. In dit artikel bespreken wij een casus waarbij een dergelijke bloeding een zeldzame oorzaak had, namelijk peptische ulcera op basis van een zollinger-ellisonsyndroom. Hierbij is een gastrineproducerende neuro-endocriene tumor de oorzaak van een verhoogde zuurproductie, met als gevolg ernstige peptische ulceraties in het maag-darmstelsel.1

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 49-jarige vrouw, werd ’s nachts op de SEH binnengebracht, nadat zij thuis door haar echtgenoot verminderd aanspreekbaar was aangetroffen. Uit de heteroanamnese bleek dat patiënte zich al 2 dagen niet lekker voelde, regelmatig waterige vloeistof braakte en waterdunne ontlasting had die sinds de afgelopen dag zwartgekleurd was. Haar voorgeschiedenis vermeldde een cholecystectomie, een hoge tractus-digestivusbloeding 12 jaar eerder, waarschijnlijk op basis van een ulcus duodeni, en een sinds jaren stabiele alcoholische levercirrose (child-pugh-graad A) met oesofagusvarices graad I. Met de child-pugh-criteria wordt de ernst van leverziekte of levercirrose aangeduid op grond van laboratoriumwaarden (met betrekking tot bilirubine, albumine en protrombinetijd) en klinische toestand (beoordeeld op basis van de voedingstoestand en de aanwezigheid van ascites en encefalopathie). Daarbij worden 3 klassen (A, B en C) onderscheiden die oplopen in graad van ernst. Bij oesofagusvarices graad I zijn er gedilateerde venen (diameter < 5 mm) zonder protrusie boven de omringende mucosa. Patiënte gebruikt als medicatie thiamine, spironolacton en pantoprazol 40 mg 1 dd. Alcohol zou zij al 2 jaar niet meer gebruiken.

Op de SEH maakte patiënte een verwarde indruk. De glasgowcomascore was 10 op een maximum van 15: zij opende haar ogen op aanspreken (E3), lokaliseerde een pijnprikkel (M5), maar sprak wartaal (V2). De bloeddruk was 50/30 mmHg, met een pols van 140 slagen/min en een ademhalingsfrequentie van 28/min. Over hart en longen werden bij auscultatie geen bijzonderheden gehoord. Het abdomen was diffuus drukpijnlijk, maar wel soepel; er waren geen palpabele weerstanden en lever en milt bleken niet vergroot. De extremiteiten voelden koud aan. Bij rectaal toucher was er melaena aan de handschoen. De laboratoriumresultaten waren (referentiewaarden tussen haakjes): hemoglobine: 8,0 mmol/l (7,5-9,8; kort hierna was de waarde 5,5 mmol/l); ‘mean corpuscular volume’ (MCV): 88 fl (80-100); leukocyten: 17 × 109/l (4,2-10,6); trombocyten: 296 × 109/l (150-350); protrombinetijd: 19,6 s (< 14,7; 2 maanden tevoren was die 15,2 s); geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT): 38 s (28-48); natrium: 131 mmol/l (135-145); kalium: 4,2 mmol/l (3,5-4,5); ureum: 44,5 mmol/l (3,0-7,2); creatinine: 272 ?mol/l (65-95); glucose: 16 mmol/l (3,5-5,6); totaalbilirubine: 13 mmol/l (< 7); aspartaataminotransferase (ASAT): 482 U/l (< 40); alanineaminotransferase (ALAT): 355 U/l (< 45); albumine: 30 g/l (35-50; de uitgangswaarde van patiënte was 36 g/l); ammoniak: 224 mmol/l (< 40). De uitslagen van de bloedgasanalyse waren: pH: 7,30 (7,35-7,45); Pco2: 3,3 kPa (4,4-6,3); bicarbonaat: 12,0 mmol/l (22-28); basenoverschot: –12,5 mmol/l (–2,0-2,0); de berekende ‘anion gap’ was 20 mmol/l (10-14). De concentratie lactaat werd op het acute moment niet bepaald, maar bleek 8 h later 2,7 mmol/l (0,5-1,7) te zijn.

Op de SEH had patiënte melaena. Men concludeerde dat zij in shock was in het kader van een hoge tractus-digestivusbloeding en dat er sprake was van dehydratie door langer bestaand braken en diarree. Hierbij had zij een deels respiratoir gecompenseerde metabole acidose, waarschijnlijk op basis van een lactaatacidose. De hypovolemische shock met daarbij verminderde orgaanperfusie was ook de verklaring voor de verhoogde leverenzymuitslagen. Gezien haar voorgeschiedenis werd er in eerste instantie gedacht aan bloedende oesofagusvarices. Daarnaast werd de verminderde aanspreekbaarheid geduid als een combinatie van encefalopathie bij shock en bij een gedecompenseerde levercirrose, mede gezien de hoge ammoniakconcentratie.

Patiënte werd allereerst opgevangen met volumeresuscitatie met kristalloïden. De anemie en de verlengde stollingstijden werden gecorrigeerd met erytrocytenconcentraat en versbevroren plasma. Bij gastroduodenoscopie werden geen oesofagusvarices waargenomen. Wel werden een ernstige refluxoesofagitis en opvallend dikke maagplooien in het maagcorpus gezien. Het duodenum was sterk afwijkend, met kleine ulceraties in de bulbus duodeni en zeer uitgebreide ulceraties met hematinebeslagen naar distaal zover de scoop reikte (figuur 1). Patiënte kreeg esomeprazol intraveneus. Haar hemodynamische toestand verbeterde snel na de vulling. In enkele dagen herstelde ook het neurologische beeld volledig.

Het zollinger-ellisonsyndroom werd overwogen op basis van het beeld bij gastroscopie. De biopten uit de maagmucosa lieten een sterke proliferatie van pariëtale cellen zien. De gastrineconcentratie in het bloed bleek sterk verhoogd, met een nuchtere waarde van 13.000 ng/l (referentiewaarde: 10-70). Hiermee werd de diagnose ‘zollinger-ellisonsyndroom’ gesteld. Voor de lokalisatie van het gastrinoom werd een somatostatinereceptorscintigram vervaardigd, dat verhoogde activiteit in de regio van de pancreaskop liet zien. Bij aanvullend, endoscopisch onderzoek werd er geen tumor in het duodenum gezien. Bij endo-echografisch onderzoek werden 2 tumoren naast het duodenum gevonden, mogelijk vergrote lymfeklieren. Cytologische punctie van de gezwellen bevestigde echter dat het enkel om neuro-endocriene cellen ging, zonder lymfeklierachtergrond (figuur 2). Een CT-scan van het abdomen toonde vervolgens 3 solide structuren in het gebied tussen het duodenum en de pancreaskop van ongeveer 2 cm in diameter (figuur 3). Het duodenum en de pancreas zelf waren niet afwijkend. Evenmin waren er aanwijzingen voor metastasen in de lever. Bij exploratieve laparotomie werden bij patiënte het duodenum en de pancreaskop gemobiliseerd, waarbij 3 vergrote lymfeklieren konden worden geïdentificeerd. Deze werden geëxtirpeerd en bleken bij histologisch onderzoek alle een lokalisatie van een gastrinoom te bevatten (figuur 4). Peroperatief werd zowel bij palpatie als bij echografisch onderzoek geen duidelijke afwijking in de pancreas geconstateerd.

Het postoperatieve herstel was voorspoedig. De gastrinewaarden daalden naar 300 ng/l tijdens gebruik van de protonpompremmer en later naar 90 ng/l toen patiënte met dit gebruik was gestopt. Follow-uponderzoek middels gastrinebepalingen en somatostatinescintigrafie werd afgesproken.

beschouwing

Epidemiologie en kliniek.

Het zollinger-ellisonsyndroom (ZES) is een zeldzame aandoening; de incidentie wordt geschat op 1-3 per miljoen per jaar. ZES manifesteert zich gemiddeld rond het 40e levensjaar.2 Patiënten met ZES hebben meestal klachten van reflux, diarree, gewichtsverlies, misselijkheid en braken. In 2 studies manifesteerde de ziekte zich bij respectievelijk 19 en 25 van de onderzochte ZES-patiënten aanvankelijk door een hoge tractus-digestivusbloeding.3 4 Shock als eerste uiting van ZES, zoals bij onze patiënte, is echter zelden beschreven.5

Deze casus illustreert een uitzonderlijke en stormachtige presentatie van ZES. De genoemde enige eerdere casus met shock als eerste uiting van ZES betreft een Chinees artikel, met alleen de samenvatting in het Engels, waarbij overvloedige diarree shock veroorzaakte.5 Bij onze patiënte droeg zowel de bloeding als de hypovolemie door langdurig braken en diarree bij aan de shock. In retrospectie vertelde patiënte al jaren maagklachten te hebben. In de afgelopen 2 jaar waren er episoden dat zij een pijnlijk gevoel achter het sternum had, misselijk was en grote hoeveelheden maagsecreet braakte, en frequente waterige ontlasting had zodra zij met het gebruik van pantoprazol stopte. Dit gebruik maskeerde ZES waarschijnlijk jarenlang. In de literatuur is beschreven dat ZES-patiënten tot meer dan 15 jaar symptoomvrij geweest zijn met protonpompremmers.2 Gemiddeld blijkt men 3-5 jaar nodig te hebben tot men de diagnose ‘ZES’ gesteld heeft.2 4 Of de 12 jaar eerdere hoge tractus-digestivusbloeding een eerste uiting van ZES was, is niet meer te achterhalen. In die periode gebruikte patiënte echter al regelmatig protonpompremmers.

Diagnostiek.

ZES moet overwogen worden bij patiënten met een ernstige refluxoesofagitis, multipele of refractaire ulcera, de combinatie van ulcera en diarree, en bij een belaste familieanamnese voor het syndroom van multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN-1).6 Endoscopisch kunnen prominente plooien in het corpus van de maag gezien worden en erosieve veranderingen op ongebruikelijke plaatsen, met name ook in het distale deel van het duodenum. Een sterk verhoogde nuchtere gastrinewaarde (> 1000 ng/l) bij een patiënte met een bij ZES passend klinisch beeld geldt praktisch als bewijs voor een gastrinoom. Zeer hoge gastrinewaarden kunnen ook worden gemeten bij patiënten met achloorhydrie, maar deze groep is makkelijk te onderscheiden van die met ZES door andere symptomen. Achloorhydrie wordt onder andere gezien bij atrofische gastritis, kan een auto-immune oorzaak hebben of het gevolg zijn van een infectie met Helicobacter pylori. Deze aandoening wordt gekenmerkt door een vitamine B12-deficiëntie. Zo nodig kan men een pH-meting van het maagsap verrichten. Bij achloorhydrie is er een hoge pH (> 4), zelfs na stimulatie met pentagastrine. Bij ZES is er juist een lage pH. De meeste ZES-patiënten hebben echter lagere gastrinewaarden, rond de 300 ng/l.7 De specificiteit van dergelijke waarden voor de diagnose ‘ZES’ is veel lager.

Het gebruik van een protonpompremmer is een veelvoorkomende oorzaak van een verhoogde gastrinewaarde, in het algemeen tot maximaal 2-4 maal de referentiewaarde.8 9 Wanneer ZES vermoed wordt en de gastrinewaarde slechts licht verhoogd is, kan men een secretinetest verrichten.6

Genetica.

Bij 75 van de gastrinomen gaat het om een sporadische vorm van de ziekte, bij de overige om het MEN-1-syndroom,1 zoals in de eerder in dit tijdschrift door Van den Born et al. beschreven casus.10 Voor MEN-1 waren er geen aanwijzingen bij onze patiënte: de familieanamnese en de ingezette diagnostiek waren negatief. Uit een studie waarin bij ZES-patiënten zowel retro- als prospectief de aanwezigheid van het MEN-1-syndroom werd nagegaan, blijkt dat 44 van de 107 MEN-1-ZES-patiënten zich primair klinisch presenteert met een gastrinoom.4

Primaire tumor.

Het beeldvormend onderzoek bij onze patiënte toonde 3 tumoren, gelokaliseerd tussen het duodenum en de pancreaskop. Preoperatief was niet uit te maken of de afwijkende structuren een primaire tumor of lymfekliermetastasen waren. Uit de evaluatie van een grote groep ZES-patiënten bleek dit onderscheid in een percentueel groot aantal gevallen niet te maken, ook niet na operatie.11 Bij 15 van de patiënten in deze groep was het gastrinoom primair in een lymfeklier gelokaliseerd en was er na langdurige follow-up geen aanwijzing voor een andere primaire bron. Vooralsnog leek bij onze casus de tumor ook primair in de lymfeklieren gelokaliseerd te zijn. In een andere studie, waarbij 123 sporadische gastrinomen werden geopereerd, bleek 47 primair gelokaliseerd in het duodenum, 14 in de pancreas, 13 in lymfeklieren en 11 elders. De primaire lokalisatie bij de rest was onbekend.1

Behandeling.

De behandeling van ZES wordt bepaald door 2 factoren: de toegenomen zuurproductie en het biologisch gedrag van de tumor zelf. Protonpompremmers zijn effectief gebleken als medicamenteuze behandeling ter controle van het eerste probleem. Geadviseerd wordt een dosisequivalent van 60 mg omeprazol per dag.2 3

Wat betreft het tweede aspect bepalen tumorgrootte, levermetastasen en de aanwezigheid van MEN-1 de behandeling en prognose. Het risico op maligne ontaarding is gerelateerd aan tumorgrootte.11 Het merendeel van de patiënten (70) heeft een gelokaliseerd proces, 20-30 krijgt levermetastasen.2 De 10-jaarsoverleving bij patiënten met gelokaliseerde ziekte is circa 90 versus 31 bij patiënten met levermetastasen.1 12 ZES in het kader van een MEN-1-syndroom heeft een slechtere prognose als gevolg van eerdere metastasering en de aanwezigheid van andere tumoren.

Bij patiënten met een sporadisch gastrinoom zonder metastasen op afstand wordt geadviseerd tot chirurgische exploratie over te gaan, zeker als de tumor groter is dan 2 cm.1 11 Dit pad werd ook in deze casus bewandeld. Bij de laatste follow-up was de gastrinewaarde genormaliseerd en was patiënte zonder gebruik van een protonpompremmer klachtenvrij, kortom, een vooralsnog succesvolle ingreep van een indrukwekkende en stormachtige presentatie van ZES.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, Venzon DJ, Doppman JL, Serrano J, et al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med. 1999;341:635-44.

  2. Jensen RT. Gastrinomas: advances in diagnosis and management. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:23-7.

  3. Roy PK, Venzon DJ, Shojamanesh H, Abou-Saif A, Peghini P, Doppman JL, et al. Zollinger-Ellison syndrome. Clinical presentation in 261 patients. Medicine (Baltimore). 2000;79:379-411.

  4. Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine (Baltimore). 2004;83:43-83.

  5. Li X, Qian J, Chen Y. Clinicopathological study on gastrinoma. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1998;20:419-22.

  6. Guzzo JL, Duncan M, Bass BL, Bochicchio GV, Napolitano LM. Severe and refractory peptic ulcer disease: the diagnostic dilemma: case report and comprehensive review. Dig Dis Sci. 2005;50:1999-2008.

  7. Dhillo WS, Jayasena CN, Lewis CJ, Martin NM, Tang KC, Meeran K, et al. Plasma gastrin measurement cannot be used to diagnose a gastrinoma in patients on either proton pump inhibitors or histamine type-2 receptor antagonists. Ann Clin Biochem. 2006;43(Pt 2):153-5.

  8. Londong W. Effect of pantoprazole on 24-h intragastric pH and serum gastrin in humans. Aliment Pharmacol Ther. 1994;8 Suppl 1:39-46.

  9. Koop H, Kuly S, Flug M, Eissele R, Monnikes H, Rose K, et al. Intragastric pH and serum gastrin during administration of different doses of pantoprazole in healthy subjects. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:915-8.

  10. Born BJH van den, Koopmans RP, Fliers E, Hart W. Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Onverklaard rectaal bloedverlies bij een patiënte met het multipele-endocriene-neoplasie-1-syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:712-7.

  11. Norton JA, Jensen RT. Resolved and unresolved controversies in the surgical management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg. 2004;240:757-73.

  12. Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, Fishbein VA, Orbuch M, Strader DB, et al. Determinants of metastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective long-term study. Gastroenterology. 1995;108:1637-49.