Een patiënt met een gedissemineerde Mycobacterium avium-complex-infectie en een gestoord afweerapparaat
Open

Casuïstiek
23-06-1988
M.M.E. Schneider, A. van de Wiel, Y. Wiersema, J.A.M. Kerckhaert en H.Ch. Hart

Bij een 21-jarige vrouw ontstond een dodelijk verlopende Mycobacterium avium-complex-infectie en een verworven stoornis in de cellulaire immuniteit. Hoewel het ziektebeeld grote overeenkomst vertoont met het verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS) kon deze diagnose niet worden gesteld. De schrijvers veronderstellen dat de gestoorde immuniteit is opgetreden door de infectie met M. avium-complex.

Inleiding

Mycobacterium avium-complex is een wijd verspreid voorkomend micro-organisme, als opportunist aanwezig bij een groot aantal diersoorten. Hoewel het niet vaak voorkomt, kan de bacterie bij de mens aanleiding geven tot longontsteking en lymfadenitis, maar dat de infectie zich in gedissemineerde vorm voordoet, was tot voor kort een zeldzaamheid. Zo werden in de Verenigde Staten voor 1982 nog geen 50 gevallen ervan gerapporteerd.1 Met de opkomst van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) is het aantal gedissemineerde M. avium-complex-infecties echter sterk toegenomen. De infectie wordt thans officieel gerekend tot de met AIDS geassocieerde infectieziekten.2 De uitzaaiing van M. avium-complex wordt mogelijk doordat de cellulaire afweer is verstoord door het ‘human immunodeficiency virus’ (HIV).

Een infectie met M. avium-complex kan evenwel zelf het immuunapparaat ook onderdrukken, zoals uit de volgende ziektegeschiedenis moge blijken.34

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Patiënte A, een 21-jarige leerling-verpleegkundige, werd in het najaar van 1985 opgenomen wegens toenemende kortademigheid, koorts en het opgeven van groen sputum zonder bloedbijmenging. Hieraan was een sinusitis voorafgegaan, die niet reageerde op behandeling met antibiotica. De laatste maanden was patiënte 7 kg afgevallen en zij klaagde over moeheid en verminderde eetlust. Er bestond geen jeuk of nachtelijk transpireren.

De voorgeschiedenis vermeldde recidiverende sinusitiden. In haar jeugd was zij gevaccineerd volgens schema, zonder dat dit verwikkelingen had gegeven, en de gebruikelijke andere kinderziekten had zij normaal doorstaan. Patiënte had geen BCG-vaccinatie gehad en in mei 1985 was de reactie volgens Mantoux negatief. Zij was niet onlangs in het buitenland geweest; zij had een vaste mannelijke partner en zij ontkende promiscue gedrag of druggebruik. Als huisdier hield zij een papegaai. Patiënte gebruikte een oraal anticonceptivum en rookte 8 sigaretten per dag. De gerichte anamnese en de familie-anamnese leverden geen nieuwe gezichtspunten op.

Lichamelijk onderzoek: Wij zagen een matig zieke jonge vrouw met een lichaamstemperatuur van 38,5°C. De pols sloeg 100 slagen per minuut en was regulair en equaal; de bloeddruk bedroeg 15080 mmHg. De slijmvliezen waren goed doorbloed. Er werden geen gezwollen lymfklieren gevoeld. Bij onderzoek van hart en longen kwamen geen afwijkingen aan het licht. De buik was soepel en lever noch milt was palpabel. In de huid van beide boven- en onderbenen waren multipele rode en roodpaarse noduli, die deden denken aan erythema nodosum.

Algemeen en biochemisch bloedonderzoek: BSE 94 mm in 1e uur; Hb-gehalte 7,1 mmoll; leukocytenaantal 5,2·109l en -differentiatie: staafkernige en segmentkernige cellen resp. 1 en 84, lymfocyten 14; aantal trombocyten 250·109l. Aantal eosinofiele cellen 33 (norm. 50-359)·106l. Alkalische-fosfatasegehalte 306 (norm. < 130) IUl; SGOT- en SGPT-gehalten resp. 4 (norm. < 14) IUl en 3 (norm. < 17) IUl; ?GT-gehalte 65 (norm. < 16) IUl. Totaal eiwitgehalte 73 gl (normaal). Immunoglobulinen (gl): IgG 15,5; IgM 0,71 en IgA 0,86. Circulerende immuuncomplexen werden niet gevonden. C1q-, C3-, C4- en CH50-waarden waren binnen normale grenzen. ANF afwezig; anti-DNA afwezig. Het totale aantal van de lymfocyten was 0,63·109l (87), van de T-helpercellen 0,41·109l (57), van de T-suppressorcellen 0,23·109l (32); verhouding helper-suppressorcellen 1,8.

Aanvullend immunologisch onderzoek: Gestoorde lymfoblastentransformatie-test: bij herhaling geen reactiviteit voor de mitogenen fytohemagglutinine (PHA), concanavaline A (Con A), ‘pokeweed mitogen’ (PWM) en het antigeen PPD. Deze reactiviteitstests werden uitgevoerd in zowel autoloog serum als gepooled controleserum. Onderzoek van granulocytenfunctie: chemotaxis duidelijk verlaagd en spontane migratie minimaal; opsonisatie en chemoluminescentie normaal.

Bacteriologisch onderzoek: Banale kweken van bloed en excreta negatief, directe preparaten van sputa volgens Ziehl-Neelsen negatief. Tbc-kweken van sputum: kolonies zuurvaste staven; dergelijke kolonies werden ook gevonden in kweken van nuchtere maaginhoud en in biopten uit mediastinale klieren. Nadere determinatie toonde een Mycobacterium avium type 4 aan. Microscopisch onderzoek van het longbiopt op Pneumocystis carinii viel negatief uit. Cutane reacties op PPD en atypische PPD's van Mycobacterium balnei, M. scrofulaceum, M. avium, M. battey, M. fortuitum en M. kansasii waren negatief.

Serologisch onderzoek op Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, Toxoplasma, cytomegalovirus, Rickettsia conorii, Chlamydia psittaci en Legionella pneumophila was negatief. Epstein-Barr-virus (EBV), immunofluorescentie-onderzoek: IgM, ook na 14 dgn., negatief; IgG 1:100.000, na 14 dgn. 1:10.000; EBV-antistoffen: early antigen 1:2560 (na 14 dgn. idem), EB-nuclear antigen positief, ook na 14 dagen.

Röntgenonderzoek: De thoraxfoto bij opname toonde een duidelijk vergrote rechter hilus met uitgebreide infiltratieve afwijkingen in de rechter long. Computertomografie van de long bevestigde de uitgebreidheid van de afwijkingen.

Aanvullend onderzoek: Bronchoscopie: geen bijzonderheden intraluminaal. Mediastinoscopie: goed afgrensbare klieren en diverse brokken kaasachtig materiaal bij de hoofdbronchus. Histopathologisch onderzoek van longweefsel liet zeer jong bindweefsel zien en een gemengdcellig ontstekingsinfiltraat zonder granulomateuze reactie; na kleuring volgens Ziehl-Neelsen werden zuurvaste staven zichtbaar. Hetzelfde beeld werd gevonden in mediastinumweefsel. Leverbiopt: bij Ziehl-Neelsen-kleuring geen zuurvaste staven. Sternumbiopt: geen afwijkingen in de hematopoëse, geen maligne cellen en bij Ziehl-Neelsen-kleuring eveneens geen zuurvaste staven. Supraclaviculair lymfklierbiopt: lymfklier met een folliculaire opbouw en, verspreid, veel macrofagen, deels atypisch van aspect; granulomateuze ontstekingshaarden met centraal fibrinoïde necrose, bestaande uit epitheloïde en meerkernige reuzencellen van het type Langhans; zuurvaste staven waren niet aantoonbaar. De afwijkingen gevonden in het huidbiopt van de benen toonden een necrotiserende vasculitis aan.

Behandeling en ziektebeloop

Enige dagen na opname werd wegens koorts en afwijkingen op de thoraxfoto gestart met co-trimoxazol ondanks negatieve uitslagen van de banale kweken van sputum en bloed. De koorts hield aan en na aantonen van zuurvaste staven in het sputum en uitsluiting van een maligne reticulose werd begonnen met een combinatie van tuberculostatica: isoniazide, rifampicine en pyrazinamide. Toen bleek dat de ziekteverwekker Mycobacterium avium type 4 was, werd de pyrazinamide vervangen door kanamycine, ethambutol, clofazimine in combinatie met vitamine B6. De hoge, piekende koorts bleef bestaan, evenals de afwijkingen op de thoraxfoto.

Bovendien ontstond trombocytopenische purpura bij een trombocytenaantal van 5·109l. Auto-antistoffen tegen trombocyten waren aantoonbaar. De behandeling van tuberculostatica werd gestaakt, maar dit had geen effect op het trombocytenaantal. Gedurende de opname bleef de leukopenie bestaan met steeds hetzelfde differentiatiepatroon.

Geleidelijk aan verslechterde de algehele toestand van patiënte. Zij klaagde over buikpijn en zij kreeg osmotische diarree. Er werd met parenterale voeding begonnen, aangevuld met dagelijks 2 eenheden vers ingevroren plasma. Tuberculostatische therapie werd hervat, waarbij aan de eerdere medicatie cycloserine werd toegevoegd. Wegens het uitblijven van een gunstig effect werd rifampicine vervangen door ansamycine (verkregen via een bewustzijnsverklaring), evenwel ook zonder resultaat.

Zes maanden na opname klaagde patiënte over wazig zien; bij fundoscopie werden gestuwde venen en gering papiloedeem waargenomen en, later, bloedinkjes in fundo. Patiënte geraakte steeds meer verward en gedesoriënteerd. Het EEG toonde geen afwijkingen en de CT-scan van de hersenen liet een verwijd maar symmetrisch ventrikelsysteem zien. In de daaropvolgende dagen ontwikkelde zich Cheyne-Stokesademhaling. Zij overleed enkele weken later.

Bij obductie bleek een ernstige pneumonie in verschillende stadia van ontwikkeling te bestaan; er waren geen granulomen en in de directe preparaten en in gekweekt materiaal waren geen zuurvaste staven aantoonbaar. In de thoracale lymfklieren werden epitheloïdcelgranulomen gezien zonder necrose, en zuurvaste staven waren ook na kweken niet aantoonbaar. Tekenen van ontsteking werden in verschillende organen gevonden, o.a. in myocard, lever en nieren. De lever en milt toonden ernstige stuwing en waren vergroot. Schedelobductie werd niet verricht.

BESCHOUWING

Gedissemineerde infecties van Mycobacterium avium-complex worden regelmatig bij patiënten met AIDS gezien. In een studie van Hawkins et al. werd, post mortem, de diagnose gedissemineerde M. avium-complex-infectie in 53 van de gevallen gesteld.1 Bij een recent overzicht in dit tijdschrift van de eerste 100 AIDS-patiënten in Nederland werd de diagnose AIDS weliswaar slechts eenmaal op basis van een gegeneraliseerde M. avium-infectie gesteld, maar de infectie werd bij zeer veel patiënten tijdens het ziektebeloop gediagnostiseerd.5 De bacterie kan worden geïsoleerd uit bloedkweken, maar ook uit doorgaans steriele organen als beenmerg, lymfklieren en lever. De klinische verschijnselen zijn gewoonlijk aspecifiek: koorts, gewichtsverlies en anemie. Naast longafwijkingen zijn gastro-intestinale complicaties zoals diarree, buikpijn en malabsorptie niet zeldzaam.67

Een groot probleem vormt de behandeling van de gedissemineerde infectie. De bacterie toont zich vaak zeer therapieresistent.1 Hoewel geneesmiddelen als ansamycine en cycloserine in combinatie met andere tuberculostatica in vitro effectief zijn, blijkt hiermee het natuurlijke beloop van de aandoening nauwelijks te worden beïnvloed.8

Ondanks het feit dat het ziektebeeld van onze patiënt grote overeenkomst vertoonde met een HIV-infectie, hebben wij deze diagnose niet kunnen stellen. Vooral de negatieve uitslagen van de serologische HIV-tests en de bij herhaling normale verdeling van T-helper- en T-suppressorcellen pleitten tegen deze infectie. HIV-antigeen werd destijds nog niet bepaald, maar gedurende de 6 maanden van het ziektebeloop bleef seroconversie uit.

Wij vermoeden dat bij onze patiënte de stoornissen in de cellulaire immuniteit (de verminderde fagocytose, de anergie in vivo en in vitro en de gestoorde lymfoblastentransformatie-test) het gevolg zijn geweest van de M. avium-complex-infectie. Een supprimerend effect van mycobacteriën op het cellulaire immuunpreparaat werd reeds eerder onderkend. Vilcheck et al. beschreven bij M. tuberculosis een defecte ?-interferonproduktie van de lymfocyten in het perifere bloed en mogelijk gerelateerd hieraan een toegenomen suppressorcel-activiteit, bij een normaal blijvende verdeling van T-helper- en T-suppressorcellen.

De betekenis van het Epstein-Barr-virus (EBV) in het ziektebeloop is moeilijker te plaatsen. Het ligt voor de hand te veronderstellen, dat de gestoorde immunorespons, geïnduceerd door de M. avium-complex-infectie, reactivering van het virus of ‘chronische’ ziekte heeft bevorderd. Dit wordt bevestigd door het serologische onderzoek (de afwezigheid van antistoffen tegen dit virus in de IgM-klasse, de hoge titers antistoffen in de IgG-klasse en de aanwezigheid van de EB-nuclear antigen en antistoffen tegen EB-early antigen).9 Het is echter niet uit te sluiten dat de immuundeficiënte status en de M. avium-complex-infectie secundair zijn aan een persisterende EBV-infectie. Hoewel dit virus bij voorkeur B-lymfocyten infecteert, wordt bij een chronische EBV-infectie in de periode voor de convalescentie een toegenomen T-suppressorcel-activiteit waargenomen.10 Aangezien deze ‘frozen state’-periode lang kan duren lijkt een toegenomen kans op opportunistische infecties aannemelijk. Op grond van de serologische bevindingen is echter geen onderscheid te maken tussen reactivatie en een persisterende infectie.

Hoewel de exacte pathogenese niet kon worden vastgesteld, illustreert deze ziektegeschiedenis dat een infectie met de opportunist M. avium-complex dodelijk kan verlopen, zoals ook in geval van Mycobacterium tuberculosis.

De auteurs bedanken dr.E.J.Steensma, longarts, dr.H.Barrowclough, patholoog-anatoom, en dr.J.de Jong, medisch microbioloog, voor hun hulp en adviezen bij het onderzoek en de behandeling van de beschreven patiënte. Tevens bedanken de auteurs dr.H.J.Schuurman voor het kritisch doorlezen van het manuscript.

Literatuur

  1. Hawkins CC, Gold JWM, Whimbey E, et al. Mycobacteriumavium complex infections in patients with the acquired immunodeficiencysyndrome. Ann Intern Med 1986; 105: 184-8.

  2. Centers for Disease Control. Classification system forhuman T-lymphotropic virus type IIIlymphadenopathy associated virusinfections. MMWR 1986; 35: 334-9.

  3. Vilchek J, Klion A, Hendriksen-DeStefano D, et al.Defective gamma interferon productions in periferal blood leukocytes ofpatients with acute tuberculosis. J Clin Immunol 1986; 134: 146-51.

  4. Ellner JJ. Suppressor adherent cells in humantuberculosis. J Immunol 1978; 121: 2573-9.

  5. Danner SA, Eeftinck Schattenkerk JKM, Lange JMA, SteenwijkRP van, Gans J de, Meinardi TRA. Ziekteverschijnselen en klinisch beloop bijde eerste honderd patiënten met AIDS.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1474-81.

  6. Weber J. Gastrointestinal diseases in AIDS. Clin ImmunolAllergy 1986; 6: 519-41.

  7. Stacey AR. Isolation of Mycobacteriumavium-intracellulare-scrofulaceum complex from faeces of patients with AIDS.Br Med J 1986; 293: 1194.

  8. Kaplan LD, Wofsy CB, Volberding PA. Treatment of patientswith acquired immunodeficiency syndrome and associated manifestations. JAMA1987; 257: 1367-74.

  9. Geelen SPM, Kuis W, Roord JJ, Stoop JW, Kapsenberg JG.Epstein-Barr-virusinfectie: immunologie en immunopathologie.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:63-7.

  10. Tosato G, Straus S, Henle W, et al. Characteristic T-celldysfunction in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection(chronic infectious mononucleosis). J Immunol 1986; 134:3082-8.