Een patiënt met een bijschildkliercarcinoom
Open

Casuïstiek
17-06-1986
R.P.A. Boom en J.L. Peterse

Tot nu toe zijn ongeveer 100 patiënten met een bijschildkliercarcinoom in de wereldliteratuur beschreven, van wie twee uit Nederland stammen. Thans wordt de ziektegeschiedenis van een patiënt beschreven, bij wie de diagnose pre-operatief al vrijwel vaststond door CT-scan en cytologische aspiratiebiopsie. In een literatuuroverzicht wordt gewezen op het belang van zeer hoge calciumwaarden en palpabele afwijkingen in de hals voor de diagnostiek. De chirurgische behandeling wordt op grond van de literatuur besproken.

Inleiding

INLEIDING

Er zijn slechts iets meer dan 100 patiënten met een bijschildkliercarcinoom beschreven sinds de eerste publikatie van De Quervain in 1909.1 In de Nederlandse literatuur zijn twee publikaties te vinden over deze zeldzame ziekte23 en in een cytologische atlas staan afbeeldingen van een niet nader beschreven patiënt.4

Wij behandelden kort geleden een patiënt met deze ziekte, in wiens ziektegeschiedenis twee niet eerder beschreven feiten voorkwamen, te weten een vrijwel zekere preoperatieve diagnose gesteld door middel van computertomografie en cytologische aspiratiebiopsie.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Eind april 1983 werd door de internist (J.F.W.A.Lange) een 55-jarige man opgenomen. Hij had sinds negen maanden klachten van moeheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies (10 kg). Daarbij was hij in toenemende mate psycholabiel en depressief geworden, hetgeen door zijn omgeving aanvankelijk werd geweten aan problemen op zijn werk. Toen hij echter ook last kreeg van dyspnée d'effort, stemverlies, misselijkheid en krampende pijn in armen, benen en rug, werd consult van een internist gevraagd.

Bij lichamelijk onderzoek werd een cachectische man gezien. Pols en bloeddruk waren normaal. Rechts supraclaviculair werden enige klieren gevoeld, niet verdacht voor metastasen. Bij het eerste onderzoek werd in het schildkliergebied geen afwijking gevoeld. Onderzoek van hart, longen en buik leverde geen afwijkingen op. Bij indirecte laryngoscopie werd een stilstand van de linker stemband geconstateerd.

Bij laboratoriumonderzoek werden gevonden een verhoogde bloedbezinking (65 mm), anemie (6,1 mmoll) en een verhoogd alkalische-fosfatasegehalte (430 Ul, voornamelijk leverfractie). Het calciumgehalte van het serum was zeer sterk verhoogd (maximaal 4,36 mmoll), bij een normaal fosfaatgehalte. Verder had hij een duidelijke hypothyreoïdie (T4 20 nmoll, TSH 2,4 mUl). Bij aanvullend endocrinologisch onderzoek (Endocrinologisch Laboratorium, Bergwegziekenhuis, Rotterdam) bleek het calcitoninegehalte normaal te zijn (0,07 µgl), maar het nuchtere PTH-gehalte was bij herhaling extreem verhoogd (84 pmoll resp. 188 pmoll; normaal 2-12 pmoll).

Bij röntgenonderzoek van het skelet werd sterke osteoporose waargenomen. Botscintigrafie toonde een diffuus verhoogde difosfonaatstapeling. Op het schildklierscintigram werd een koud gebied in de linker onderpool vastgesteld. Een CT-scan van het halsgebied (Academisch Medisch Centrum te Amsterdam) gaf een nodus van 1,5 cm te zien in of bij de onderpool van de linker schildklierkwab met uitbreiding caudaal langs de trachea en wellicht ook een lymfoom langs de V. jugularis interna links (figuur 1).

De uitslag van dit onderzoek deed een bijschildkliercarcinoom vermoeden. Deze diagnose was inmiddels ook ‘klinisch’ al overwogen gezien de bijzonder hoge calciumwaarden en de inmiddels opgemerkte of ontstane palpabele zwelling in het linker schildkliergebied. Bij cytologische dunne-naaldpunctie werden atypische cellen, solitair en in folliculaire rangschikking gevonden (figuur 2). Immunologisch reageerden deze niet met antisera tegen thyreoglobuline en calcitonine. Een immunohistochemische bepaling yan parathormoon viel positief uit. Hoewel deze laatste uitslag pas na de operatie bekend werd, steunden deze bevindingen de klinische diagnose bijschildkliercarcinoom.

Op 26 mei 1983 werd de hals geëxploreerd. Begonnen werd met een biopsie van de klieren laag langs de V. jugularis interna links, mede gezien de bevindingen op de CT-scan. Bij het vriescoupe-onderzoek, noch in de latere paraffine-coupes werden tekenen van maligniteit waargenomen, zodat een halsklierdissectie niet geïndiceerd leek. Gezien de waarschijnlijk infiltratieve groei ter plaatse van de nodus in of bij de linker onderpool van de schildklier werd vervolgens een ‘en bloc’-resectie verricht van de gehele linker schildklierkwab met de korte halsspieren, de bijschildklieren en de lymfeklieren langs de trachea (figuur 3). Het craniale deel van de N. recurrens verliep in de tumormassa, zodat deze zenuw moest worden doorsneden. Vriescoupe-onderzoek van een lymfeklier hoog uit het mediastinum gaf geen metastasen te zien. De tumor zelf bleek inderdaad maligne te zijn, maar op grond van het vriescoupe-onderzoek kon niet worden gedifferentieerd tussen schildklieren bij schildkliercarcinoom. Tenslotte werd de rechterzijde van de hals geïnspecteerd. De schildklierkwab voelde normaal aan, maar caudaal ervan werd een aantal te vaste kliertjes gevoeld en verwijderd. Dit bleken metatasen te zijn. Gezien de onzekerheid over de diagnose werd de rechter schildklierkwab vooralsnog in situ gelaten, in afwachting van het histologische onderzoek van het operatiepreparaat.

De uiteindelijke diagnose was bijschildkliercarcinoom (wellicht uitgaande van de onderste klier links), infiltrerend in de schildklier, met een lymfekliermetastase links paratracheaal (figuur 4). Ook de ‘kliertjes’ caudaal van de rechter schildklierkwab waren tumorhaardjes, echter zonder resten preëxistent lymfeklierweefsel, zodat dit theoretisch primaire carcinomen zouden kunnen zijn van de rechter bijschildklieren.

Postoperatief daalde het calciumgehalte weliswaar, maar nooit lager dan 3,18 mmoll serum, zodat de medicamenteuze behandeling van voor de operatie werd voortgezet. Het beloop na de eerste operatie werd gecompliceerd door een val, waarbij patiënt een mediale collumfractuur links opliep. Hiervoor werd een compressieheupschroef met plaat ingebracht.

Wegens de bevindingen van de patholoog-anatoom (lymfekliermetastasen of wellicht zelfs multifocale groei) en de persisterende hypercalciëmie werd de hals op 30 juni 1983 opnieuw geëxploreerd. Hoog langs de V. jugularis interna links werd een palpabele klier aangetroffen, waarvan de uitslag van het vriescoupe-onderzoek luidde: carcinoom, niet te differentiëren tussen primaire bijschildkliertumor of lymfekliermetastase. Ook ditmaal werd afgezien van een halsklierdissectie links, in afwachting van de definitieve histologische uitslag. Rechts werd de gehele schildklierkwab geëxtirpeerd met en bloc-verwijdering van de bijschildklieren en paratracheale lymfeklieren. De N. recurrens rechts bleef gespaard. Het rechter deel van het mediastinum kon worden afgetast tot op de aortaboog, zonder dat klieren werden gevoeld. Bij vriescoupe-onderzoek van het weefsel langs de rechter V. jugularis interna werden geen metastasen gezien. Bij het definitieve histologische onderzoek werd in het weefsel rechts uit de hals geen carcinoom meer aangetroffen, maar ook geen normale bij schildklier.

Helaas daalde ook na de tweede operatie het calciumgehalte in het serum niet blijvend tot normale waarden. Op de derde postoperatieve dag bedroeg het weliswaar 2,69 mmoll, maar daarna steeg het weer geleidelijk tot ca. 3,0 mmoll.

Bij herhaalde computertomografie werden nu wel aanwijzingen gevonden voor metastasen op afstand (longen, tweede thoracale wervel, vijfde lumbale wervel en sacrum). De hals leek bij dit onderzoek vrij van tumor te zijn. De multipele metastasen op afstand ontnamen de zin aan verder chirurgisch ingrijpen (een halsklierdissectie was overwogen). Ondanks zeer intensieve behandeling met aminopropyleendifosfonaat ter bestrijding van de hypercalciëmie bleef het calciumgehalte te hoog en deden zich nieuwe verschijnselen voor van metastasering, o.a. in de achterste schedelgroeve. Er ontstonden pathologische fracturen van de rechter clavicula en de rechter fibula, alvorens patiënt op 20 november 1983 overleed, 15 maanden na het begin van de symptomen en 6 maanden na het stellen van de histologische diagnose. Helaas werd obductie geweigerd, zodat geen zekerheid kon worden verkregen over de toestand in de hals en over de aard van de botafwijkingen (ostitis fibrosa cystica of metastasen).

BESCHOUWING

Het bijschildkliercarcinoom komt voor in 0,5-5 van de gevallen van primaire hyperparathyreoïdie.5-9 De tumor komt bij mannen ongeveer even vaak voor als bij vrouwen, in tegenstelling tot het adenoom van de bijschildklier en de hyperplasie die vaker bij vrouwen voorkomen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedraagt ongeveer 45 jaar. De klachten berusten op de hypercalciëmie. Opvallend is dat bij het carcinoom botafwijkingen veel vaker (62-70) en urolithiasis veel minder vaak (30) voorkomen dan bij het benigne adenoom. Maag-darm- en psychische verschijnselen treden vaak op.6710-12

Het calciumgehalte in het serum is bij carcinoom van de bijschildklier veel hoger dan bij de adenomen.47111413 Extreme waarden boven 3,5 mmoll zijn geen uitzondering. Een niet-functionerend bijschildkliercarcinoom is een hoge uitzondering. Vaak is er bij het bijschildkliercarcinoom een palpabele nodus in de hals (33-50),4-71213 soms bestaat er parese van de N. recurrens.

De mogelijkheden voor preoperatieve diagnostiek zijn beperkt. Selectieve angiografie en selectieve veneuze PTH-bepalingen zijn van beperkte waarde.41516 De laatste jaren winnen echografie en computertomografie aan betrouwbaarheid bij de diagnostiek van bijschildklieradenomen: meer dan 80 blijkt juist gelokaliseerd te worden.17-20 In de literatuur kon geen eerdere vermelding worden gevonden van een carcinoom dat al preoperatief op de CT-scan was herkend, zoals bij onze patiënt het geval was.

Ook cytologisch onderzoek wint aan waarde. Uit dep-preparaten vervaardigd van het operatiepreparaat is een aantal cytologische kenmerken van het bijschildkliercarcinoom afgeleid. Vaak werden losliggende cellen gezien met een variabele kerngrootte. Soms zijn er bizar gevormde reuzenkernen. Er zijn veel duidelijke nucleoli en mitosen zijn vaak talrijk.421 Een zekere diagnose door middel van een cytologische aspiratiebiopsie uit de primaire tumor is in de literatuur niet eerder beschreven.

Bij operatie wordt een vaste, wittige tumor gezien met een zeer dik kapsel. Adherentie of zelfs doorgroei naar de omgeving maakt de diagnose bijschildkliercarcinoom waarschijnlijk. Deze diagnose is vroeger vaak ten onrechte gesteld. Alleen als er een duidelijke (over)produktie van parathormoon bestaat, mag men aannemen dat een tumor in de schildklierregio een bijschildkliertumor is. In tegenstelling tot adenomen zijn bijschildkliercarcinomen onscherp begrensd, door een sterke stromareactie met omgevende weefsels vergroeid en vast van consistentie. Microscopisch pleiten een trabeculaire groeiwijze, mitosenrijkdom en gebieden met spoelvormige cellen voor maligniteit.671011 Het microscopische beeld kan echter lijken op dat van een adenoom. Microscopische invasie van vaten en kapsel en cytonucleaire atypie zijn onvoldoende criteria voor maligniteit. Eigenlijk zijn alleen duidelijke infiltratieve groei (in schildklier, vet of spieren), recidivering of metastasering zekere bewijzen voor maligniteit.81222 Moderne immunohistochemische technieken zoals PTH-, thyreoglobuline- en calcitoninekleuringen kunnen in probleemgevallen meer aanwijzingen geven over de herkomst van de tumor.131423 Eventuele multifocale groei (zoals wellicht ook bij onze patiënt) werd in de literatuur zelden eerder beschreven.510 Er zijn nooit aanwijzingen gevonden voor maligne degeneratie van een preëxistent adenoom. Metastasering treedt op naar de regionale lymfeklieren (33), longen (10-26), bot (7) en in mindere mate ook naar lever, pancreas en nieren.1112

Radiotherapie en medicamenteuze therapie lijken van geen waarde voor de primaire behandeling. Postoperatieve radiotherapie kan worden overwogen als de chirurgische ingreep niet als radicaal kan worden beschouwd. Hormonale behandeling doet het calciumgehalte slechts tijdelijk dalen door een directe werking op het bot en niet door direct effect tegen de tumor; hetzelfde geldt voor het cytostaticum plicamycine (Mitramycine) en voor aminopropyleendifosfonaat.24-27

Operatie lijkt dus de therapie van keuze te zijn. De grootste kans op radicaliteit heeft excisie van de tumor en bloc met de homolaterale scildklierkwab, de lymfeklieren in de paratracheale groeve en eventueel de adherente omliggende structuren (N. recurrens, korte halsspieren).3689-11 Aangezien bij 32 van de patiënten halskliermetastasen worden gevonden,10 achten de meeste auteurs een electieve halsklierdissectie niet zinvol. Als analoog aan de procedure na stageren van de halsklieren laag langs de V. jugularis interna blijkt dat er metastasen zijn in de hals, dient een klassieke radicale halsklieruitruiming te geschieden. Gezien de invasieve groeiwijze van een bijschildkliercarcinoom zijn gemodificeerd radicale dissecties en ‘node picking’ riskant. Ook bij recidieven en metastasen op afstand is chirurgische behandeling (indien mogelijk) het beste alternatief om palliatie van de hypercalciëmie en verlenging van levensduur te verkrijgen3681129

De prognose is slecht, met name in geval van een vroeg recidief. De langste overlevingsduur die is beschreven, bedraagt 20 jaar, maar gemiddeld wordt 4 à 5 jaar opgegeven. De cumulatieve 5- en 10-jaarsoverleving bedraagt respectievelijk 20-50 en 15.3681011

De figuren 2, 3 en 4 werden vervaardigd door de Audiovisuele Dienst van het Antoni van Leeuwenhoekhuis te Amsterdam.

Literatuur

  1. Quervain F de. Parastruma maligna. Dtsch Z Chir 1909; 100:334.

  2. Petersma JP. Een geval van ziekte van Recklinghausen(ostitis fibrosa cystica generalisata) met clinische genezing na operatieveverwijdering van een maligne adenoom van een bijschildklier.Ned Tijdschr Geneeskd 1937; 81:2225-31.

  3. Nijs AB, Lether R, Misere JFMM, Lockefeer JHM. A case ofhyperparathyroidism caused by a parathyroid carcinoma. Neth J Med 1977; 20:71-7.

  4. Lopes Cardozo P. Atlas of clinical cytology.'s-Hertogenbosch: Targa, 1975.

  5. Ellis HA, Floyd M, Herbert FK. Recurrenthyperparathyroidism due to parathyroid carcinoma. J Clin Pathol 1971; 24:596-604.

  6. Schantz A, Castleman B. Parathyroid carcinoma; a study of70 cases. Cancer 1973; 31: 600-5.

  7. Jarman WT, Myers RT, marshall RB. Carcinoma of theparathyroid. Arch Surg 1978; 113: 123-5.

  8. Aldinger KA, Hickey RC, Ibanez ML, Samaan NA. Parathyroidcarcinoma: a clinical study of seven cases of functioning and two cases ofnonfunctioning parathyroid cancer. Cancer 1982; 49: 388-97.

  9. Fujimoto Y, Obara T, Ito Y, Kanazawa K, Ayoshi Y, NoboriM. Surgical treatment of ten cases of parathyroid carcinoma: importance of aninitial en bloc resection. World J Surg 1984; 8: 392-400.

  10. Black RK. Carcinoma of the parathyroid. Ann Surg 1954;139: 355-63.

  11. Holmes FT, Morton DL, Ketcham AS. Parathyroid carcinoma:a collective review. Ann Surg 1969; 169: 631-40.

  12. Flye MW, Brennan MF. Surgical resection of metastaticparathyroid carcinoma. Ann Surg 1981; 193: 425-35.

  13. Patillo RA, Ruckert ACF, Wilson SD, Hussa RO, Gray RW,Leman J. A human parathyroid carcinoma that produces parathyroid hormone. JClin Endocrinol Metab 1981; 53: 641-4.

  14. Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R, OrdonezNG, Hickey RC. Parathyroid carcinoma: features and difficulties in diagnosisand management. Surgery 1983; 94: 906-15.

  15. Rossi P, Carillo FJ, Johnston B. Angiography in thediagnosis of parathyroid carcinoma. N Engl J Med 1971; 284:198-201.

  16. Krudy AG, Doppman JL, Marx SJ, Brennan MF, Spiegel A,Aurback GD. Radiographic findings in recurrent parathyroid carcinoma.Radiology 1982; 142: 625-9.

  17. Welter G, Welter HF, Spelsberg F. DasEpithelkoerperchenkarzinom beim primaeren Hyperparathyreoidismus. FortschrRoentgenstr 1981; 135: 351-2.

  18. Ovenfars CO, Stark D, Mass A, Goldberg H, Clark O,Galante M. Localization of parathyroid adenoma by computed tomography. JComput Assist Tomogr 1982; 6: 1094-8.

  19. Doppman JL, Krudy AG, Brennan MF, Schneider P, Lasker RD,Marx SJ. CT appearance of enlarged parathyroid glands in the posteriorsuperior mediastinum. J Comput Assist Tomogr 1982; 6: 1099-1102.

  20. Sommer B, Fenzl G, Spelsberg F. PraeoperativeLokalisationsdiagnostik der Nebenschilddruesen mit der Computertomografie.Fortschr Roentgenstr 1982; 137: 189-95.

  21. Guazzi A, Gabrielli M, Guadagni G. Cytologic features ofa functioning parathyroid carcinoma: a case report. Acta Cytol (Baltimore)1982; 26: 709-13.

  22. Ohara T, Fujimoto Y, Yamaguchi K, Takanashi R, Kino I,Sasaki Y. Parathyroid carcinoma of the oxyphil cell type; a report of twocases, light and electron microscopy study. Cancer 1985; 55:1482-9.

  23. Gittler RD, Maier H. Carcinoma of the parathyroid. ArchIntern Med 1972; 130: 413-7.

  24. Singer FR, Neer RM, Murray TM, Keutmann HT, Deftos LJ,Potts JT. Mithramycin treatment of intractable hypercalcemia due toparathyroid carcinoma. N Engl J Med 1970; 283: 634-6.

  25. Shane F, Jacobs TP, Siris ES, et al. Therapy ofhypercalcemia due to parathyroid carcinoma with intravenous dichloromethylenediphosphonate. Am J Med 1982; 72: 939-44.

  26. Au WYW. Calcitonin treatment of hypercalciaemia due toparathyroid carcinoma. Arch Intern Med 1975; 135: 1594-7.

  27. Bukowski RM, Sheeler L, Cunningham J, Esselstyn C.Successful combination chemotherapy for metastatic parathyroid carcinoma.Arch Intern Med 1984; 144: 399-400.

  28. Boom RPA. Problemen bij de chirurgische behandeling vanhet gedifferentieerde schildkliercarcinoom, in het bijzonder bijreïnterventie. Amsterdam, 1982. Proefschrift.

  29. Larmi TKI, Kairaluoma MI, Huttunen R, Mokka R, Rasanen O.Parathyroid carcinoma; a case report. Acta Chir Scand 1976; 142:471-4.