Een nieuwe therapie van acute promyelocytenleukemie met vitamine A-derivaten
Open

Commentaar
22-04-1993
B. Löwenberg en L.M. Budel
Zie ook de artikelen op bl. 798, 799 en 821.

Het is reeds vele decennia bekend dat derivaten van vitamine A, de zogenaamde retinoïden, een grote invloed kunnen uitoefenen op celproliferatie en celdifferentiatie. Zo verschenen er in de jaren twintig onderzoekingen waaruit bleek dat vitamine A-deficiëntie bij proefdieren kan leiden tot een geblokkeerde rijping van epitheliale cellen en gestoorde bloedcelvorming in het beenmerg.1 Er zijn inmiddels vele onderzoeken gepubliceerd die aantonen dat retinoïden het proces van carcinogenese kunnen onderdrukken of de differentiatie van immature maligne cellen kunnen induceren. Een specifieke toepassing waarmee recentelijk zeer opvallende resultaten zijn geboekt, is de behandeling van acute promyelocytenleukemie (APL) met retinoïnezuur.

APL, voor het eerst in 1957 beschreven door Hillestad, is een agressieve vorm van acute myeloïde leukemie die typische klinische kenmerken heeft zoals beenmerginfiltratie met promyelocyten met opvallende morfologische eigenschappen (overmatige korreling en multipele Auer-staafjes) en ernstige coagulopathie. Deze vorm van leukemie, nu ingedeeld als M3 in het Frans-Amerikaans-Britse morfologische classificatiesysteem, onderscheidt zich verder van andere typen van acute myeloïde leukemie doordat de gemiddelde leeftijd van de patiënten aanzienlijk lager ligt (30-40 jaar), het leukocytengetal niet (sterk) verhoogd is en de ziekte vrijwel altijd samengaat met een specifieke chromosomale afwijking, t(15;17)(q22;q21). Ongeveer 10 van alle acute myeloïde leukemieën presenteert zich als APL.

Voor de komst van werkzame cytostatica overleden de patiënten veelal binnen enkele dagen tot weken nadat de diagnose ‘APL’ was gesteld aan de gevolgen van primaire fibrinolyse of diffuse intravasale stolling, veroorzaakt door lekkage van procoagulantia uit de leukemische promyelocyten. Alhoewel na de Tweede Wereldoorlog met wisselend resultaat chemotherapie werd toegepast, kreeg men pas de beschikking over adequate therapie met de komst van de antracyclinen in 1967. Chemotherapie van patiënten met APL behelst gewoonlijk de toepassing van daunorubicine, idarubicine of amsacrine, in combinatie met cytarabine. Met deze behandeling wordt bij 60-80 van de patiënten een complete remissie bereikt. Met consolidatie- en onderhoudschemotherapie blijft uiteindelijk circa 50 van de patiënten langdurig in remissie; vermoedelijk zijn deze mensen genezen. Dit betekent dat de prognose van patiënten met APL, zelfs indien alleen chemotherapie wordt toegepast, zich tegenwoordig gunstig onderscheidt van andere vormen van acute leukemie.

Een belangrijke nieuwe ontwikkeling is het gebruik van all-trans-retinoïnezuur (ATRA). Uit onderzoek is gebleken dat 13-cis-retinoïnezuur en ATRA in staat zijn om in vitro de leukemische promyelocyten tot functionele granulocyten te doen rijpen. Deze eigenschap heeft de aanzet gegeven tot de klinische toepassing van ATRA bij patiënten met APL. De ervaringen van Chinese, Franse en inmiddels ook Amerikaanse centra tonen aan dat met ATRA zeer frequent complete remissies worden verkregen.2-6 De eerste klinische onderzoeken met ATRA betroffen grotendeels patiënten van wie de aandoening tevoren refractair was gebleken voor inductietherapie met cytostatica. Bij meer dan 65 van deze patiënten ontstond na 1-3 maanden van behandeling met ATRA (45-100 mgm²dag) een complete remissie. Opmerkelijk was dat de remissies in alle gevallen tot stand kwamen zonder een voorafgaande periode van beenmergaplasie. Bij 5-30 van de patiënten met aanvankelijk leukopenie en bij het merendeel van de patiënten met primaire leukocytose ontwikkelde zich binnen 1-2 weken een hyperleukocytose. Deze complicatie leidde aanvankelijk tot sterfte gedurende ATRA-behandeling. Intussen is duidelijk geworden dat het tijdig starten van cytostatische therapie op geleide van het leukocytengetal escalatie van de leukocytose en leukostasis kan voorkomen. Andere bijwerkingen zijn: droge huid en mucosa, hoofdpijn, botpijn en misselijkheid. Gedurende inductie met ATRA blijft de celrijkheid van het beenmerg ongewijzigd; er treedt geleidelijk een normalisatie van het morfologisch beeld op met progressief verdwijnen van atypische promyelocyten, tijdelijke aanwezigheid van gerijpte cellen met Auer-staafjes en geleidelijke terugkeer van erytroblasten, megakaryoblasten en gerijpte myeloïde cellen. Opmerkelijk is dat in tegenstelling tot wat het geval is bij klassieke chemotherapie de (exacerbatie van de) coagulopathie gedurende het verloop van ATRA-behandeling uitblijft. De meeste patiënten kunnen enkele dagen na aanvang van ATRA-therapie verder poliklinisch worden behandeld.

Bij de pathogenese van APL en het opmerkelijke resultaat van ATRA-therapie lijkt de translocatie t(15;17) een belangrijke rol te spelen. Retinoïden oefenen hun werking uit na binding aan de retinoïnezuurreceptoren. Er zijn inmiddels 6 retinoïnezuurreceptoren bekend geworden. Deze receptoren behoren tot de superfamilie van thyroïd- en steroïdhormoonreceptoren en functioneren als transcriptiefactoren. Ze beschikken enerzijds over een hormoonbindend domein en anderzijds over een DNA-bindend domein waarmee transcriptie dan wel expressie van genen in de celkern wordt gereguleerd. Het betreft de 3 isotypen retinoïnezuurreceptoren (RAR), RAR-?, RAR-? en RAR-?. Later bleek een tweede drietal retinoïnezuurreceptoren te bestaan (met eveneens 3 isotypen: ?, ? en ?). Hiervan was aanvankelijk het hormoon niet bekend en daarom werden ze ‘RXR’ gedoopt. RAR en RXR blijken een verschillende gevoeligheid te hebben voor ATRA en voor 9-cis-retinoïnezuur, een metaboliet van ATRA.

Bij de chromosomale translocatie t(15;17) zijn 2 genen betrokken waarvan verondersteld wordt dat ze te maken hebben met het ontstaan van APL. Deze zijn respectievelijk het RAR-?-gen, dus 1 van de 6 genoemde retinoïnezuurreceptorgenen, en het promyelocytenleukemie (PML)-gen. Het breekpunt van t(15;17) bij APL-patiënten, gelokaliseerd op chromosoom 17, valt midden in het gen van de ?-receptor voor retinoïnezuur (RAR-?).7 Hierdoor verhuist een deel van het RAR-?-gen naar het PML-gen op chromosoom 15. De koppeling van RAR-? aan PML als gevolg van de chromosoomtranslocatie resulteert in een fusiegen. Hieruit komt de transcriptie voort van een nieuw samengesteld messenger-RNA (PML-RAR-?-mRNA). Het produkt van dit fusiemRNA levert uiteindelijk een afwijkende retinoïnezuurreceptor op. Dit nieuwe receptoreiwit is dus samengesteld uit een gedeelte van PML en een gedeelte van RAR-?. De rijpingsblokkade van de granulocytaire differentiatie bij APL die door behandeling met retinoïnezuur wordt opgeheven, suggereert de betrokkenheid van de veranderde retinoïnezuurreceptor bij het ontstaan van APL. Er zijn in dit verband als verklaring verschillende hypothesen geopperd:

– De nieuwe PML-RAR-?-receptor kan retinoïnezuur minder goed binden, zodat extra retinoïnezuur nodig is om de normale rijping te induceren.

– De PML-RAR-? verhindert de functie van de normale RAR-?-receptor (competitie voor de binding aan DNA). Hierdoor worden essentiële genen die van belang zijn voor differentiatie niet geactiveerd of juist geremd.8 Exogeen retinoïnezuur in hoge dosis overwint deze blokkade, mogelijk via activering van een van de andere retinoïnezuurreceptoren.9 Het is ten slotte mogelijk dat verstoring van het PML-gen op de een of andere manier ook een rol speelt. Het PML-gen verhoogt normaal de transcriptie van 2 proto-oncogenen: fos en jun. Bekend is dat de tandem fos-jun een sleutelrol vervult bij de proliferatie en differentiatie van cellen. PML-RAR-? versterkt de effecten van fos en jun, en zou zo de rijping kunnen versterken.

Verder onderzoek zal meer duidelijkheid moeten verschaffen inzake de rol van retinoïden in normale granulopoëse en APL. Dit werk is vooral van belang omdat de respons van APL op ATRA het mooiste voorbeeld is in de klinische oncologie van het effect van een therapie die niet aspecifiek gericht is tegen celproliferatie, maar juist differentiatie van de maligne kloon tot functionele cellen bevordert.

Tijdens behandeling met ATRA treedt na enige tijd resistentie tegen ATRA op. Een verklaring voor het optreden van deze resistentie is nog niet gegeven. Uit farmacokinetisch onderzoek is gebleken dat het optreden van klinische resistentie tegen ATRA gepaard gaat met een sterk verkorte halfwaardetijd van ATRA in het plasma en dat bij APL-patiënten die ATRA-therapie ondergaan, na verloop van 2-6 weken soms minder hoge plasmaspiegels bereikt worden na orale ATRA-toediening.1011 De leukemische promyelocyten van ATRA-resistente patiënten bleken in vitro met ATRA wel te kunnen rijpen tot normale granulocyten en hadden dus geen intrinsieke resistentie verworven. Vermoedelijk speelt een versneld katabolisme van ATRA een rol; ook is goed mogelijk dat ATRA versneld wordt geïnactiveerd door de inductie van ATRA-bindende plasma-eiwitten.

Intussen is gebleken dat de remissies geïnduceerd met ATRA van beperkte duur zijn; ze duren gewoonlijk minder dan 6 maanden. De ontsnapping van de leukemie aan de voorafgaande (lage) onderhoudsdoses ATRA lijkt te worden veroorzaakt door het feit dat niet alle cellen tot rijping worden gedwongen en volledig worden uitgeroeid. Omdat de behandeling met ATRA alléén niet curatief is, is het noodzakelijk dat ATRA wordt gecombineerd met chemotherapie of dat na bereiken van complete remissie met ATRA de behandeling wordt voortgezet met cytotoxische therapie in enigerlei vorm. Een benadering van chemotherapie in combinatie met ATRA wordt momenteel in een Europees multicentrisch onderzoek en in een Amerikaans onderzoek onderzocht. Hierbij wordt nagegaan hoe de werkzaamheid van chemotherapie in combinatie met ATRA zich verhoudt tot die van chemotherapie alleen. Een recente analyse van het Europese onderzoek toont aan dat de patiënten die met ATRA plus chemotherapie behandeld worden een iets betere kans hebben om in remissie te komen. Belangrijker is echter dat er een significant verminderde kans is op een recidief van de leukemie nadat eenmaal een remissie is verkregen. Dit resulteert ook in een betere ziektevrije overlevingsduur. De vervolgduur van het onderzoek is echter momenteel nog gering. Omdat voorts verschillende toepassingswijzen en combinatieschema's van ATRA-chemotherapie volop in onderzoek zijn, ligt een definitief inzicht in de waarde van ATRA ten aanzien van een verbeterde overlevingskans bij patiënten met APL nog niet in het verschiet.

Literatuur

  1. Wolbach SB, Howe SB. Tissue changes following deprivationof fat soluble A vitamin. J Exp Med 1925; 42: 753-77.

  2. Huang M, Ye Y, Chen S, et al. Use of all-trans retinoicacid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988; 72:567-72.

  3. Castaigne S, Chomienne C, Daniel M, et al. All-transretinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia.I. Blood 1990; 76: 1704-9.

  4. Warrell RP, Frankel SR, Miller Jr WH, et al.Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin(all-trans retinoic acid). N Engl J Med 1991; 324: 1385-93.

  5. Chen ZX, Xue YQ, Zhang R, et al. A clinical andexperimental study on all-trans retinoic acid-treated acute promyelocyticleukemia patients. Blood 1991; 78: 1413-9.

  6. Degos L, Chomienne C, Daniel MT, et al. Treatment of firstrelapse in acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid. Lancet1990; 336: 1440-1.

  7. De Thè H, Chomienne C, Lanotte M, Degos L, DejeanA. The t(15;17) translocation of acute promyelocytic leukaemia fuses theretinoic acid receptor alpha gene to a novel transcribed locus. Nature 1990;347: 558-61.

  8. Tsai S, Bartelmez S, Heyman R, Damm K, Evans, Collins S. Amutated retinoic acid receptor-alpha exhibiting dominant negative activitytriggers basophilmast cell development in a multipotent hematopoieticcell line. Blood 1992; 80 (Suppl 1): 246a.

  9. De Thè H, Lavau C, Marchio A, Chomienne C, Degos L,Dejean A. The PML-RARa fusion mRNA generated by the t(15;17) translocation inacute promyelocytic leukemia encodes a functionally altered RAR. Cell 1991;66: 675-84.

  10. Muindi JR, Frankel SR, Miller Jr WH, et al. Continuoustreatment with all-trans retinoic acid causes a progressive reduction inplasma drug concentrations: implications for relapse and retinoid‘resistance’ in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood1992; 79: 299-303.

  11. Muindi JR, Frankel SR, Huselton C, et al. Clinicalpharmacology of oral all-trans retinoic acid in patients with acutepromyelocytic leukemia. Cancer Res 1992; 52: 2138-42.