Een nieuw subtype van diabetes mellitus: via de moeder overgeërfde diabetes en doofheid (MIDD)
Open

Stand van zaken
04-02-1998
J.A. Maassen, J.J. Jansen, J.M.W. van den Ouweland, L.M. 't Hart, E.H.R. van Essen en H.H.P.J. Lemkes

Diabetes mellitus heeft vele subtypen. Bij ieder subtype spelen aangeboren factoren en omgevingsfactoren, in meer of mindere mate, een rol.

Onlangs is bij een Nederlandse familie een nieuw subtype van diabetes mellitus ontdekt: via de moeder overgeërfde diabetes en doofheid (‘maternally inherited diabetes and deafness’ (MIDD)). De diabetes gaat vaak gepaard met hardhorendheid.

Ongeveer 1,3 van het aantal mensen met diabetes mellitus bezit het MIDD-subtype.

MIDD wordt gekenmerkt door een strikte overerving via de vrouwelijke lijn.

MIDD hangt samen met een adenine-naar-guaninemutatie op plaats 3243 in het mitochondriale DNA. De mitochondriën hebben een functiestoornis.

Bij dragers van de mutatie ziet men een verminderd vermogen van het pancreas om insuline af te geven na stimulatie met glucose.

Zie ook de artikelen op bl. 222 en 225.

Diabetes mellitus wordt gekenmerkt door een ontregeling in de glucosehomeostase en een stijging van de bloedglucosewaarden boven een bepaalde drempel. De oorzaak is gelegen in de regelkring die onder normale omstandigheden bloedglucose op een waarde van ongeveer 5 mmol/l houdt. Deze regelkring omvat de door glucose gestimuleerde afgifte van insuline door de ?-cellen in het pancreas, de door insuline gestimuleerde opname van glucose door spier- en vetweefsel en de onderdrukking door insuline van de hepatische glucoseafgifte.1

Diabetes mellitus type 1 en 2.

Bij de insulineafhankelijke diabetes mellitus (diabetes mellitus type 1) is de insulineproductie grotendeels afwezig ten gevolge van een auto-immuungemedieerde destructie van de pancreatische ?-cellen. Het gevolg is de ontwikkeling van hyperglykemie. Er bestaat bij de betrokken patiënten een acute noodzaak van substitutietherapie met insuline. Bij de niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2) maakt het pancreas nog wel insuline. De snelheid en de mate waarmee het pancreas op glucose reageert, is echter abnormaal. Bovendien blijken de lichaamsweefsels een ongevoeligheid voor insuline ontwikkeld te hebben, waardoor hogere insulinespiegels nodig zijn om normoglykemie te handhaven. Deze combinatie van factoren leidt uiteindelijk tot de ontwikkeling van hyperglykemie.1

Diabetes mellitus type 2 is een veel voorkomende aandoening. Geschat wordt dat in Nederland zo'n 300.000 personen aan deze ziekte lijden. De ziekte wordt gekenmerkt door erfelijk bepaalde risicofactoren. De afgelopen jaren is het beeld ontstaan van dit type diabetes als, waarschijnlijk, een verzameling van aandoeningen met hyperglykemie als gemeenschappelijk kenmerk; verschillende erfelijke factoren zouden bij de pathogenese ervan betrokken zijn. In de meeste gevallen erft type-2-diabetes binnen families niet volgens de wetten van Mendel over, hetgeen erop wijst dat er niet één gendefect is dat tot de ontwikkeling van de ziekte bijdraagt; kennelijk spelen combinaties van gendefecten een rol.2

Mengvormen.

Naast de zich snel ontwikkelende, auto-immuungemedieerde diabetes mellitus type 1 en het zich langzaam ontwikkelende type 2 bestaan er mengvormen: een type-2-achtige diabetes waarbij echter wel auto-immuunprocessen een rol spelen, zoals bij de latente auto-immuundiabetes bij volwassenen (‘latent autoimmune diabetes in adults’). De klinische kenmerken zijn in tabel 1 samengevat.

Specifieke gendefecten.

Er zijn recentelijk diabetische subtypen bekend geworden die met specifieke gendefecten samenhangen. Het ene is diabetes mellitus type 2 op jonge leeftijd (‘maturity onset diabetes of the young’ (MODY)), waarvan 3 subtypen bekend zijn, die samenhangen met 3 verschillende genetische varianten. Bij het MODY-2-subtype betreft het een dominant werkende mutatie in het glucokinasegen. Het gevolg hiervan is dat de ?-cel minder goed in staat is om de bloedglucoseconcentratie vast te stellen, waardoor er bij een gegeven bloedglucosespiegel onvoldoende insuline wordt afgegeven. Daarnaast spelen bij MODY-1 en -3 dominant werkende mutaties in transcriptiefactoren een rol, die op een nog onbekende wijze de ?-cel ontregelen.3-5 Geschat wordt dat in Nederland minder dan 1 van de diabetici MODY heeft. MODY erft volgens de wetten van Mendel dominant over.

Het andere diabetische subtype dat met een concreet gendefect samenhangt, is door onze groep in Leiden ontdekt en heeft de naam ‘maternally inherited diabetes and deafness’ (MIDD) gekregen.67 Het zal als zodanig aan de lijst van de Wereldgezondheidsorganisatie met diabetische subtypen worden toegevoegd. De naam is gebaseerd op de bevinding dat de ziekte uitsluitend van moeder naar kinderen wordt doorgegeven. Bovendien ziet men vaak een samengaande vermindering van het gehoor. In de figuur staat de oorspronkelijke stamboom van de familie die ons op het spoor van dit subtype zette. De overerving via de moederlijke lijn wees erop dat de ziekte met veranderingen in mitochondriaal DNA samenhing. Tabel 2 vat kort het risico op het ontwikkelen van diabetes samen bij respectievelijk broers, zusters en het nageslacht van mensen met een bepaald diabetisch subtype. Ter vergelijking is de incidentie van deze diabetische subtypen in de gemiddelde bevolking weergegeven.

mitochondriaal dna en maternale overerving

Het merendeel van ons erfelijk materiaal zit in chromosomen die zich in de celkern bevinden. Er zijn zo'n 100.000 verschillende genen en voor de meeste genen heeft ieder individu 2 kopieën, 1 van de moeder en 1 van de vader (alleen bij genen op het X- en Y-chromosoom is er bij mannen slechts 1 kopie aanwezig). Een bevruchte eicel krijgt een set genen van de moeder, de andere van de vader en op die wijze dragen vader en moeder bij aan de eigenschappen van het nageslacht.

Buiten de celkern blijkt ook een geringe hoeveelheid DNA aanwezig te zijn en deze bevindt zich in de mitochondriën.8 Mitochondriën zijn waarschijnlijk bacteriën geweest, die zich vroeg in de evolutie in andere cellen hebben ingenesteld en zich daar gedurende de evolutie hebben weten te handhaven en de cel van energie (adenosinetrifosfaat) voorzien. Een doorsneecel van het lichaam bevat zo'n 1000 mitochondriën en ieder mitochondrion heeft zijn eigen DNA dat de genen draagt voor een aantal bouwstenen van het mitochondrion zelf. De mitochondriën verzorgen de cel met energie via de oxidatieve fosforylering. Bij de bevruchting van de eicel door een zaadcel blijft uiteindelijk de staart van de zaadcel buiten de eicel. In deze staart bevinden zich de mitochondriën van de zaadcel en het gevolg is dat een bevruchte eicel voornamelijk mitochondriën en dus mitochondriaal DNA van de moeder bezit. Op deze wijze wordt bijgedragen aan de maternale doorgifte van mitochondriaal DNA.9

MIDD.

In onze oorspronkelijke familie67 zagen wij dat de suikerziekte maternaal overerfde, hetgeen erop wees dat een mutatie in het mitochondriale DNA de oorzaak was. Vervolgens hebben wij de hele volgorde van het mitochondriale DNA bepaald (ongeveer 16.500 basenparen) waarbij wij enkele tientallen mutaties zagen. Nu is het bekend dat mitochondriaal DNA polymorf is en tussen verschillende individuen vele verschillen kan vertonen; het probleem was om aan te wijzen welke mutatie de pathogene was. Op grond van een aantal biochemische overwegingen en onderzoek bij twee andere families met een soortgelijke vorm van suikerziekte, konden wij eenduidig aangeven dat een adenine-naar-guaninemutatie op plaats 3243 in het mitochondriaal DNA samenhangt met het ontstaan van diabetes. De mutatie is gelegen in een gen betrokken bij de eiwitsynthese binnen de mitochondriën. Het gevolg van de mutatie is dat er niet-functionele mitochondriën worden gevormd die niet in staat zijn tot adequate energievoorziening van cellen.

Het is onduidelijk waardoor de gevolgen van de 3243-mutatie in mitochondriaal DNA beperkt blijven tot de ontwikkeling van diabetes en hardhorendheid en niet leiden tot spierzwakte of neurologische aandoeningen, aangezien spierweefsel en neuraal weefsel in hoge mate afhankelijk zijn van een adequate energievoorziening. Bij andere mutaties en bij deleties in mitochondriaal DNA ziet men als klinisch beeld meestal syndromen met een neuromusculair karakter.8 Een factor die mogelijk een rol speelt bij de modulatie van het klinisch beeld is heteroplasmie. Cellen bevatten honderden mitochondriën en ieder mitochondrion bevat meerdere DNA-moleculen. Bij pathogene mutaties ziet men dat een deel van de populatie mitochondriale DNA-moleculen in een cel gemuteerd is, terwijl de resterende DNA-moleculen niet getroffen zijn. Deze situatie wordt heteroplasmie genoemd. De graad van heteroplasmie verschilt van weefsel tot weefsel en de verdeling van heteroplasmie over de verschillende weefsels verschilt tussen individuen.

Opmerkelijk is dat dezelfde adenine-naar-guaninemutatie op plaats 3243 in mitochondriaal DNA bij een beperkt aantal individuen ook met de zeer ernstige en invaliderende ziekte mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose, ‘stroke-like episodes’ (MELAS) samengaat. Wij zien in onze cohort van ongeveer 100 dragers van de 3243-mutatie 1 patiënt met MELAS. Er zijn aanwijzingen dat bij de ontwikkeling van het MELAS-fenotype additionele, door het DNA in de celkern gecodeerde, factoren een rol spelen. Teneinde tot een adequate advisering te kunnen komen van de dragers van de 3243-mutatie over het te verwachten verloop van de aandoening is het van essentieel belang om inzicht te krijgen in de wijze waarop 3243-mutatie tot verschillende ziektebeelden kan leiden.

klinisch beeld en frequentie van midd in nederland

Op grond van onderzoek van materiaal in populatieonderzoeken in Hoorn en Rotterdam wordt geschat dat het bij ongeveer 1,3 van alle diabetici in Nederland om het MIDD-subtype gaat.10 11 Een percentage van ongeveer 2 wordt in Japan gezien.12 DNA-analyse laat tevens zien dat de meeste personen met deze mutatie onderling niet-verwant zijn. Er is dus geen gemeenschappelijke ‘moeder’ in het verleden aanwezig geweest die de mutatie aan haar nakomelingen heeft doorgegeven; kennelijk kan de mutatie de novo ontstaan.

Kliniek.

Klinisch kan MIDD-diabetes zich manifesteren als type-1-achtig dan wel als type-2-achtig. Bij de type-1-achtige vorm ziet men dat diabetes zich rondom de puberteit ontwikkelt en gekenmerkt wordt door een snelle behoefte aan insuline. Er worden geen anti-eilandjesantilichamen gevonden, wat erop wijst dat auto-immuunprocessen geen rol spelen. Bij de type-2-achtige vorm ziet men dat de patiënten gedurende een aantal jaren met dieet dan wel met orale bloedsuikerverlagende middelen behandeld kunnen worden. Het lijkt erop dat de patiënten met de type-2-achtige vorm uiteindelijk sneller van insuline afhankelijk worden dan de patiënten met ‘klassieke’ diabetes mellitus type 2. De gemiddelde leeftijd waarop MIDD manifest wordt, ligt rondom de 35 jaar, terwijl diabetes mellitus type 2 zich meestal na het 50e jaar manifesteert. Een ander onderscheid is, dat de klassieke type-2-patiënten in het algemeen dik zijn met een Quetelet-index > 25 kg/m2; bij MIDD-patiënten is obesitas zelden aanwezig; hun gemiddelde Quetelet-index is rondom de 24 kg/m2 en het merendeel neigt naar een tenger postuur.

Gehoorstoornis.

De samengaande gehoorstoornis is bij de meeste dragers van de 3243-mutatie aanwezig en manifesteert zich als een verminderde perceptie van hoge frequenties (boven 5 kHz). Slechts in enkele gevallen is een hoorapparaat noodzakelijk. De ontwikkeling van de gehoorstoornis gaat meestal vooraf aan die van glucose-intolerantie. Onderzoek bij 14 families in Nederland laat zien dat een getroffen moeder de mutatie in het algemeen aan al haar kinderen doorgeeft en dat bijna alle dragers van de mutatie vóór hun 70e levensjaar diabetes dan wel een gestoorde uitslag van de glucosetolerantietest hebben gekregen. De kans dat dragers MELAS krijgen, lijkt klein, maar een onderbouwde voorspelling van de kans is nog niet mogelijk.

Complicaties.

Bezien vanuit het oogpunt van preventie van door hyperglykemie geïnduceerde complicaties, lijkt het zinvol dat alle kinderen van een getroffen moeder al vanaf de puberteit regelmatig worden onderzocht op hyperglykemie. Onvoldoende bekend is of zich bij MIDD diabetische complicaties voordoen en welke pathogene mechanismen tot de ontwikkeling van diabetes leiden. Wat dit laatste betreft: er wordt bij vele dragers van de 3243-mutatie een verminderde insulinesecretie door het pancreas gezien in reactie op een glucosestijging in het bloed. De door arginine gestimuleerde insulineafgifte blijft daarentegen lang normaal. Bij sommige dragers bij wie een gestoorde glucosetolerantie is ontstaan, hetgeen de conversie naar manifeste diabetes aannemelijk maakt, ziet men hyperinsulinemie tijdens een orale glucosetolerantietest; dit wijst op een zekere mate van insulineresistentie.

Therapie.

Een ander punt dat nader onderzoek verdient, is of er therapieën denkbaar zijn om MIDD-diabetes te genezen. Hierbij kan als uitgangspunt de waarneming dienen dat de lichaamscellen van patiënten met MIDD een mengpopulatie van mitochondriën bevatten; het ene deel bezit gemuteerd DNA, het andere deel bezit ‘gezond’ DNA. Mitochondriën kunnen in cellen tot deling worden aangezet en indien men de mitochondriën met het gezonde DNA tot een snellere deling aan kan zetten dan mitochondriën met het gemuteerde, zou de ratio gezonde mitochondriën:mutante mitochondriën uiteindelijk zodanig hoog kunnen worden, dat de energievoorziening van de cellen een adequaat niveau bereikt en dat de homeostase van de bloedglucosespiegel wordt hersteld. Onlangs is een verwante mogelijkheid getest bij een patiënt met progressieve spierzwakte ten gevolge van een mutatie op positie 12320 in het mitochondriaal DNA. Door inductie van spierregeneratie werd bereikt dat de nieuw gevormde spiervezels voornamelijk met functionele mitochondriën werden gerepopuleerd.13

conclusie

MIDD is een nieuw onderkend diabetisch subtype dat klinisch vooral herkend kan worden aan de sterke familiaire clustering van suikerziekte, de doorgifte ervan uitsluitend van moeder op kind en de slechthorendheid die in getroffen families vaak gezien wordt. De definitieve diagnose geschiedt via een DNA-analyse, waarvoor wat bloed of wangslijm nodig is. Herkenning van meer families met dit diabetische subtype is belangrijk om het ziektebeloop en de ontwikkeling van diabetische complicaties en comorbiditeit beter in kaart te brengen, evenals het risico om MELAS te krijgen. Op grond van deze gegevens kunnen patiënten met dit diabetische subtype beter worden geïnformeerd over het te verwachten beloop van hun ziekte. Zolang MIDD een nieuw ziektebeeld is, valt er veel voor te zeggen om diagnostiek en initiële behandeling in een gespecialiseerd centrum te laten plaatsvinden.

Dit onderzoek werd gesubsidieerd door de Nederlandse Organisatie van Wetenschappelijk Onderzoek-Medische Wetenschappen en het Diabetes Fonds Nederland.

Literatuur

  1. Yki-Yärvinen H. Pathogenesis of non-insulin dependentdiabetes mellitus. Lancet 1994;343:91-5.

  2. LaVadheim CM, Rotter JL. Genetics of diabetes mellitus.In: Alberti KGMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P, editors. Internationaltextbook of diabetes mellitus. Chichester: Wiley, 1992:31-98.

  3. Stoffel M, Froguel Ph, Takeda J, Zouali H, Vionnet N,Nishi S, et al. Human glucokinase gene: isolation, characterization andidentification of two missense mutations linked to early-onset non-insulindependent (type 2) diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA1992;89:7698-702.

  4. Yamagata K, Furuta H, Oda N, Kaisaki PJ, Menzel S, Cox NJ.Mutations in the hepatocyte nuclear factor 4-alpha gene in maturity-onsetdiabetes of the young (MODY1). Nature 1996;384:458-60.

  5. Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, Menzel S, Furuta H,Vaxillaire M, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor 1 alfa genein maturity onset diabetes of the young (MODY3). Nature1996;384:455-8.

  6. Ouweland JMW van den, Lemkes HHPJ, Ruitenbeek W, SandkuijlLA, Vijlder MF de, Struyvenberg PA, et al. Mutation in mitochondrialtRNA(Leu)(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type IIdiabetes mellitus and deafness. Nat Genet 1992;1:368-71.

  7. Maassen JA, Kadowaki T. Maternally inherited diabetes anddeafness: a new diabetes subtype. Diabetologia 1996;39:375-82.

  8. Wijburg FA, Bogert C van den, Visser M de, Oostra RJ,Bakker HD, Bolhuis PA. Ziekten veroorzaakt door mitochondriale DNA-mutaties.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1322-6.

  9. Giles RE, Blanc H, Cann HM, Wallace DC. Maternalinheritance of human mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci USA1980;77:6715-9.

  10. Nijpels G, Popp-Snijders C, Kostense PJ, Bouter LM, HeineRJ. Fasting proinsulin and 2-h post-load glucose levels predict theconversion to NIDDM in subjects with impaired glucose tolerance: the Hoornstudy. Diabetologia 1996;39:113-8.

  11. Hofman A, Grobbee DE, Jong PTVM de, Ouweland FA van den.Determinants of disease and disability in the elderly: the Rotterdam elderlystudy. Eur J Epidemiol 1991;7:403-22.

  12. Katagiri H, Asano T, Ishihara HT, Inukai K, Anai M,Yamanouchi T, et al. Mitochondrial diabetes mellitus: prevalence and clinicalcharacterization of diabetes due to mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) genemutation in Japanese patients. Diabetologia 1994;37:504-10.

  13. Clark KM, Bindoff LA, Lightowlers RN, Andrews RM,Griffiths PG, Johnson MA, et al. Reversal of a mitochondrial DNA defect inhuman skeletal muscle letter. Nat Genet1997;16:222-4.