Een kinderziekte op de volwassen leeftijd: fenylketonurie
Open

Stand van zaken
07-01-2000
H.W. de Valk, L.M.J. de Sonneville, M. Duran, B.T. Poll-The en D.W. Erkelens

- Door vroege behandeling is de prognose voor kinderen met fenylketonurie (PKU) sterk verbeterd.

- Tot voor kort werd aangenomen dat na de adolescentie het dieet gestaakt kon worden, maar nu zijn er sterke aanwijzingen dat hyperfenylalaninemie bij volwassen patiënten wel degelijk schadelijke effecten heeft.

- Zo leidt hyperfenylalaninemie tot reversibele wittestofafwijkingen in de hersenen. Daarnaast is er een samenhang met psychiatrische stoornissen, die verminderen met verlaging van de plasmafenylalaninewaarde.

- Zelfs optimaal behandelde patiënten met PKU hebben gemiddeld verminderde prestaties bij neuropsychologische tests vergeleken met personen zonder PKU. Verhoging van de plasmafenylalaninewaarde doet deze prestaties verslechteren, verlaging doet deze verbeteren.

- Strikte metabole regulatie is noodzakelijk bij de vrouw tijdens de zwangerschap, gezien de sterke stijging van de frequentie van congenitale afwijkingen bij stijging van de plasmafenylalaninewaarde.

- De complexiteit en het ingrijpende karakter van de dieetbehandeling maken gespecialiseerde voorzieningen voor de medische en paramedische zorg noodzakelijk.

Fenylketonurie (PKU) is een autosomaal recessief overervende aandoening die gekenmerkt wordt door hyperfenylalaninemie en die onbehandeld meestal leidt tot mentale retardatie en neurologische stoornissen.1 PKU komt in Nederland bij 1/18.000 nieuwgeborenen voor.2 De neonatale screening op PKU (via de hielprik) werd in september 1974 ingevoerd. Door vroegtijdige opsporing en een snel begin van de dieetbehandeling is de prognose voor patiënten met PKU sterk verbeterd. Tot voor een aantal jaar werd aangenomen dat behandeling bij volwassen patiënten niet meer nodig was, omdat men geen nadelige effecten meer verwachtte van hyperfenylalaninemie, aangezien het cerebrum dan uitgerijpt zou zijn.

In dit artikel bespreken wij de aanwijzingen die ertoe hebben geleid dat men momenteel aanneemt dat hyperfenylalaninemie op volwassen leeftijd wél nadelige gevolgen kan hebben voor cerebrale structuur en functie, zodat de behandeling gecontinueerd moet worden.34

pathofysiologie en behandeling

PKU berust op onvoldoende activiteit van het enzym fenylalaninehydroxylase, waardoor de omzetting van het aminozuur fenylalanine in het aminozuur tyrosine verminderd is. Variatie in restactiviteit van dit enzym vertaalt zich in verschillende mate van hyperfenylalaninemie zonder behandeling.5 De cerebrale schade van PKU kan berusten op een toxisch effect van fenylalanine zelf en op tekorten aan neurotransmitters. Verhoogde fenylalanineconcentraties in cerebro remmen direct het metabolisme van myeline.6 7 Fenylalanine passeert de bloed-hersenbarrière door middel van een transcapillair transportsysteem, dat ook gebruikt wordt door andere aminozuren, zoals tyrosine en tryptofaan, en door dihydroxyfenetylamine (dopa).89 De affiniteit van fenylalanine voor deze transporter is echter groter dan die van de andere moleculen. Door competitie voor deze transporter tussen fenylalanine en de andere stoffen leidt hyperfenylalaninemie tot lagere concentraties van de andere aminozuren en van dopa in de hersenen.10 Tyrosine wordt omgezet in dopa en vervolgens in dopamine; tryptofaan is de voorloper van serotonine. Hyperfenylalaninemie kan derhalve leiden tot stoornissen in dopaminerge en serotonerge neurotransmissie.

De behandeling bestaat uit het verminderen van de hoeveelheid fenylalanine in de voeding door strikte eiwitbeperking. Ter voorkoming van voedingsdeficiënties worden andere aminozuren, vitaminen, mineralen en sporenelementen gesuppleerd met producten waaruit fenylalanine is weggelaten. Deze producten zijn matig verdraagbaar en bovendien kostbaar. De biochemische behandelingsgraadmeter is de plasmafenylalanineconcentratie.

pku bij volwassenen

De aanwijzingen dat de plasmafenylalaninewaarde ook belangrijk is na de kindertijd komen uit klinisch-neurologische observaties, neurofysiologisch onderzoek, beeldvormend onderzoek van het cerebrum en uit neuropsychologisch onderzoek.

Klinische bevindingen.

Volwassen patiënten zijn beschreven bij wie hyperfenylalaninemie bijgedragen kan hebben aan het ontstaan van neurologische problemen.1112 Het gaat hierbij zowel om patiënten bij wie snel na de geboorte de behandeling begonnen werd als om patiënten bij wie dit pas later gebeurde, nadat de diagnose gesteld was bij onderzoek wegens een vertraagde ontwikkeling. De neurologische problemen ontstonden meestal 5-10 jaar na het beëindigen van de dieetbehandeling en konden bestaan uit een piramidaal syndroom, epilepsie of rust- en intentietremor. Herintroductie van fenylalaninebeperking leidde tot vermindering van het piramidaal syndroom en tot stijging van de spiegel van neurotransmittermetabolieten in de liquor.11 Psychiatrische problemen zijn ook beschreven, waarbij agorafobie specifiek genoemd wordt.13

Bij 20 van een groep volwassen PKU-patiënten werden bij psychologisch onderzoek aanwijzingen gevonden voor lichte agorafobie;13 manifeste agorafobie werd minder na verlaging van de plasmafenylalaninewaarde. Herintroductie van een fenylalaninearme voeding leidt vaak tot een sterke vermindering van de gedragsproblemen bij sterk geretardeerde volwassen PKU-patiënten.1415

Structurele afwijkingen in cerebro.

Bij veel volwassen patiënten worden bij MRI van het cerebrum wittestofafwijkingen waargenomen.16-21 Deze afwijkingen komen altijd in het occipitale en occipito-temporale gebied voor, maar kunnen zich uitstrekken naar het frontale gebied. Er is een duidelijke relatie tussen de hoogte van de plasmafenylalaninewaarde rond het tijdstip van de MRI en de uitgebreidheid van de afwijkingen.16 171921 Verlaging van de plasmafenylalaninewaarde doet de wittestofafwijkingen verminderen of verdwijnen.21 Bij een plasmafenylalaninewaarde ? 360 ?mol/l worden nooit afwijkingen waargenomen, terwijl er bij een waarde > 600 ?mol/l meestal ernstige afwijkingen zijn.19 2122 Protonspectroscopie heeft laten zien dat het gaat om veranderingen in het watergehalte van het myeline, geduid als teken van een verstoord myelinemetabolisme.21 22 De klinische betekenis van deze wittestofafwijkingen is onduidelijk, aangezien een consistente relatie tussen aanwezigheid of uitgebreidheid van de afwijkingen en neurologische, neurofysiologische of neuropsychologische bevindingen ontbreekt.16 1720-22

Neurofysiologische gegevens.

In twee onderzoeken werd bij volwassen PKU-patiënten een frequentie van afwijkende visueel geëvoceerde potentialen (VEP's) in de vorm van een verlengde geleidingstijd beschreven van respectievelijk 32 en 85.2324 De plasmafenylalaninewaarden waren in het onderzoek waarbij de hoge frequentie werd gevonden veel hoger dan in het onderzoek met de lagere frequentie. De frequentie van een afwijkende VEP was gelijk bij patiënten die snel na geboorte met de behandeling begonnen waren en patiënten die pas later waren begonnen, en een afwijkende VEP was niet gecorreleerd met gezichtsscherpte of -veld.23 Verlaging van de plasmafenylalaninewaarde door herintroductie van het dieet bij een patiënt met een afwijkende VEP deed deze weer normaal worden na 6 maanden.21 Deze gegevens duiden op een effect van een verhoogde fenylalanineconcentratie op de functie van het visuele systeem. Als verklaring wordt een verlaagde dopamineconcentratie in de retina genoemd.25 De verlaagde retinale fenylalanineconcentratie is een gevolg van de eerdergenoemde interferentie van fenylalanine met het transport van dopa en tyrosine over de bloed-hersenbarrière.

Stijging van de plasmafenylalaninewaarde bij patiënten door orale fenylalaninetoediening gedurende enkele dagen leidde tot reversibele EEG-veranderingen met toename van lagefrequentieactiviteit, maar deze gingen niet gepaard met klinische afwijkingen.26 Deze verschillende gegevens geven aan dat hyperfenylalaninemie samen kan gaan met cerebrale functieveranderingen, echter zonder directe klinische manifestaties op de korte termijn.

Neuropsychologische afwijkingen.

Bij PKU kunnen tekortkomingen worden gevonden in de aandacht (attentionele controle) die vereist is bij eenvoudige vormen van informatieverwerking, alsook bij hogere, doelgerichte activiteit, zoals planning, selectie, handhaving van complexe gedragsroutines en de integratie van informatie.27 Een aantal van deze laatste functies kan worden samengevat onder de noemer ‘uitvoerende functies’.28 Deze staan vooral onder invloed van de frontale hersenschors, waarbij dopamine een belangrijke rol speelt.2930 Het cognitieve niveau, uitgedrukt met het intelligentiequotiënt (IQ), hangt samen met de mate van hyperfenylalaninemie gedurende de eerste 8-10 jaar,31-35 terwijl er geen aanwijzingen zijn dat de fenylalanineconcentratie na deze leeftijd een effect heeft op het IQ.36 Als grove maat is het IQ weinig geschikt om subtiele tekortkomingen in neuropsychologisch functioneren te beoordelen.

Neuropsychologisch onderzoek, toegespitst op de snelheid en de nauwkeurigheid van informatieverwerking en attentionele controle, heeft laten zien dat er een sterke, omgekeerde relatie bestaat tussen de actuele plasmafenylalaninewaarde en de prestatie bij de neuropsychologische tests.3537-39 De rol van de fenylalanineconcentratie wordt bevestigd door de resultaten van onderzoek bij volwassenen, die laten zien dat verlaging van de plasmafenylalanineconcentratie leidt tot verbetering van de uitvoering van de neuropsychologische tests, terwijl verhoging van de waarde een verslechtering laat zien.40 Sommige patiënten geven zelf aan slechter te functioneren bij hogere fenylalaninewaarden. Deze bevindingen passen goed bij die van onderzoek waarin het intelligentieniveau van volwassen patiënten gerelateerd was aan de metabole conditie in de kindertijd, maar de neuropsychologische prestatie aan de actuele plasmafenylalaninewaarde.35

zwangerschap

Hyperfenylalaninemie tijdens de zwangerschap leidt tot mentale retardatie bij kinderen die zelf geen PKU hebben, met bovendien een toegenomen frequentie van intra-uteriene groeivertraging, microcefalie en congenitale hartafwijkingen.41-45 De periconceptionele fenylalaninewaarde is positief gerelateerd aan het percentage kinderen met congenitale afwijkingen en negatief gecorreleerd aan de schedelomtrek en het geboortegewicht.4142 46 Dit betekent dat een zeer strikte regulatie bij de zwangere, met fenylalaninewaarden zo dicht mogelijk bij normale waarden, noodzakelijk is en dat deze strikte regulatie al vóór de conceptie bereikt moet zijn. Er worden geen problemen gevonden wanneer de vader PKU heeft,4748 noch zijn er consistente aanwijzingen voor een verhoogde kans op spontane abortus. 414445 Naast het tijdstip dat een goede regulatie bereikt is, is ook de postnatale kwaliteit van de zorg van de ouders voor het kind een belangrijke determinant voor diens ontwikkeling.49 Dit biedt een ander handvat om de prognose van de nieuwgeborene te verbeteren.

behandeling op de volwassen leeftijd

De relatie tussen hyperfenylalaninemie en de kans op neurologische achteruitgang, en structurele en functionele afwijkingen in cerebro die zouden kunnen leiden tot klinische manifestaties, en de relatie tussen hyperfenylalaninemie en neuropsychologisch functioneren, hebben tot de aanbeveling geleid dat de behandeling van patiënten met PKU levenslang moet zijn (levenslang dieet).3 De implementatie van deze aanbeveling levert nogal wat praktische problemen op. Met het ouder worden blijkt bij patiënten de plasmafenylalaninewaarde toe te nemen.31 Dit komt doordat school, werk en andere sociale activiteiten het houden van een dergelijk strikt dieet bemoeilijken. Daarnaast is geen fenylalanine meer nodig voor de groei. Uitvoering van dit dieet op de volwassen leeftijd vraagt de nodige flexibiliteit van patiënt en omgeving (familie, werk). Hierbij komt dat, hoewel sommige patiënten merken dat complexere mentale functies lijden onder hogere plasmafenylalanineconcentraties, de directe winst van lagere concentraties voor de patiënt niet altijd duidelijk is. Het herkennen van de relatie tussen voeding, functioneren en de plasmafenylalaninewaarde wordt bemoeilijkt, doordat er geen mogelijkheden zijn om deze concentratie direct zelf te meten, zoals in geval van glucose bij patiënten met diabetes mellitus.

conclusie

PKU is een voorbeeld van een erfelijke ziekte waarbij door invoering van neonatale screening en vroegtijdige behandeling de prognose zodanig verbeterd is, dat vrijwel alle patiënten normaal en als volwassenen in de maatschappij kunnen functioneren. De noodzaak om de complexe en ingrijpende behandeling te blijven continueren en de noodzaak tot nog striktere regulatie rond conceptie en tijdens de zwangerschap betekenen dat behandeling en begeleiding een gestructureerde en geïntegreerde aanpak vereisen waarin meerdere disciplines participeren. Internist en diëtist kunnen dan nauw samenwerken met bijvoorbeeld obstetricus, neuroloog, maatschappelijk werker en psycholoog. De complexiteit van ziekte en behandeling, de uitgebreide sociale en psychologische repercussies en de beperkte omvang van de patiëntengroep (op dit moment leven er in Nederland circa 150-200 PKU-patiënten) betekenen dat behandeling en begeleiding het best geconcentreerd kunnen zijn in een klein aantal centra.

Literatuur

  1. Scriver CR, Clow CR. Phenylketonuria: epitome of humanbiochemical genetics. Part one. N Engl J Med 1980;303:1336-42.

  2. Verkerk PH. Twintig jaar landelijke screening opfenylketonurie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2302-5.

  3. Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria.Phenylketonuria due to phenylalanine hydroxylase deficiency: an unfoldingstory. BMJ 1993;306:115-9.

  4. Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria.Recommendations on the dietary management of phenylketonuria. Arch Dis Child1993;68:426-7.

  5. Konecki DS, Lichter-Konecki U. The phenylketonuria locus:current knowledge about alleles and mutations of the phenylalaninehydroxylase gene in various populations. Hum Genet 1991;87:377-88.

  6. Hommes FA, Eller AG, Taylor EH. Turnover of the fastcomponents of myelin and myelin proteins in experimentalhyperphenylalaninaemia. Relevance of termination of dietary treatment inhuman phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 1982;5:21-7.

  7. Hommes FA, Moss L. Myelin turnover inhyperphenylalaninaemia. A re-evaluation with the HPH-5 mouse. J Inherit MetabDis 1992; 15:243-51.

  8. Knudsen GM, Hasselbalch S, Toft PB, Christensen E, PaulsonOB, Lou H. Blood-brain barrier transport of amino acids in healthy controlsand in patients with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis1995;18:653-64.

  9. Smith QR, Momma S, Aoyagi M, Rapoport SI. Kinetics ofneutral amino acid transport across the blood-brain barrier. J Neurochem1987;49:1651-8.

  10. Güttler F, Lou H. Dietary problems ofphenylketonuria: effect on CNS transmitters and their possible role inbehaviour and neuropsychological function. J Inherit Metab Dis 1986;9(Suppl2):169-77.

  11. Villasana D, Butler IJ, Williams JC, Roongta SM.Neurological deterioration in adult phenylketonuria. J Inherit Metab Dis1989; 12:451-7.

  12. Thompson AJ, Smith I, Brenton D, Youl BD, Rylance G,Davidson DC, et al. Neurological deterioration in young adults withphenylketonuria. Lancet 1990;336:602-5.

  13. Waisbren SE, Levy HL. Agoraphobia in phenylketonuria. JInherit Metab Dis 1991;14:755-64.

  14. Yannicelli S, Ryan A. Improvements in behaviour andphysical manifestations in previously untreated adults with phenylketonuriausing a phenylalanine-restricted diet: a national survey. J Inherit Metab Dis1995;18:131-4.

  15. Williams K. Benefits of normalizing plasma phenylalanine:impact on behaviour and health. A case report. J Inherit Metab Dis 1998;21:785-90.

  16. Cleary MA, Walter JH, Wraith JE, Jenkins JPR, Alani SM,Tyler K, et al. Magnetic resonance imaging of the brain in phenylketonuria.Lancet 1994;344:87-90.

  17. Thompson AJ, Tillotson S, Smith I, Kendall B, Moore SG,Brenton DP. Brain MRI changes in phenylketonuria. Associations with dietarystatus. Brain 1993;116:811-21.

  18. Pietz J, Meyding-Lamadé UK, Schmidt H. Magneticresonance imaging of the brain in adolescents with phenylketonuria and in onecase of 6-pyruvoyl tetrahydropteridine synthase deficiency. Eur J Pediatr1996;155(Suppl 1):S69-73.

  19. Lou HC, Toft PB, Andresen J, Mikkelsen I, Olsen B,Güttler F, et al. An occipito-temporal syndrome in adolescents withoptimally controlled hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis1992;15:687-95.

  20. Pearsen KD, Gean-Marton AD, Levy HL, Davis KR.Phenylketonuria: MR imaging of the brain with clinical correlation. Radiology1990;177:437-40.

  21. Bick U, Ullrich K, Stöber U, Möller H,Schuierer G, Ludolph AC, et al. White matter abnormalities in patients withtreated hyperphenylalaninaemia: magnetic resonance relaxometry and protonspectroscopy findings. Eur J Pediatr 1993;152:1012-20.

  22. Ullrich K, Möller H, Weglage J, Schuierer G, Bick U,Ludolph A, et al. White matter abnormalities in phenylketonuria: results ofmagnetic resonance measurements. Acta Paediatr 1994;407Suppl:78-82.

  23. Jones SJ, Turano G, Kriss A, Shawkat F, Kendall B,Thompson AJ. Visual evoked potentials in phenylketonuria: association withbrain MRI, dietary state, and IQ. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:260-5.

  24. Ludolph AC, Ullrich K, Nedjat S, Masur H, Bick U.Neurological outcome in 22 treated adolescents with hyperphenylalaninemia. Aclinical and electrophysiological study. Acta Neurol Scand1992;85:243-8.

  25. Onofrj M, Bodis-Wollner I. Dopaminergic deficiency causesdelayed visual evoked potentials in rats. Ann Neurol1982;11:484-90.

  26. Donker DNJ, Reits D, Sprang FJ van, Storm van Leeuwen W,Wadman SK. Computer analysis of the EEG as an aid in the evaluation ofdietetic treatment in phenylketonuria. Electroencephalogr Clin Neurophysiol1979;46:205-13.

  27. Waisbren SE, Brown MJ, Sonneville LMJ de, Levy HL. Reviewof neuropsychological functioning in treated phenylketonuria: an informationprocessing approach. Acta Paediatr 1994;407 Suppl:98-103.

  28. Shallice T. Multiple levels of control processes. In:Umilta C, Moscovitz M, editors. Attention and performance 15: conscious andnonconscious information processing. Cambridge, VS: MIT Press; 1994. p.395-420.

  29. Welsh MC. A prefrontal dysfunction model of early-treatedphenylketonuria. Eur J Pediatr 1996;155(Suppl 1):S87-9.

  30. Tucker DM, Williamson PA. Asymmetric neural controlsystems in human self-regulation. Psychol Rev 1984;91:185-215.

  31. Smith I, Beasley MG, Ades AE. Effect on intelligence ofrelaxing the low phenylalanine diet in phenylketonuria. Arch Dis Child1990;65:311-6.

  32. Koch R, Azen C, Friedman EG, Williamson ML. Pairedcomparisons between early treated PKU children and their matched siblingcontrols on intelligence and school achievement test results at eight yearsof age. J Inherit Metab Dis 1984;7:86-90.

  33. Azen CG, Koch R, Friedman EG, Berlow S, Coldwell J,Krause W, et al. Intellectual development in 12-year-old children treated forphenylketonuria. Am J Dis Child 1991;145:35-9.

  34. Smith I, Beasley MG, Ades AE. Intelligence and quality ofdietary treatment in phenylketonuria. Arch Dis Child 1990;65:472-8.

  35. Ris MD, Williams SE, Hunt MM, Berry HK, Leslie N.Early-treated phenylketonuria: adult neuropsychologic outcome. J Pediatr1994; 124:388-92.

  36. Pietz J, Dunckelmann R, Rupp A, Rating D, Meinck HM,Schmidt H, et al. Neurological outcome in adult patients with early-treatedphenylketonuria. Eur J Pediatr 1998;157:824-30.

  37. Schmidt E, Burgard P, Rupp A. Effects of concurrentphenylalanine levels on sustained attention and calculation speed in patientstreated early for phenylketonuria. Eur J Pediatr 1996;155(Suppl 1):S82-6.

  38. Brunner RL, Jordan MK, Berry HK. Early-treatedphenylketonuria: neuropsychologic consequences. J Pediatr1983;102:831-5.

  39. Weglage J, Pietsch M, Fünders B, Koch HG, Ullrich K.Neurological findings in early treated phenylketonuria. Acta Paediatr1995;84:411-5.

  40. Schmidt E, Rupp A, Burgard P, Pietz J, Weglage J,Sonneville L de. Sustained attention in adult phenylketonuria: the influenceof the concurrent phenylalanine-blood-level. J Clin Exp Neuropsychol1994;16:681-8.

  41. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenylketonuria andhyperphenylalaninemia. An international survey of the outcome of untreatedand treated pregnancies. N Engl J Med 1980;303:1202-8.

  42. Drogari E, Smith I, Beasley M, Lloyd JK. Timing of strictdiet in relation to fetal damage in maternal phenylketonuria. Aninternational collaborative study by the MRC/DHSS Phenylketonuria Register.Lancet 1987;ii:927-30.

  43. Whitehead H, Holmes J, Roberts R, al-Mandhari NA, GreerA, Thom R, et al. Maternal phenylketonuria 1987 to 1993, pregnancy outcomeand early infant development: the Northern Ireland experience. Br J ObstetGynaecol 1996;103:1041-4.

  44. Koch R, Levy HL, Matalon R, Rouse B, Hanley W, Azen C.The North American Collaborative Study of Maternal Phenylketonuria. Statusreport 1993. Am J Dis Child 1993;147:1224-30.

  45. Koch R, Levy HL, Matalon R, Rouse B, Hanley WB, Trefz F,et al. The international collaborative study of maternal phenylketonuria:status report 1994. Acta Paediatr 1994;407 Suppl:111-9.

  46. Smith I, Glossop J, Beasley M. Fetal damage due tomaternal phenylketonuria: effects of dietary treatment and maternalphenylalanine concentrations around the time of conception (an interim reportfrom the UK Phenylketonuria Register). J Inherit Metab Dis1990;13:651-7.

  47. Fisch RO, Matalon R, Weisberg S, Michals K. Children offathers with phenylketonuria: an international survey. J Pediatr1991;118:739-41.

  48. Levy HL, Lobbregt D, Koch R, De la Cruz F. Paternalphenylketonuria. J Pediatr 1991;118:741-3.

  49. Waisbren SE, Chang P, Levy HL, Shifrin H, Allred E, AzenC, et al. Neonatal neurological assessment of offspring in maternalphenylketonuria. J Inherit Metab Dis 1998;21:39-48.