Een Epstein-Barr-virusinfectie met ernstige gevolgen

EBV, hemofagocytaire lymfohistiocytose en Hodgkin-lymfoom bij Down-syndroom
Casuïstiek
20-06-2014
Pieter C.J. Kuitert, Floor C.H. Abbink, Chantal J.M. Broers, Paul van der Valk, A. Marceline van Furth en Martijn van der Kuip

Achtergrond

Meer dan 90% van de bevolking is drager van het Epstein-Barr-virus. Na primaire infectie blijft het latent aanwezig in B-lymfocyten. In uitzonderlijke gevallen, met name bij immuungecompromitteerde patiënten, kan EBV leiden tot een chronisch actieve infectie (CAEBV).

Casus

We beschrijven een casus van een 11-jarige jongen met het Down-syndroom die werd opgenomen in verband met onbegrepen koorts gedurende verschillende perioden. Serologische bevindingen (hoog viruscapsideantigeen (VCA)-IgG, afwezig Epstein-Barr-kernantigeen (EBNA)-IgG) waren suggestief voor CAEBV, hetgeen bevestigd werd door grote hoeveelheden circulerend EBV aan te tonen. Tijdens opname verslechterde het klinisch beeld en ontwikkelde onze patiënt een pancytopenie, die ons op het spoor bracht van een gelijktijdige hemofagocytaire lymfohistiocytose en Hodgkin-lymfoom.

Conclusie

CAEBV is het gevolg van een gestoorde cellulaire afweer, die bij deze patiënt mogelijk veroorzaakt werd door immuundeficiënties geassocieerd met het Down-syndroom. CAEBV is een moeilijk behandelbare aandoening die gepaard kan gaan met levensbedreigende complicaties, waaronder hemofagocytaire lymfohistiocytose.

Inleiding

Besmetting met het Epstein-Barr-virus (EBV) kan leiden tot het klinisch beeld van mononucleosis infectiosa, met name op de adolescentenleeftijd. Bij de meeste patiënten vindt primaire infectie echter al op jonge leeftijd plaats en ondervindt het kind daar niet of nauwelijks klachten van. Zoals bij alle herpesvirussen, wordt het EBV nooit volledig geklaard. Het blijft latent aanwezig, met name in de B-geheugencellen van ons immuunsysteem. Op volwassen leeftijd is > 90% van de bevolking drager van het latente virus. In uitzonderlijke gevallen, voornamelijk bij immuungecompromitteerde patiënten, kan het virus echter leiden tot een chronisch actieve EBV (CAEBV)-infectie.1

We beschrijven een casus van een 11-jarige jongen met Down-syndroom, die werd opgenomen in verband met onbegrepen koorts gedurende verschillende perioden. Er bleek sprake van een CAEBV, mogelijk in het kader van immuundeficiënties die gerelateerd zijn aan Down-syndroom. Patiënt ging klinisch achteruit en ontwikkelde een pancytopenie en splenomegalie, die ons op het spoor brachten van een gelijktijdige hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) en een Hodgkin-lymfoom (HL). Beide ziektebeelden hebben een sterke associatie met EBV-infectie.2

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 11-jarige jongen met Down-syndroom, werd door de algemeen kinderarts doorverwezen naar de polikliniek Kinderinfectiologie en -immunologie in verband met langdurige onbegrepen koortsklachten. Patiënt had een uitgebreide voorgeschiedenis met onder andere een compleet atriumventrikelseptumdefect en een terminale ileumatresie, die operatief gecorrigeerd waren. De infectiologische voorgeschiedenis vermeldde waterpokken met uitgebreide huidverschijnselen op 4-jarige leeftijd en mononucleosis infectiosa op basis van een serologische bevestigde EBV-infectie op 7-jarige leeftijd.

Heteroanamnestisch bestonden er sinds 5 maanden koortsepisoden van ongeveer 5-7 dagen met daartussen koortsvrije intervallen van 7-14 dagen. Begeleidende symptomen waren algehele malaise, buikpijn, braken en een gewichtsverlies van 10% in 6 maanden. Tijdens enkele koortsepisoden werden petechiën waargenomen. Laboratoriumonderzoek tijdens poliklinische controles toonde CRP-concentraties van 50-175 mg/l (referentiewaarde: < 10) en incidenteel een trombocytopenie van <50 x 109/l (150-400). Met urine-, sputum- en bloedkweken vonden wij geen verwekker voor de koorts en we besloten patiënt op te nemen voor verdere evaluatie. In de maand voor opname nam de duur van de koortsepisoden toe en werden de koortsvrije intervallen kleiner.

Bij opname zagen wij een matig zieke, onrustige, bleke jongen met een rectale temperatuur van 38,4 °C. Verspreid over het lichaam waren petechiën waarneembaar. In de hals waren meerdere niet-pijnlijke lymfeklieren palpabel met een niet-afwijkende mobiliteit en consistentie. Sommige daarvan waren > 1 cm. Auscultatie van de longen was niet-afwijkend. De lever en milt waren niet palpabel vergroot.

Laboratoriumonderzoek toonde immunologische afwijkingen die passen bij Down-syndroom:3 een laag aantal lymfocyten (1,0 x109/l; referentiewaarde: 1,0-4,0), voornamelijk van het B-celtype (6% B-lymfocyten en 69% T-lymfocyten), met binnen het T-celcompartiment een omgekeerde CD4/CD8-ratio (21% CD4- en 69% CD8-cellen). Echografisch sloten wij endocarditis uit en een echo van het abdomen liet een vergrote milt en vergrote mesenteriale lymfklieren rond de leverhilus zien. Bij uitgebreid serologisch onderzoek vonden we een hoog viruscapsideantigeen(VCA)-IgG, maar geen aantoonbaar IgG tegen Epstein-Barr-kernantigeen (EBNA) of ‘Epstein-Barr early antigen’ (EBV-EA), een patroon van EBV-antistoffen dat suggestief is voor CAEBV. Deze diagnose werd bevestigd door een grote hoeveelheid circulerend EBV (‘viral loads’ van 104 kopieën/ml) in het bloed aan te tonen (tabel 1).

Tijdens opname werd patiënt weer toenemend ziek, met hoge koorts en petechiën bij een pancytopenie. Bij dit klinische beeld, in combinatie met een actieve EBV-infectie, dachten wij aan secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH). Bij screening werd aan voldoende criteria voldaan om de diagnose te stellen: koorts, splenomegalie, cytopenie, hyperferritinemie, lage NK-celactiviteit en een verhoogde sIL-2R-waarde (tabel 2).

Op de FDG-PET-CT-scan die al eerder in het kader van focusonderzoek was verricht, waren afwijkingen te zien links in de hals, supraclaviculair, paratracheaal, links axillair, paravertebraal, subcarinaal en mesenteriaal (figuur 1). Ook de milt kleurde pathologisch aan.

Er werd een lymfeklierdissectie verricht en door middel van histologisch onderzoek stelden wij de diagnose ‘klassiek Hodgkin-lymfoom’ (figuur 2). Gezien de uitgebreidheid van de FDG-positieve afwijkingen, zowel boven als onder het diafragma, en de aanwezigheid van B-symptomen werd de ziekte gestadieerd als een klassiek Hodgkin-lymfoom stadium IIIBs, volgens het Ann Arbor-stadiëringsysteem.4 Er werd gekozen voor een chemotherapeutische behandeling met bleomycine, etoposide, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine, procarbazine en prednison in 8 kuren, het zogenaamde ‘escalated BEACOPP’-schema, zonder radiotherapie. Ook dienden wij 4 maal rituximab toe om de hoeveelheid circulerend EBV te doen dalen. Na 4 chemokuren toonde zowel de FDG-PET-scan als de MRI-scan complete remissie.

Beschouwing

We spreken van koorts zonder focus bij koorts die langer dan 1 à 2 weken persisteert zonder dat bij oriënterend aanvullend onderzoek een oorzaak gevonden wordt. Belangrijke differentiaaldiagnostische overwegingen bij koorts zonder focus zijn bacteriële infecties (bijvoorbeeld osteomyelitis), virale infecties (voornamelijk EBV), auto-immuunaandoeningen (zoals juveniele idiopathische artritis), en maligniteiten (bijvoorbeeld leukemie en lymfomen).5

Pathogenese van EBV

Transmissie van EBV vindt voornamelijk plaats door speekselcontact. Het virus kan het orofaryngeale slijmvlies binnendringen door interactie met β1-integrine, een transmembraanreceptor aan het oppervlak van epitheelcellen. Als het eenmaal het lichaam is binnengedrongen, kan EBV binden aan CD21, een oppervlaktemolecuul van B-lymfocyten, waarna het de cel door middel van endocytose binnendringt. Na een incubatietijd van ongeveer 6 weken kan tot 50% van de B-lymfocyten geïnfecteerd zijn. Het klinische beeld van mononucleosis infectiosa begint met algemene ziekteverschijnselen als koorts en malaise, gevolgd door de meer kenmerkende keelklachten en cervicale lymfadenopathie. Bij immuuncompetente patiënten is mononucleosis infectiosa van voorbijgaande aard en is het virus na 7 weken niet meer detecteerbaar in het bloed.1

Latente EBV en maligniteiten

Het EBV kan geïnfecteerde B-lymfocyten op verschillende manieren programmeren om levenslang dragerschap te bewerkstelligen. Daarbij komen 9 EBV-specifieke virale eiwitten in verschillende mate tot expressie. Na infectie worden naïeve B-lymfocyten, door expressie van alle 9 virale eiwitten, aangezet tot proliferatie. Vervolgens differentiëren enkele van de geproduceerde B-lymfocyten zich tot B-geheugencellen door expressie van de virale eiwitten EBNA-1, latente membraanproteïne(LMP)-1 en LMP-2A. Tot slot wordt expressie van virale eiwitten beperkt om detectie door T-lymfocyten te vermijden. Alleen EBNA-1 komt in deze latente fase nog tot expressie tijdens celdeling van de geïnfecteerde B-geheugencel. De verschillende combinaties van virale eiwitten worden teruggevonden in de verschillende maligniteiten die met EBV geassocieerd zijn. De combinatie van EBNA-1, LMP-1 en LMP-2A wordt gevonden in EBV-geassocieerd Hodgkin-lymfoom en nasofaryngeaal carcinoom en werd ook aangetoond in de Reed-Sternberg-cellen van onze patiënt. In endemisch Burkitt-lymfoom, dat bij meer dan 95% van de patiënten met EBV geassocieerd is, wordt alleen EBNA-1 aangetroffen.1,6

EBV, CAEBV en immuniteit

Specifieke antistoffen, vooral tegen het EBV-VCA en het EBNA, spelen een belangrijke rol in de diagnostiek van EBV-infecties. De productie van IgM tegen het EBV-VCA is de eerste respons van de humorale afweer (figuur 3) en is kenmerkend voor een primaire infectie. Het IgM verdwijnt na enkele maanden, terwijl het EBV-VCA-IgG op dat moment zijn hoogtepunt bereikt. Het EBNA-1-IgG verschijnt als laatste en is een teken dat de latente fase van infectie bereikt is.1 Bij CAEBV is detectie van EBNA-1 door het immuunsysteem gestoord, met een tekort aan EBNA-1-antistoffen als gevolg.7 Het onvermogen om actieve EBV-infectie te onderdrukken wordt echter vooral verklaard door afwijkende cellulaire afweer. EBV-specifieke cytotoxische T-lymfocyten (CTL) zijn cruciaal in de regulatie van virusproductie en in het opruimen van geïnfecteerde B-lymfocyten en CAEBV is dan ook geassocieerd met gestoorde CTL functie.1

EBV en hemofagocytaire lymfohistiocytose

HLH kan primair zijn, met een genetische oorsprong, of secundair aan sterk inflammatoire processen als infecties, maligniteiten en auto-immuunaandoeningen. Bij HLH leidt disregulatie van T- en NK-cellen tot overstimulatie van fagocyterende cellen en uiteindelijk tot fagocytose van gezonde bloedcellen. Virale infecties, en dan met name door EBV, zijn de meest frequente aanleiding van HLH.8 Ook in de zeldzame gevallen waarbij HLH secundair is aan Hodgkin-lymfoom wordt bijna altijd aanwezigheid van EBV aangetoond.9 HLH die secundair is aan EBV-infectie heeft pathogenetisch veel overeenkomsten met CAEBV; beide kunnen gepaard gaan met levensbedreigende complicaties zoals lymfomen, leverfalen en coagulopathie. HLH heeft echter vaak een fulminant beloop, terwijl CAEBV jaren kan persisteren voordat zich complicaties voordoen. Behandeling van secundair HLH bestaat uit bestrijding van de onderliggende oorzaak.2 Bij onze patiënt verdween het HLH-beeld na behandeling van de CAEBV en het Hodgkin-lymfoom met respectievelijk rituximab en chemotherapie. Tijdens het afronden van dit artikel werd patiënt A, nu 16 jaar oud, opnieuw opgenomen vanwege malaise en koorts. Na een EBV-reactivatie van enkele weken, met een maximale hoeveelheid circulerend virus van 105 kopieën/ml, ontwikkelde patiënt een ‘grey zone’-lymfoom in stadium 4. Hij werd opnieuw behandeld met rituximab en chemotherapie.

Conclusie

EBV is een herpesvirus dat met levenslang dragerschap gepaard gaat en dat geassocieerd is met een grote verscheidenheid van aandoeningen, variërend van asymptomatische infectie en mononucleosis infectiosa tot ernstige lymfoïde maligniteiten – zoals Hodgkin-lymfoom en Burkitt-lymfoom – en epitheliale maligniteiten, bijvoorbeeld nasofaryngeaal carcinoom. Chronisch actieve EBV(CAEBV)-infectie is een zeldzame uiting van EBV-infectie die voornamelijk voorkomt bij immuungecompromitteerde patiënten en die gepaard gaat met chronische of terugkerende mononucleosis-infectiosa-achtige klachten. Specifieke serologische bevindingen (hoog VCA-IgG en afwezig EBNA-IgG) kunnen het vermoeden versterken, waarna de diagnose wordt bevestigd door het aantonen van een verhoogde hoeveelheid circulerend EBV.1 Een aan CAEBV verwante complicatie van EBV-infectie is hemofagocytaire lymfohistiocytose. Klinisch onderscheid tussen deze ziektebeelden kan moeilijk zijn. Hemofagocytaire lymfohistiocytose heeft echter een hoge mortaliteit (> 50%), met name wanneer deze ziekte secundair is aan EBV, en het zonder vertraging stellen van een diagnose kan dus van levensbelang zijn.8,9

Literatuur

  1. Odumade OA, Hogquist KA, Balfour HH Jr. Progress and problems in understanding and managing primary Epstein-Barr virus infections. Clin Microbiol Rev. 2011;24:193 Medline. doi:10.1128/CMR.00044-10

  2. Kanegane H, Nomura K, Miyawaki T, Tosato G. Biological aspects of Epstein-Barr virus (EBV)-infected lymphocytes in chronic active EBV infection and associated malignancies. Crit Rev Oncol Hematol. 2002;44:239-49 Medline. doi:10.1016/S1040-8428(02)00115-4

  3. Kusters MA, Verstegen RH, Gemen EF, de Vries E. Intrinsic defect of the immune system in children with Down syndrome: a review. Clin Exp Immunol. 2009;156:189-93 Medline. doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03890.x

  4. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989;7:1630-6 Medline.

  5. Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-31 Medline. doi:10.1002/pbc.21039

  6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatr. 2011;7:5-10 Medline. doi:10.1007/s12519-011-0240-5

  7. Thorley-Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med. 2004;350:1328-37 Medline. doi:10.1056/NEJMra032015

  8. Miller G, Grogan E, Rowe D, et al. Selective lack of antibody to a component of EB nuclear antigen in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 1987;156:26-35 Medline. doi:10.1093/infdis/156.1.26

  9. Rouphael NG, Talati NJ, Vaughan C, Cunningham K, Moreira R, Gould C. Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect Dis. 2007;7:814-22 Medline. doi:10.1016/S1473-3099(07)70290-6