Een arbeider in een ijzergieterij met de ziekte van Wegener: ondersteuning voor een causaal verband met siliciumdioxide

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2265.

De ziekte van Wegener komt zelden voor: volgens een recente studie bedraagt de jaarlijkse incidentie per miljoen inwoners in Norwich (Verenigd Koninkrijk) 10,6 en in Spanje 4,9.1 In medische handboeken en op websites vermeldt men nog steeds dat de oorzaak van de ziekte van Wegener onbekend is. De granulomatose van Wegener wordt gerangschikt bij de vasculitiden die de kleine vaten aantasten; de ziekte gaat gepaard met anti-neutrofielencytoplasmatische autoantistoffen (ANCA) en wordt gekenmerkt door de voorkeur voor aantasting van de bovenste en onderste luchtwegen en de nieren.2 De vasculitiden vormen een heterogene groep met overeenkomstige pathofysiologische mechanismen waarbij circulerende immuuncomplexen worden gevonden. Deze immuuncomplexen bevatten antigenen van diverse en vaak onopgehelderde aard die lichaamsvreemd (al dan niet microbieel) of lichaamseigen kunnen zijn.3 Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat ANCA vasculitis kunnen veroorzaken.4 De ziekte van Wegener zou derhalve kunnen worden beschouwd als een auto-immuunziekte en zou daarmee multifactorieel bepaald zijn: zowel genetische factoren als omgevingsfactoren spelen een rol. Onder de omgevingsfactoren is de potentiële rol van infectie met Staphylococcus aureus als uitlokkende factor en mediator voor de ziekte van Wegener het vermelden waard.5 Opvallend is echter ook dat deze zeldzame ziekte meermaals is aangetroffen bij patiënten uit specifieke beroepsgroepen met overmatige blootstelling aan steenstof.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een man van 42 jaar met in de antecedenten een episode van ischias, excisie van een anale fistel en een sternumfractuur, meldde zich in de winter met een ‘slepende verkoudheid’ bij de huisarts. Hij klaagde over een blijvende hoest. Er waren geen gele fluimen; wel was er af en toe wat hemoptoë. Patiënt had bovendien een otitis media aan het rechter oor met gehoorvermindering. De klachten verminderden niet bij een therapie met azitromycine. Patiënt had last van toenemende algemene vermoeidheid en malaisegevoel. Vervolgens klaagde hij ook over polyartralgieën (vooral aan de knieën, ellebogen, polsen en vingers). De urine was donkergekleurd. Drie dagen na deze bijkomende symptomen werd de patiënt dan ook opgenomen op de dienst Nefrologie. Biochemisch documenteerde men een sterk verhoogde erytrocytensedimentatie en concentratie van C-reactieve proteïne, een lichte nierfunctiebeperking met een serumcreatininewaarde van 130 ?mol/l en cytoplasmatisch gelokaliseerde ANCA (c-ANCA) tegen proteïnase-3 (44 U/ml). Urineonderzoek toonde een glomerulaire hematurie en een proteïnurie van 2 g/24 h.

In een nierbiopt werden de volgende lichtmicroscopische afwijkingen gevonden: focale, segmentale proliferatieve glomerulonefritis met halvemaanvorming in meer dan 80 van de glomeruli en begeleidende interstitiële nefritis. Er werd geen depositie van siliciumdioxide gevonden. Het immunofluorescentieonderzoek van dit nierbiopt had een volkomen negatieve uitslag.

Ter hoogte van de rechter elleboog had patiënt enkele petechiën; in een biopt werd histologisch een leukocytoclastische vasculitis gevonden. Ook werd er een biopsie van neusslijmvlies verricht, waarna histopathologisch onderzoek een granulomateuze ontsteking met necrose aantoonde (figuur). De röntgenopname van de thorax toonde een versterking van de bronchovasculaire tekening en bilaterale apicale pleurale verdichtingen. Op de longperfusiescan was een aspecifieke, licht heterogene tracerverdeling ter hoogte van beide longen te zien.

De suggestieve kliniek van aanslepende klachten in het neus-keel-oorgebied, de c-ANCA-positiviteit, de nieraantasting en de aanwezigheid van een granulomateuze ontsteking in het neusbiopt deden ons besluiten dat het hier ging om de ziekte van Wegener. Patiënt kreeg een behandeling met methylprednisolon en cyclofosfamide in een startdosis van respectievelijk 64 mg/dag en 150 mg/dag. Toen daarop regressie van de symptomen en van de biochemische afwijkingen optrad, werden de medicaties over 12 maanden afgebouwd tot een onderhoudstherapie van respectievelijk 4 en 50 mg/dag. Door de behandeling kon de ziekte worden gestabiliseerd.

Na een jaar behandeling werd aan beide benen aseptische femurkopnecrose vastgesteld, waarvoor bilateraal een forage werd uitgevoerd. Nog een jaar later was zelfs het plaatsen van een totale heupprothese aan de linker zijde noodzakelijk.

Beroep op vergoeding wegens arbeidsongeschiktheid

Sedert de vaststelling van de diagnose was patiënt arbeidsongeschikt bevonden in het kader van de Belgische ziekteverzekering. De ziekte van Wegener brengt immers vrijwel steeds ernstige stoornissen en beperkingen met zich mee die maken dat men nog maar moeizaam kan functioneren, zowel op het werk als in de thuissituatie.6 Beroepsmatig was patiënt 26 jaar actief als arbeider in een ijzergieterij. Hij maakte er modellen die bij het drogen een krijtachtige stof afgeven, waardoor hij blootstond aan grote hoeveelheden siliciumdioxide.

Vermits er in de literatuur reeds verschillende malen melding is gemaakt van een verband tussen de ziekte van Wegener en blootstelling aan stof met siliciumdioxide, werd deze casus aangegeven bij het Fonds voor de Beroepsziekten. Deze openbare instelling keert in België supplementaire financiële tegemoetkomingen uit aan patiënten die ofwel lijden aan een beroepsziekte die vermeld staat op een restrictieve lijst, ofwel aan een ziekte waarvan via het zogenoemde ‘open systeem’ kan bewezen worden dat deze rechtstreeks en zeker het gevolg is van de uitoefening van een beroep. In dit laatste geval moet de aanvrager wel zelf het causale verband trachten te bewijzen door verwijzing naar bewijskrachtige wetenschappelijke studies en door gedetailleerde toelichting van de werkomstandigheden van de patiënt. Het Fonds voor de Beroepsziekten verwierp echter de aanvraag, met als verantwoording dat uit de op dit ogenblik bekende medische literatuur niet blijkt dat de blootstelling aan siliciumdioxide de ziekte van Wegener kan veroorzaken. Tegen deze beslissing werd door betrokkene beroep aangetekend bij de Arbeidsrechtbank, die besloot een hoogleraar in de nefrologie als deskundige aan te aanstellen. Bij laatste follow-up was er nog geen definitief vonnis in deze zaak.

beschouwing

Er bestaat reeds heel wat literatuur over de relatie tussen een overmatige blootstelling aan siliciumdioxide en allerlei vormen van nierlijden. Een overzicht hiervan is recent gepubliceerd.7 Grootschalige epidemiologische studies bevestigen de samenhang tussen professionele blootstelling aan siliciumdioxide en chronische nierziekten. Wat betreft de pathogenese verschuift de aandacht steeds meer van een direct nefrotoxisch mechanisme naar een rol van siliciumdioxide als uitlokkende factor voor een auto-immuunreactie. In het kader van deze casus belichten wij hier specifiek de literatuur waarin het vóórkomen van de ziekte van Wegener (een auto-immuunziekte die meestal gepaard gaat met chronisch nierlijden) wordt beschreven bij patiënten die aan siliciumdioxide waren blootgesteld (tabel 1). In Heidelberg vond men onder 5 patiënten met bekende beroepsgerelateerde silicose van de longen die ook aan een systeemziekte leden, één geval van de ziekte van Wegener.8 Uit Oostenrijk kwam een artikel waarin melding werd gemaakt van een mijnwerker met silicose die een typische granulomatose van Wegener kreeg.9 In een studie, opgezet door het Amerikaanse National Institute for Occupational Safety and Health bleek van 583 patiënten met silicose 10 een chronische nierziekte te hebben en in het betreffende artikel wordt specifiek één patiënt met de ziekte van Wegener uitvoerig besproken.10 Deze patiënt was evenals onze patiënt werkzaam geweest in een ijzergieterij. In een Italiaans patiënt-controleonderzoek over vasculitis en nieraantasting werden 6 patiënten met de ziekte van Wegener opgenomen van wie er 3 duidelijk professioneel waren blootgesteld aan siliciumdioxide.11

Epidemiologie

Zoals bekend bewijzen zelfs suggestieve casuïstische mededelingen nog niet een causaal verband. Er zijn echter ook reeds enkele epidemiologische studies gepubliceerd (tabel 2). Een Belgische studie met 16 patiënten en 32 controlepersonen toonde een opvallende samenhang tussen de ziekte van Wegener en beroepen als mijnwerker, kasseilegger, zandspuiter en constructiearbeider.12 Ook graanstof bevat veel siliciumdioxide, hetgeen het verhoogde risico bij landbouwers zou kunnen verklaren. De oddsratio voor blootstelling bedroeg 5 (95-BI: 1,4-11,6) voor siliciumdioxide en zelfs 6,5 (95-BI: 1,3-13,5) voor alle siliciumbevattende producten. In een Amerikaanse epidemiologische studie bij 101 patiënten met de ziekte van Wegener werd aan de hand van een algemene vragenlijst de blootstelling aan ingeademende stoffen gepeild.13 In deze studie werd bij patiënten een grotere professionele blootstelling aan constructiematerialen vastgesteld (30,7) dan bij een groep gezonde controlepersonen (18,5). In de Verenigde Staten werd ook een patiënt-controleonderzoek uitgevoerd bij 292 patiënten met zogenaamde ANCA-geassocieerde vasculitis of lupus erythematodes disseminatus (SLE), waarbij specifiek aandacht werd besteed aan siliciumdioxide.14 De subgroep van patiënten met de ziekte van Wegener bestond uit 21 personen; bij hen werd een oddsratio van 3,5 (95-BI: 0,73-16,80) vastgesteld voor blootstelling aan siliciumdioxide, terwijl de oddsratio voor deze blootstelling bij alle patiënten met ANCA samen 4,43 (95-BI: 1,36-14,38) bedroeg. De subgroepen met ANCA tegen proteïnase-3 en tegen myeloperoxidase, componenten van de granula van neutrofiele granulocyten, vertoonden beide een verhoogd risico van blootstelling aan siliciumdioxide.

Doordat de ziekte van Wegener zeldzaam is, is het moeilijk een verband met een etiologische factor te bewijzen. Vanwege de lage incidentie zou men voor een prospectief follow-uponderzoek een vrij groot aantal personen moeten volgen. Bijgevolg moet men zijn toevlucht nemen tot patiënt-controleonderzoeken, die gewoonlijk als minder overtuigend worden beschouwd wanneer het gaat om de causale relatie.

Pathofysiologische verbanden

Als mogelijke verklaring voor het bestaan van een causaal verband tussen siliciumdioxide en ANCA-gerelateerde aandoeningen zoals de ziekte van Wegener zijn door verschillende auteurs reeds pathofysiologische hypothesen opgesteld. Siliciumdioxide oefent een krachtig adjuvant effect uit op de humorale immuunrespons.15 De activatie van lymfocyten, monocyten en macrofagen kan, gegeven de gepaste klinische context en genetische achtergrond, resulteren in de productie van autoantistoffen en leiden tot auto-immuunziekten.16 Prikkeling van macrofagen door siliciumdioxide kan leiden tot de productie van cytokinen, zoals interleukine(IL)-1 en tumornecrosisfactor.17 Wellicht is het zo dat siliciumdioxide de ontwikkeling van een bepaalde ziekte kan bevorderen of versnellen, mits nog een andere factor de immuuntolerantie breekt of auto-immuniteit initieert. Alhoewel de exacte mechanismen nog niet volledig ontrafeld zijn, wordt stilaan aanvaard dat langdurige blootstelling aan geïnhaleerde schadelijke, aspecifieke stoffen uit de omgeving kan leiden tot immunologische aandoeningen, die eventueel pas na jaren klinisch aan het licht komen.18 Dit blijkt tevens uit het feit dat er reeds heel wat literatuur is verschenen over het verband tussen blootstelling aan siliciumdioxide en andere auto-immuunziekten, zoals sclerodermie en SLE.15 17 19 20

conclusie

De etiologie van de ziekte van Wegener is nog onvoldoende opgehelderd. Vermoedelijk is er een multicausale pathogenese, waarbij zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen. Uit in de literatuur gepubliceerde casussen zoals de onze en uit de enkele patiënt-controleonderzoeken blijkt dat siliciumdioxide een van de belangrijkste factoren is. Een grootschalig prospectief vervolgonderzoek naar de rol van siliciumdioxide is ons niet bekend en is wellicht ook moeilijk uitvoerbaar, gezien de lage frequentie van de ziekte. Rapportage van soortgelijke casussen aan de landelijke instanties die zich met beroepsziekten bezighouden, is zeker nuttig omdat op basis daarvan het verband verder kan worden onderzocht. Een onderzoek naar de incidentie van de ziekte van Wegener bij specifiek de mijnwerkers zou in dit verband ook interessant kunnen zijn. Ondertussen is het vanuit arbeidsgeneeskundig standpunt aangewezen bijzondere aandacht te hebben voor preventieve maatregelen om de blootstelling aan siliciumdioxide zoveel mogelijk te beperken, dat wil zeggen niet alleen ter voorkoming van silicose van de longen.

Dr.J.Van Dorpe, patholoog, Heilig Hartziekenhuis, dienst Pathologie, Roeselare, stelde de figuur ter beschikking.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.