Dubbelblinde placebogecontroleerde koemelkprovocaties bij kinderen met vermeende koemelkallergie, in een algemeen ziekenhuis: diagnose verworpen bij twee derde van de kinderen
Open

Onderzoek
10-06-2006
I.C. Hospers, K. de Vries-Vrolijk en P.L.P. Brand

Doel.

Inventariseren van de resultaten van dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocaties met koemelk in een algemeen ziekenhuis.

Opzet.

Retrospectief statusonderzoek met prospectief protocol.

Methode.

Voedselprovocatie was in de periode 1 december 2003-31 maart 2005 uitgevoerd in 2 maal een dagopname met een week tussenpoos. Van de kinderen werden presenterende klachten, verschijnselen tijdens de voedselprovocatie en na eventuele herintroductie van koemelk geregistreerd.

Resultaten.

Voedselprovocatie was uitgevoerd bij 43 kinderen, namelijk 23 jongens en 20 meisjes, met een mediane leeftijd van 14 maanden. Bij 2 was de provocatie niet volledig uitgevoerd. Er traden geen anafylactische reacties op. Bij alle 41 kinderen was vóór verwijzing naar de kinderarts de diagnose ‘koemelkallergie’ gesteld op grond van klachten en open eliminatie en provocatie. Bij 28 kinderen (68) was de uitslag van de dubbelblinde voedselprovocatie negatief en werd de eerder gestelde diagnose ‘koemelkallergie’ verworpen. Bij 10 kinderen was een reactie gezien op placebovoeding (24) die in 80 van de gevallen identiek was aan de klachten bij presentatie. Na herintroductie van koemelk trad bij 2 kinderen een toename van de oorspronkelijke klachten op (mogelijk late reactie).

Conclusies.

Voedselprovocaties waren goed en veilig in een algemeen ziekenhuis uitgevoerd. Bij twee derde van de patiënten was de eerder gestelde diagnose ‘koemelkallergie’ na de voedselprovocatie verworpen. Veel reacties die werden toegeschreven aan koemelkallergie bleken daar niet op te berusten.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1292-7

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 1278.

Naar schatting komen overgevoeligheidsreacties voor voedingsmiddelen bij circa 2-3 van West-Europese kinderen voor.1 2 In het verleden werd onderscheid gemaakt tussen voedselallergie (gemedieerd door immunoglobuline E; IgE) en voedselovergevoeligheid (niet gemedieerd door IgE). Omdat vrijwel alle overgevoeligheidsreacties voor voedingsmiddelen bij jonge kinderen een immunologisch mechanisme kennen, maar dit mechanisme in veel gevallen onbekend is, heeft de European Academy of Allergy and Clinical Immunology enkele jaren geleden besloten om alle overgevoeligheidsreacties voor voedingsmiddelen te beschrijven met de term ‘voedselallergie’.3

Verschijnselen van voedselallergie (zoals braken, excessief huilen, huiduitslag en eczeem) zijn aspecifiek en komen ook bij veel zuigelingen zonder voedselallergie voor.4 Hierdoor kan op grond van alleen de anamnese bij zuigelingen de diagnose ‘voedselallergie’ eigenlijk nooit gesteld worden, tenzij het gaat om een anafylactische reactie. Daarom dient aanvullend onderzoek gedaan te worden, in de vorm van eliminatie van en provocatie met het verdachte voedingsmiddel.5 6

In Nederland wordt dit grotendeels uitgevoerd op het consultatiebureau. Daarbij wordt gebruikgemaakt van een open eliminatie- en provocatieprocedure.6 Een beperking van deze test is het relatief grote risico op fout-positieve uitslagen, waarbij ten onrechte de diagnose ‘voedselallergie’ wordt gesteld.7 Daarom wordt internationaal de dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie beschouwd als de ‘gouden standaard’ voor de diagnostiek van voedselallergie bij zuigelingen.8-10

Tot nu toe zijn alle onderzoeken naar deze voedselprovocatietest bij zuigelingen uitgevoerd in en gepubliceerd door derdelijnsverwijzingscentra voor kinderallergologie.11-14 Het mag worden aangenomen dat de prevalentie (a-priorikans) op voedselallergie in zulke centra aanzienlijk hoger ligt dan in een algemeen ziekenhuis of in de algemene bevolking (en dus op een consultatiebureau).4 Dit kan grote invloed hebben op de interpretatie van de testuitslag. Wij presenteren nu onze eerste ervaringen met een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie voor koemelk bij zuigelingen in een algemeen ziekenhuis.

methode

Voor dit onderzoek werden de statussen bestudeerd van alle kinderen bij wie in de periode 1 december 2003-31 maart 2005 een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie voor koemelk was uitgevoerd. Genoteerd werden: demografische gegevens, gegevens over klachten op grond waarvan aan koemelkallergie was gedacht en resultaten van sensibilisatieonderzoek (specifieke IgE-antistoffen tegen koemelk). Bovendien werden de verschijnselen geregistreerd die optraden bij blootstelling aan placebo- en verumvoeding, alsmede eventuele late verschijnselen die optraden nadat kinderen de provocatie hadden afgerond en weer thuis waren. Ook genoteerd werden eventuele verschijnselen bij re-introductie van het voedingsmiddel als er bij de provocatietest geen aanwijzingen voor voedselallergie waren gevonden.

Alle voedselprovocaties voor koemelk waren uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol (tabel 1). De provocatie werd uitgevoerd op twee verschillende dagen met een tussenpoos van een week, om ook eventuele late reacties te kunnen herkennen. Op beide testdagen werden de kinderen een ochtend opgenomen op de kinderafdeling van ons ziekenhuis. Vóór de provocatie kregen de kinderen gedurende 4 weken een koemelkvrije voeding. De moeders van de kinderen die borstvoeding kregen volgden een koemelkvrij dieet. Alle kinderen kregen daarnaast of als volledige vervanging van eerder gebruikte flesvoeding een extensief gehydrolyseerd caseïnehydrolysaat (Frisolac Allergy Care; Friso Kindervoeding, Leeuwarden). Op deze wijze werd niet alleen een volledig koemelkvrije eliminatiefase bewerkstelligd, maar konden alle kinderen ook wennen aan de smaak van de testvoeding, die op basis van hetzelfde hydrolysaat was gemaakt.

Bij kinderen met eczeem werd de voedselprovocatie uitgevoerd wanneer het eczeem zich in een rustige fase bevond. Ouders van kinderen met eczeem werd geadviseerd om in de week voor de provocatie gedurende 5 dagen dagelijks een klasse II-corticosteroïdzalf op de aangedane huid te appliceren. In de 48 uur voor de provocatie werden geen corticosteroïdzalven toegepast.

Voor de voedselprovocatie werd gebruikgemaakt van kant-en-klare sachets met placebo- of verumvoeding die waren ontwikkeld voor een studie naar de preventie van het ontstaan van allergische ziekten met hypoallergene en standaard zuigelingenvoeding. De placebovoeding bestond uit het genoemde caseïnehydrolysaat, waaraan vanille-essence als smaakcorrigens was toegevoegd. De verumvoeding bestond uit hetzelfde caseïnehydrolysaat, waaraan vanille-essence en koemelkeiwit waren toegevoegd. Van beide testvoedingen waren, na oplossing in water, kleur, geur, smaak en consistentie vergelijkbaar. Beide voedingen werden in identieke, genummerde sachets aangeleverd door de afdeling Diëtetiek van ons ziekenhuis. De sleutel van de testvoedingen bevond zich in een gesloten enveloppe die tijdens de test op de afdeling aanwezig was, maar alleen in noodgevallen mocht worden opengemaakt.

Verschijnselen die optraden tijdens de provocaties werden door één waarnemer per provocatie (verpleegkundige of assistent-geneeskundige) genoteerd op een daartoe bestemd formulier. Bij objectiveerbare allergieverschijnselen, zoals urticaria, angio-oedeem, inspiratoire stridor en hevig braken, werd de provocatie gestaakt, en werd zo nodig het niet-sederende antihistaminicum cetirizine gegeven. Bij niet-objectiveerbare of geringe verschijnselen, zoals huilen, buikpijn, krampen en periorale roodheid, werd de laatst gegeven hoeveelheid testvoeding opnieuw gegeven; indien de klachten opnieuw optraden, werd de provocatie gestaakt. Uit voorzorg waren bij alle patiënten maatregelen getroffen om eventuele hevige of anafylactische reacties adequaat te kunnen behandelen.

De sleutel van de provocatie werd bij poliklinische controle, enkele weken na de laatste testdag, verbroken. De behandelend kinderarts beoordeelde de provocatie als positief of negatief en besprak de interpretatie en de uitslag van de test (zie tabel 1) met de ouders. Bij een negatieve testuitslag werd geadviseerd koemelk in de voeding te herintroduceren; bij een positieve testuitslag werd voortzetting van de koemelkvrije voeding geadviseerd en werden patiënten en hun ouders verwezen naar de diëtist voor verdere begeleiding.

Statistische analyse.

De gegevens werden geanalyseerd met SPSS voor Windows. Gebruik werd gemaakt van beschrijvende statistiek en van ?2-toetsen.

resultaten

In de onderzoeksperiode was 43 maal een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie met koemelk uitgevoerd bij 43 patiënten (23 jongens en 20 meisjes). De mediane leeftijd van de patiënten was 14 maanden (uitersten: 2 maanden-15 jaar; 38 kinderen (88) waren ? 4 jaar). Bij 1 patiënt was de provocatie niet volgens protocol uitgevoerd. Deze patiënt kreeg op de eerste provocatiedag de voor haar bekende verschijnselen van spugen en erytheem. Op verzoek van de ouders werd op dat moment de sleutel verbroken (verum) en werd van placeboprovocatie afgezien. Bij 1 andere patiënt mislukte de provocatie omdat hij de testvoeding weigerde te drinken.

Voorafgaande klachten.

Van de overige 41 patiënten, bij wie de provocatie volledig volgens protocol was uitgevoerd, staan de klachten op grond waarvan aan voedselallergie was gedacht, vermeld in tabel 2. Bij 20 patiënten was voor de provocatie specifiek IgE tegen koemelk bepaald, hetgeen bij 14 positief was (klasse 1: 5 kinderen; klasse 2: 3 kinderen; klasse ? 3: 6 kinderen). Bij alle patiënten was door de ouders zelf, door de huisarts, de consultatiebureau-arts of de kinderarts aan koemelkallergie als oorzaak van de klachten gedacht. Alle kinderen gebruikten een dieet vrij van koemelk. Bij verwijzing naar onze polikliniek verkeerden alle ouders van de 41 kinderen in de stellige overtuiging dat hun kind een koemelkallergie had, op grond van informatie die zij zelf gelezen of gekregen hadden of op grond van het oordeel van huisarts of consultatiebureau-arts.

Resultaten van de provocatie.

De resultaten van de provocatie zijn samengevat in tabel 3. Er werd bij 19 kinderen een reactie gezien na provocatie met verumvoeding (46) en bij 10 op de placebodag (24). Hevige verschijnselen (anafylaxie) waren niet gezien. Twee kinderen kregen vanwege jeukende huiduitslag cetirizine (1 maal op een verumdag, en 1 maal op een placebodag). Van de 19 kinderen met een reactie op verumvoeding waren bij 9 (47) de verschijnselen identiek aan die op grond waarvan aan koemelkallergie was gedacht; dit gold voor 8 van de 10 kinderen met reacties op placebo (80).

Op grond van de vooraf vastgestelde criteria (zie tabel 1) was bij 28 kinderen de uitslag van de provocatie als negatief beoordeeld (68) en bij 13 als positief (32). Bij 3 patiënten met een negatieve testuitslag waren na beëindiging van de test, maar binnen 24 uur na provocatie, thuis alsnog verschijnselen gezien van huiduitslag (n = 1) of braken (n = 2). Omdat dit geringe verschijnselen waren die spontaan verdwenen, was de beoordeling van de test hierop niet aangepast.

Bij alle patiënten met een positieve testuitslag was de diagnose ‘koemelkallergie’ gesteld en was koemelkvrije voeding voorgeschreven. Bij alle patiënten met een negatieve testuitslag was geadviseerd koemelk te herintroduceren. Dit advies werd door 6 ouderparen niet opgevolgd: 2 ouderparen waren het oneens met de interpretatie van de test vanwege verschijnselen op de verumdag, 2 durfden herintroductie niet aan en 2 gaven de voorkeur aan interventies die waren voorgesteld door homeopaten.

Bij 5 patiënten met een negatieve testuitslag traden bij herintroductie van koemelk in de voeding hernieuwde klachten op: bij 2 patiënten ging het om onrustig gedrag, bij 2 om eczeem (dit waren ook de oorspronkelijke klachten bij deze 4 patiënten) en bij 1 kind om rode huiduitslag, deze patiënt had eerder last gehad van braken en diarree. De klachten bij de kinderen met onrustig gedrag verbeterden niet na re-eliminatie van koemelk; die bij de kinderen met eczeem wel.

Van de 14 kinderen met specifiek IgE tegen koemelk hadden 8 een positieve uitslag op de voedselprovocatie (57) en 6 een negatieve (43); van de 6 kinderen zonder specifiek IgE tegen koemelk had 1 een positieve uitslag van de provocatietest (17). Dit verschil in de proportie van positieve provocatie-uitslagen tussen kinderen met en zonder specifiek IgE tegen koemelk was niet statistisch significant (p = 0,11). Er was 1 patiënt met een positieve provocatie-uitslag die een specifieke IgE-titer tegen koemelk van 0 kU/l had. Deze patiënt reageerde op verumvoeding met een toename van eczeem, die gepaard ging met hevig braken en angio-oedeem van het gelaat. Op de placebodag waren er geen verschijnselen.

Geen van de verschijnselen waarmee de kinderen gepresenteerd waren, was sensitief of specifiek voor koemelkallergie (zie tabel 2). Bij vrijwel alle kinderen die wegens slechte groei, onrust of huilen een provocatie ondergingen, was de testuitslag negatief.

beschouwing

Dit onderzoek toont dat dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie goed en veilig in een algemeen ziekenhuis kan worden uitgevoerd. Anafylactische reacties deden zich niet voor. Onze onderzoekspopulatie bestond uit kinderen van wie ouders en eerdere hulpverleners overtuigd waren dat zij een koemelkallergie hadden. De kinderen gebruikten allemaal een dieet vrij van koemelk toen zij aangemeld werden in de tweede lijn. In twee derde van de gevallen werd de eerder gestelde diagnose’ koemelkallergie’ verworpen op grond van een negatieve uitslag van de provocatietest.

Reacties op de placebodag kwamen veel voor (bij 24 van de tests). Van deze reacties was 80 identiek aan de klacht waarmee de kinderen aangemeld waren. Wanneer wij in plaats van een dubbelblinde provocatie een open provocatie hadden uitgevoerd, dan zouden deze reacties geïnterpreteerd zijn als een positieve testuitslag en zou de diagnose ‘koemelkallergie’ zijn gesteld. Hieruit blijkt dat ook bij jonge kinderen een open provocatie kan leiden tot fout-positieve uitslagen (terwijl veel artsen denken dat dit bij jonge kinderen niet geldt omdat die geen klachten kunnen simuleren). In eerder onderzoek kwamen reacties op de placebodag minder vaak voor.11-14 Dit kan waarschijnlijk verklaard worden door de hogere a-priorikans op voedselallergie in deze studies die in derdelijnscentra voor kinderallergologie werden uitgevoerd.

In onze onderzoekspopulatie had 32 van de kinderen een positieve testuitslag, hetgeen vergelijkbaar is met de resultaten van eerder in ons land verricht onderzoek.13 Studies uit het buitenland laten in het algemeen hogere proporties positieve uitslagen van voedselprovocaties zien, variërend van 46 tot 63.11 12 14 Deze studies zijn echter verricht bij sterk geselecteerde populaties, te weten kinderen die waren verwezen naar derdelijnscentra voor kinderallergologie bij wie de behandelend kinderallergoloog een koemelkallergie vermoedde. Daarnaast is in deze studies niet benoemd in hoeverre de placebo- en de verumvoeding daadwerkelijk vergelijkbaar waren qua kleur, geur, smaak en consistentie. In recent Nederlands onderzoek is aangetoond dat het correct blinderen van voedsel voor provocaties bijzonder lastig is.10 Zodoende kan een zekere mate van verminderde blindering bij deze voedselprovocaties in eerder onderzoek niet worden uitgesloten. De door ons gebruikte testvoedingen waren door een professioneel smaakpanel als vergelijkbaar beoordeeld.

Geen enkele klacht bleek sensitief of specifiek te zijn voor de diagnose ‘koemelkallergie’. In ons onderzoek was niet-eczemateuze huiduitslag (gegeneraliseerd erytheem, jeukende papels of urticaria) de klacht waarbij de meeste kinderen een positieve test hadden, gevolgd door gastro-intestinale klachten (braken en diarree) en constitutioneel eczeem (zie tabel 2). Dit is in overeenstemming met resultaten van anderen.11-13

Bij kinderen die huilen en onrustig zijn wordt, met name op consultatiebureaus, nog vaak aan koemelkallergie als oorzaak gedacht. In onze onderzoekspopulatie was bij 16 kinderen gedacht aan koemelkallergie op basis van onder andere huilen en onrust, hetgeen bij slechts 2 (13) bevestigd werd met een voedselprovocatietest. Er is dus meestal geen relatie tussen huilen/onrust en koemelkallergie. Dit bevestigt gegevens uit eerder onderzoek van onze afdeling.15

De prevalentie van koemelkallergie bij kinderen met constitutioneel eczeem (zie tabel 2) was relatief hoog (35). Hierbij moet aangetekend worden dat dit een kleine en geselecteerde groep was van kinderen met eczeem dat onvoldoende reageerde op lokale behandeling met vette zalf en klasse II-corticosteroïdzalf. Zelfs bij deze groep was de prevalentie van koemelkallergie lager dan bij eerder onderzoek in een derdelijnssituatie.12 14 Bij de 7 kinderen met eczeem en een positieve uitslag van de provocatie verbeterde het eczeem weliswaar na langdurige eliminatie van koemelk, maar het verdween niet volledig en lokale zalfbehandeling bleef nodig. Dit maakt aannemelijk dat koemelkallergie geen oorzaak is van constitutioneel eczeem (het eczeem geneest niet na eliminatie van koemelk), maar in sommige gevallen wel een uitlokkende factor kan zijn.16

In deze onderzoekspopulatie was er geen statistisch significant verschil (p = 0,11) in de proportie van positieve uitslagen bij de provocatietest tussen kinderen met en zonder specifiek IgE tegen koemelk. Dit is in tegenstelling met eerdere onderzoeken waarbij een verhoogde titer specifiek IgE voorspellend was voor een positieve provocatie-uitslag.12-14 Dit verschil is waarschijnlijk te verklaren door het geringe aantal kinderen (n = 20) met specifiek IgE in dit onderzoek; er waren wel meer positieve provocatie-uitslagen bij sensibilisatie voor koemelk. Van de 6 kinderen zonder specifiek IgE tegen koemelk had slechts 1 een positieve provocatie-uitslag. In eerder onderzoek is gebleken dat de uitslag van de bepaling van specifiek IgE tegen koemelk het resultaat van een dubbelblinde voedselprovocatie slechts tot op zekere hoogte kan voorspellen.17 18 Bij individuele patiënten blijft dus altijd een (liefst dubbelblinde) voedselprovocatie nodig om de diagnose ‘voedselallergie’ te kunnen stellen of verwerpen.

Late verschijnselen van betekenis traden in ons onderzoek uitsluitend op in de vorm van toename van eczeem na herintroductie van koemelk. Voor deze patiënten zou wellicht een langer durende provocatietest (2 keer een week) wenselijk kunnen zijn.

conclusie

Bij twee derde van de kinderen bij wie op grond van klachten en open eliminatie en provocatie aan koemelkallergie was gedacht, kon deze aandoening na dubbelblinde gerandomiseerde voedselprovocatie niet bevestigd worden. De provocaties waren goed en veilig uitvoerbaar in ons algemene ziekenhuis en dit zal waarschijnlijk ook gelden voor andere algemene ziekenhuizen en voor consultatiebureaus. Wij bevelen aan om terughoudend te zijn met het stellen van de diagnose ‘koemelkallergie’ op grond van open eliminatie en provocatie. Met dubbelblinde gerandomiseerde voedselprovocatie kunnen fout-positieve uitslagen en onnodige eliminatie van koemelk worden voorkómen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële steun: Friso Kindervoeding stelde de testvoedingen voor de provocaties ter beschikking.

Literatuur

  1. Eggesbo M, Botten G, Halvorsen R, Magnus P. The prevalence of CMA/CMPI in young children: the validity of parentally perceived reactions in a population-based study. Allergy. 2001;56:393-402.

  2. Schrander JJ, Bogart JP van den, Forget PP, Schrander-Stumpel CT, Kuijten RH, Kester AD. Cow’s milk protein intolerance in infants under 1 year of age: a prospective epidemiological study. Eur J Pediatr. 1993;152:640-4.

  3. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use. Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:832-6.

  4. Brand PLP. Nadelen van het liberaal stellen van de diagnose ‘voedselovergevoeligheid’. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:2290-2.

  5. Olsder NKS, Elburg RM van, Rijn M van, Voorst Vader PC van, Monchy JGR de, Heymans HSA. Gestandaardiseerde multidisciplinaire diagnostiek van koemelkeiwitallergie bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:1690-4.

  6. Kneepkens CMF, Drongelen KI, Aarsen C. Landelijke standaard voedselallergie bij zuigelingen. 5e dr. Den Haag: Voedingscentrum; 2005.

  7. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J, et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. 2004;59:690-7.

  8. Sampson HA. Food Allergy. Part 2. Diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:981-9.

  9. Sampson HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(2 Suppl):S540-7.

  10. Vlieg-Boerstra BJ, Bijleveld CM, Heide S van der, Beusekamp BJ, Wolt-Plompen SA, Kukler J, et al. Development and validation of challenge materials for double-blind, placebo-controlled food challenges in children. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:341-6.

  11. Baehler P, Chad Z, Gurbindo C, Bonin AP, Bouthillier L, Seidman EG. Distinct patterns of cow’s milk allergy in infancy defined by prolonged, two-stage double-blind, placebo-controlled food challenges. Clin Exp Allergy. 1996;26:254-61.

  12. Niggemann B, Sielaff B, Beyer K, Binder C, Wahn U. Outcome of double-blind, placebo-controlled food challenge tests in 107 children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 1999;29:91-6.

  13. Schade RP, Meijer Y, Pasmans SGMA, Knulst AC, Kimpen JLL, Bruijnzeel-Koomen CAFM. Dubbelblinde placebogecontroleerde koemelkprovocatie voor de diagnostiek van koemelkallergie bij zuigelingen en kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:1739-42.

  14. Breuer K, Heratizadeh A, Wulf A, Baumann U, Constien A, Tetau D, et al. Late eczematous reactions to food in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2004;34:817-24.

  15. Nooitgedagt JE, Zwart P, Brand PLP. Oorzaken, behandeling en beloop bij zuigelingen die vanwege excessief huilen waren opgenomen op de kinderafdeling van de Isala klinieken te Zwolle, 1997/’03. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:472-7.

  16. Barnetson RS, Rogers M. Childhood atopic eczema. BMJ. 2002;324:1376-9.

  17. Niggemann B, Beyer K. Diagnostic pitfalls in food allergy in children. Allergy. 2005;60:104-7.

  18. Sampson HA, Ho DG. Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:444-51.