Drie patiënten met een paraneoplastisch neurologisch syndroom; de betekenis van paraneoplastische antistoffen
Open

Casuïstiek
15-04-2007
P.A.E. Sillevis Smitt, S.K.L. Polman, J.W.K. de Beukelaar, R.H. Enting, M.J. van den Bent, J.E. Bromberg, J.M. Kros en H. Hooijkaas

Het vaststellen van de aanwezigheid van paraneoplastische antistoffen is van belang om, vaak ernstige, neurologische syndromen te kunnen benoemen als paraneoplastisch en daarmee de zoektocht naar een onderliggende tumor te sturen. Bij 3 patiënten werd een paraneoplastisch neurologisch syndroom vastgesteld. De eerste was een 64-jarige vrouw bij wie paraneoplastische encefalomyelitis werd gevonden. Deze diagnose werd sterk ondersteund door een hoge titer van anti-Hu-antistoffen. Daarentegen waren biopten van een mediastinale massa tot drie maal toe negatief. Patiënte stierf aan een non-convulsieve status epilepticus. Bij obductie werd afgezien van de paraneoplastische encefalomyelitis een kleincellig longcarcinoom gevonden. De tweede patiënt was een 55-jarige vrouw met metastatische borstkanker. Drie jaar lang vertoonde zij progressieve neurologische achteruitgang. Tenslotte werd een hoge titer van anti-CRMP5/CV2-antistoffen gedetecteerd, waarop kon worden vastgesteld dat het ging om een paraneoplastisch beeld. Zij kreeg immunotherapie en haar toestand stabiliseerde zich. De derde patiënt was een 41-jarige man met ernstige limbische encefalitis. Biopsie van een para-aortale massa was positief voor ongedifferentieerd carcinoom. Hij bleek een hoge titer van anti-Ma2-antistoffen te hebben en daarna een positieve serumuitslag voor α-foetoproteïne (AFP) en β-humaan choriongonadotrofine (β-HCG). Hij kreeg chemotherapie voor een non-seminoomtestistumor waarop de limbische encefalitis zowel klinisch als radiologisch verminderde, maar de patiënt overleed door toxiciteit van de behandeling.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:874-80

Inleiding

Paraneoplastische neurologische syndromen (PNS’en) zijn ernstige neurologische syndromen die samenhangen met kanker, maar die per definitie niet direct worden veroorzaakt door de tumor zelf of door metastasen, noch door vasculaire, metabole, infectieuze of met de behandeling samenhangende factoren.1 2 De diagnose van een PNS is vaak lastig omdat bij ongeveer 70 van de patiënten nog geen maligniteit is vastgesteld op het moment dat de neurologische klachten en uitvalsverschijnselen ontstaan. Bij ongeveer de helft van de patiënten met een PNS zijn antistoffen aantoonbaar die gericht zijn tegen zogenaamde onconeurale antigenen.3 Expressie van deze onconeurale antigenen in de tumor leidt tot een immuunreactie die niet alleen de tumorcellen aanvalt, maar ook reageert met dezelfde of soortgelijke antigenen in het zenuwstelsel.4 Detectie van deze paraneoplastische, antineuronale, antistoffen is van waarde bij het diagnosticeren van een vaak ernstig neurologisch syndroom zoals PNS en geeft richting aan de zoektocht naar de onderliggende maligniteit (tabel).

Sinds het vorige overzichtsartikel in dit tijdschrift over PNS,2 is er een aantal nieuwe paraneoplastische antistoffen beschreven. Inmiddels zijn er 7 min of meer goed gekarakteriseerde paraneoplastische antistoffen waarvan het antigeen moleculair gedefinieerd is. Deze antistoffen hangen sterk samen met een onderliggende tumor en zijn in meerdere laboratoria consistent aangetoond bij een redelijk aantal patiënten met goed omschreven neurologische syndromen.3 Daarnaast zijn er gedeeltelijk gekarakteriseerde antistoffen waarvan het antigeen nog niet geïdentificeerd is of die slechts door een enkele onderzoeksgroep beschreven zijn. Een derde groep wordt gevormd door antistoffen die samengaan met specifieke syndromen, maar die geen onderscheid mogelijk maken tussen patiënten met paraneoplastische verschijnselen en patiënten zonder onderliggende tumor.

In dit artikel beschrijven wij enkele casussen waaruit blijkt dat paraneoplastische antistoffen belangrijk zijn om bij vaak ernstige neurologische syndromen vast te stellen dat het gaat om paraneoplastische verschijnselen.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 64-jarige vrouw, werd verwezen naar de neuroloog omdat zij sedert enkele weken onzeker was gaan lopen, waarbij zij soms ook viel. Volgens haar dochter vertoonde patiënte ontremd gedrag zonder dat zij duidelijk in de war was. Behoudens tintelingen in beide handen waren het gevoel en de kracht niet-afwijkend. De voorgeschiedenis en de tractusanamnese vermeldden geen bijzonderheden. Patiënte rookte al 40 jaar een pakje sigaretten per dag. Zij dronk geen alcohol en gebruikte geen medicijnen.

Bij overplaatsing naar het Erasmus MC zagen wij een magere, cachectische vrouw. Het algemeen lichamelijk onderzoek toonde verder geen bijzonderheden. Bij neurologisch onderzoek was de ‘Mini mental status examination’-uitslag 23 (referentiewaarde: 27-30). Patiënte sprak hard en veel en maakte een ontremde indruk. Taal en spraak, ruimtelijke oriëntatie en praxis (dat wil zeggen het vermogen om doelbewuste handelingen te verrichten) waren intact. Aan de hersenzenuwen vonden wij geen afwijkingen. Tonus en kracht waren ongestoord, behoudens een parese van de M. tibialis anterior beiderzijds, graad 4 volgens de Medical Research Council (MRC; graad 0 = totale parese; graad 5 = geen krachtafwijking). De spierrekkingsreflexen waren laag tot afwezig zonder pathologische reflexen. De sensibiliteit was niet betrouwbaar te testen. De coördinatieproeven waren aan alle extremiteiten licht gestoord. Patiënte kon slechts met hulp lopen en viel alle kanten op.

De belangrijkste bevindingen bij het aanvullend onderzoek elders waren een hyponatriëmie (Na: 125 mmol/l) en de aanwezigheid van hoge titer anti-Hu-antistoffen in het serum (titer: 409.600). In de liquor cerebrospinalis werd een niet-afwijkend celgetal gevonden (2 mononucleaire cellen/?l) en een ongestoorde eiwitconcentratie (0,38 g/l). MRI van de hersenen liet geen bijzonderheden zien, maar een CT-scan van de thorax, elders gemaakt, toonde multipele mediastinale massa’s. Ondanks 3 maal biopteren van deze massa’s werden slechts reactieve afwijkingen met veel, niet-monoklonale, plasmacellen gevonden.

Met als diagnose ‘met anti-Hu samenhangende paraneoplastische encefalomyelitis’ werd patiënte overgeplaatst voor deelname aan een therapeutische trial. Kort na de overplaatsing, vóór inclusie in de studie, werd zij verward, liggend in feces aangetroffen. Bij onderzoek had zij een gemengde afasie. Een met spoed vervaardigde CT-scan van de hersenen toonde geen afwijkingen. Het eeg toonde een focale status epilepticus links temporo-occipitaal. Patiënte werd op zaal maximaal behandeld met clonazepam, difantoïne en valproïnezuur, maar knapte niet op. De prognose werd als slecht beoordeeld en in overleg met de familie werd afgezien van overplaatsing naar de intensivecareafdeling voor intensievere behandeling van de status epilepticus. De dag na terugplaatsing naar het ziekenhuis in haar woonplaats overleed patiënte.

Bij obductie werd een grote afwijking in het mediastinum aangetroffen die bij histopathologisch onderzoek een anaplastisch kleincellig longcarcinoom met veel necrose bleek te zijn. Hersensectie toonde het beeld van paraneoplastische encefalomyelitis (figuur 1).

Patiënt B was een 55-jarige vrouw, bekend wegens een mammacarcinoom. Zij had progressieve klachten van radiculaire pijn in de benen met gevoelsvermindering en krachtverlies. Twee maanden later werd zij voor het eerst opgenomen voor analyse van haar klachten. De voorgeschiedenis vermeldde een mammacarcinoom links 11 jaar eerder (pT1N0M0; positief voor de oestrogeen- en de progesteronreceptor) waarvoor zij lumpectomie en bestraling tot 65 Gy kreeg. Zeven jaar later onderging patiënte een ablatio mammae rechts met okselklierdissectie wegens lobulair carcinoma in situ. In het daaropvolgende jaar werden met botscintografie en MRI multipele botmetastasen vastgesteld waarvoor behandeling werd ingesteld met tamoxifen, busereline en pamidroninezuur.

Bij de huidige opname toonde het neurologisch onderzoek een asymmetrische parese van de benen. De kniepees- en de achillespeesreflex waren afwezig en bij de voetzoolreflex was er plantaire flexie beiderzijds. Radiculaire prikkelingsproeven hadden een negatieve uitslag. MRI van wervelkolom en hersenen toonde de bekende botmetastasen, onder andere in de corpora van Tviii en Lv, die echter niet progressief groeiden. Na gadolineumtoediening werden er geen aanwijzingen gezien voor leptomeningeale metastasen. Liquoronderzoek toonde bij herhaling lymfocytaire pleiocytose tot maximaal 24 mononucleaire cellen/?l en een verhoogde eiwitconcentratie tot maximaal 0,86 g/l. Cytologisch onderzoek van de liquor had 7 maal een negatieve uitslag. Het emg toonde uitgebreide denervatieverschijnselen en lage zogenaamde ‘compound muscle action potentials’ (CMAP’s), passend bij een axonale polyneuropathie.

Onderzoek naar paraneoplastische antistoffen had een negatieve uitslag en hetzelfde gold voor uitgebreid onderzoek naar infectieuze oorzaken van een polyradiculitis, onder andere met PCR en serologisch onderzoek op neurotrope virussen en Borrelia. CT van thorax en abdomen, botscintigrafie en laboratoriumonderzoek leverden geen aanwijzingen voor progressie van het mammacarcinoom. Vanwege het sterke klinische vermoeden op leptomeningeale metastasen, ondanks de negatieve cytologische liquoruitslag en MRI-bevindingen, werd patiënte bestraald op de lumbosacrale wervelkolom met 20 Gy. Hierna leken haar klachten aanvankelijk te verminderen.

In de loop van het volgende jaar namen de pijnklachten in de benen echter weer toe, ging het lopen steeds slechter en werd patiënte dysartrisch. Herhaling van het hulponderzoek, uitgebreid met onderzoek naar een onderliggende systeemziekte, leverde wederom geen diagnose op en patiënte kreeg behandeling met prednison oraal gedurende enkele maanden.

Het jaar daarop ging de toestand van patiënte verder achteruit en zij kreeg ernstige cerebellaire ataxie. De liquor toonde nog steeds een geringe lymfocytaire pleiocytose (8 mononucleaire cellen/?l). MRI van de hersenen en de bepaling van paraneoplastische antistoffen hadden wederom een negatieve uitslag. Hoewel dergelijke klachten nooit beschreven zijn als bijwerking werd de behandeling met tamoxifen gestaakt.

Omdat een aantal nieuwe antigenen aan het testpanel was toegevoegd, werd het volgende jaar opnieuw onderzoek ingezet naar paraneoplastische antistoffen. Patiënte bleek nu hoge titers tegen het onconeuraal antigeen CRMP5/CV2 in haar serum te hebben (titer: 25.600). Zij werd wederom opgenomen voor evaluatie en behandeling. Bij onderzoek was zij nu ernstig cachectisch en traag. Zij had een eerstegraads nystagmus in alle richtingen en een ernstige cerebellaire dysartrie. Aan de armen was de kracht niet-afwijkend, maar aan de benen was er een symmetrische parese van de heupflexoren (graad 4–), hamstrings (graad 4–), M. quadriceps (graad 4+), voetheffers (graad 4+) en voetstrekkers (graad 4+). De pijn- en tastzin aan de benen waren gestoord met intacte positie- en vibratiezin. Er was areflexie met voetzoolreflexen volgens Babinski. Patiënte kon met hulp van twee personen enkele stappen doen.

Samengevat: deze patiënte had een ernstig met anti-CV2 samenhangend paraneoplastisch syndroom, gekenmerkt door cognitieve stoornissen, cerebellaire degeneratie, dubbelzijdige piramidale verschijnselen en een axonale gemengde polyneuropathie. Omdat zij aangaf dat haar toestand nog steeds verder achteruitging, werd besloten tot immunotherapie. Zij werd behandeld met immunoglobuline intraveneus (IVIg) in een dosering van 0,4 g/kg/dag gedurende 5 dagen en met een stootkuur methylprednisolon van 1 g/dag gedurende 3 dagen. De ernstige neurologische symptomen en de uitval bleven in het jaar na deze behandeling stabiel.

Patiënt C, een 41-jarige vrachtwagenchauffeur met een blanco voorgeschiedenis, werd verwezen wegens gevoelsstoornissen in de rechter gelaatshelft, de laterale voetrand rechts en het linker bovenbeen. In de hieropvolgende weken waren er toenemende gedrags- en geheugenstoornissen, verminderde eetlust, verandering van het dag-nachtritme en vooral initiatiefverlies.

Bij opname elders werd hypothermie geconstateerd: 31,8°C. Bij overplaatsing naar ons ziekenhuis zagen wij een trage man die gedesoriënteerd was in tijd en plaats, met stoornissen van de inprenting en het kortetermijngeheugen. Er was een hypesthesie van de rechter gelaatshelft met paresthesieën van het rechter deel van de onderlip, een hypalgesie van de ventrale zijde van het linker bovenbeen en de laterale voetrand rechts met een afwezige achillespeesreflex aan deze zijde. Gedurende de opname namen de cognitieve stoornissen toe, met confabulaties en persevereren. Daarnaast kreeg patiënt progressieve loopstoornissen zonder paresen en wisselende klachten van dubbelbeelden in alle richtingen met een opvallende verticale blikparese.

Bij laboratoriumonderzoek was er een ernstige endocriene ontregeling met een syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH). Het liquoronderzoek toonde bij herhaling een monocytaire pleiocytose (62-81/?l) met een verhoogde concentratie van totaaleiwit, albumine en IgG. Maligne cellen werden niet gevonden. Uitslagen van de tumormarkers waren herhaaldelijk negatief. MRI van de hersenen toonde een aankleurende afwijking in de sella/hypothalamus, die deed denken aan een granulomateuze ontsteking of een metastase. Op vervolg-MRI-scans was de aankleuring minder uitgesproken en was er een diffuse, symmetrische, niet-aankleurende hyperintensiteit op de T2-gewogen opnamen met uitbreiding in de nucleus caudatus, de globus pallidus, de amygdala beiderzijds en het mesencefalon (figuur 2a).

Op een CT-scan van het abdomen en een FDG-PET-scan van het gehele lichaam was een para-aortale afwijking zichtbaar. Een biopt hieruit toonde een metastase van een niet-kleincellig, ongedifferentieerd carcinoom van onbekende origine. Aanvullend beeldvormend onderzoek, waaronder echografie van de testikels, leverde geen aanwijzingen voor de primaire tumor.

De kliniek en de progressieve afwijkingen bij het beeldvormend onderzoek wezen op een paraneoplastische limbische encefalitis. In het serum werd een sterk verhoogde titer (1:51.200) van antistoffen tegen het antigeen Ma2 gevonden. Deze bevinding maakt, mede gezien de para-aortale metastasering, een testistumor zeer waarschijnlijk. Hierop werd besloten om patiënt opnieuw op te nemen, nu voor een orchidectomie en, bij bevestiging van de diagnose, chemotherapie met curatieve intentie. Op de dag van de operatie, drie maanden na de eerste MRI-scan, werden de uitslagen van ?-foetoproteïne (AFP) en ?-humaan choriongonadotrofine (?-HCG) in het serum positief.

Pathologisch onderzoek toont een atrofische rechter testis met een klein littekengebied, wat kan passen bij een ‘burned out’ testistumor. Direct na de operatie kreeg patiënt nog een IVIg-kuur, zonder dat het klinische beeld daarop duidelijk verbeterde.

Patiënt werd behandeld voor een non-seminoom-testistumor met chemotherapie (BEP-kuren bestaande uit bleomycine, etoposide, cisplatine), waarop de AFP- en ?-HCG-waarden normaliseerden. Gedurende de chemokuren trad een cognitieve verbetering in: patiënt was minder traag en de inprenting en de oriëntatie verbeterden. MRI van de hersenen twee weken na aanvang van de vierde kuur toonde evidente afname van de T2-gewogen afwijkingen, met slechts restafwijkingen in het ventrale deel van de hypothalamus (zie figuur 2b).

Bij de laatste kuur werd geen bleomycine meer gegeven omdat er klinische aanwijzingen waren voor longtoxiciteit. Negen dagen na de laatste gift cisplatine-etoposide kreeg patiënt een septische shock bij leukopenie (0,2 × 109/l), zonder duidelijk focus. Gedurende de IC-opname ontstond een ‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS) dat niet reageerde op hoge beademingsdrukken, prednison en buikligging. Na 3 weken werd de intensieve behandeling gestaakt en patiënt overleed. Toestemming voor obductie werd niet verkregen.

beschouwing

Bij patiënt A werd binnen enkele weken na aanvang van de neurologische klachten de diagnose ‘paraneoplastische encefalomyelitis’ gesteld op basis van een hoge titer van anti-Hu-antistoffen. Omdat anti-Hu-antistoffen zeer nauw verband houden met kleincellig longcarcinoom werd een CT-scan van de thorax gemaakt die meerdere mediastinale, bij een tumor passende, afwijkingen toonde. Er ontstond een dilemma omdat de biopten uit deze afwijkingen tot driemaal toe geen tumor vertoonden. Patiënte werd overgeplaatst voor verdere diagnostiek en behandeling in studieverband.

De neurologische prognose voor patiënten met een anti-Hu-positief PNS is het beste voor patiënten die antitumorbehandeling ontvangen.5-7 De aangehaalde studies zijn retrospectieve; daardoor zou dit effect ook nog op selectie kunnen berusten. Ondanks de veronderstelde immunologische pathogenese van PNS tonen onderzoeken met grotere aantallen patiënten geen effect van immuunmodulerende of -suppressieve behandeling.5-8 Het beleid bij deze patiënten is derhalve gericht op snelle identificatie en behandeling van de tumor.4 Omdat succes van immunotherapie in enkele casuïstische mededelingen is beschreven, valt proefbehandeling met een vorm van immunotherapie wel te overwegen.

In het Erasmus MC is onlangs een klinisch onderzoek gestart naar het effect van hoge doses ?-HCG bij patiënten met anti-Hu-positief PNS.9 10 Voordat patiënte in deze studie kon worden geïncludeerd, ontwikkelde zich een non-convulsieve status epilepticus ten gevolge van de limbische encefalitis.11 Gezien de zeer slechte neurologische prognose en omdat de mediastinale massa’s vrijwel zeker berustten op een kleincellig longcarcinoom werd in overleg met de familie besloten haar niet over te plaatsen naar de IC voor intubatie en behandeling van de status epilepticus met een barbituraat. Zij overleed na enkele dagen en de klinische diagnose ‘kleincellig longcarcinoom’ werd bij obductie bevestigd.

Patiënt B was reeds bekend wegens een maligniteit toen zij zich presenteerde met neurologische klachten die uiteindelijk op een PNS bleken te berusten. Aanvankelijk waren er bij patiënte sterke aanwijzingen voor leptomeningeale metastasen, mede gezien de lymfocytaire pleiocytose in de liquor. Toen echter cytologisch onderzoek van de liquor en MRI deze diagnose niet konden bevestigen, ontstond een diagnostisch dilemma. Patiënte werd vervolgens bestraald en behandeld met prednison, terwijl de behandeling met tamoxifen werd gestopt zonder dat er een duidelijke diagnose gesteld kon worden. Bijna 3 jaar na het ontstaan van de klachten werd de diagnose ‘PNS’ bevestigd toen het serum van patiënte paraneoplastische antistoffen tegen CRMP5/CV2 bleek te bevatten. Zij kreeg daarop immunotherapie.

Anti-CV2-antistoffen zijn voor het eerst beschreven in 199612 en zijn gericht tegen CRMP5, een 62 kD groot eiwit van de ‘collapsin response-mediator protein’-familie dat tot expressie komt in het cytoplasma van neuronen.13 De neurologische verschijnselen kunnen, net als bij het anti-Hu-syndroom, het gehele zenuwstelsel betreffen. Kenmerkende klinische verschijnselen zijn chorea, neuritis optica en sensorimotore polyneuropathie.13-16 Anti-CRMP5/CV2-antistoffen hangen vooral samen met thymomen en kleincellig longcarcinoom.13 Sinds 2004 wordt in het Immunodiagnostisch Laboratorium van de afdeling Immunologie, Erasmus MC, ook reactiviteit tegen gezuiverd recombinant CRMP5 onderzocht, wanneer ‘onderzoek op paraneoplastische antistoffen’ wordt aangevraagd.

Patiënt C presenteerde zich met een zeer ernstige limbische encefalitis en een para-aortale carcinoomlokalisatie. Op grond van de aanwezigheid van anti-Ma2-antistoffen werd de diagnose ‘PNS’ gesteld en werd gezocht naar een onderliggende testistumor. Op grond van positieve serummarkers AFP en ?-HCG werd behandeling ingesteld met BEP-kuren. Klinisch knapte patiënt op, de afwijkingen op de MRI-scan van de hersenen namen af en serologisch was patiënt in complete remissie. Hij overleed echter na 4 kuren aan toxiciteit van de behandeling.

Patiënten met anti-Ma2-antistoffen worden in 2 groepen onderverdeeld. De eerste groep heeft alleen tegen Ma2 antistoffen en bestaat uit jonge mannen met maligniteit van de testis.17 Deze patiënten presenteren zich met een encefalitis van de hersenstam, het diëncefalon en het limbische systeem en de prognose is relatief gunstig.

De tweede groep heeft naast antistoffen tegen Ma2 ook immunoreactiviteit tegen het antigeen Ma1.18 Deze patiënten zijn ouder, hebben verschillende onderliggende tumoren, onder andere kleincellig longcarcinoom, en vaker cerebellaire symptomen. Antistoffen tegen Ma2 worden, net als anti-CRMP5-antistoffen, sinds 2004 routinematig bepaald in het Immunodiagnostisch Laboratorium van de afdeling Immunologie, Erasmus MC.

conclusie

Bij patiënten met een onbegrepen, ernstig en subacuut verlopend neurologisch ziektebeeld moet men denken aan de mogelijkheid van een paraneoplastisch syndroom. In deze context is bepaling van antineuronale antistoffen in serum of plasma van grote waarde. Bij de helft van de patiënten met een PNS zijn min of meer goed gekarakteriseerde paraneoplastische antistoffen aantoonbaar. Deze antistoffen maken een vroege diagnose mogelijk en geven richting aan de speurtocht naar een onderliggende maligniteit. Dit is van belang omdat snelle behandeling van de tumor de beste kans biedt op stabilisatie en soms vermindering van de neurologische symptomen en de uitvalsverschijnselen. Desalniettemin is de prognose van deze patiënten over het algemeen slecht.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Beukelaar JW de, Sillevis Smitt PA. Managing paraneoplastic neurological disorders. Oncologist. 2006;11:292-305.

  2. Sillevis Smitt PAE, Leeuw B de, Vecht ChJ. Immunologie in de medische praktijk. XVI. Paraneoplastische syndromen van het zenuwstelsel: pathogenese en diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:1652-8.

  3. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1135-40.

  4. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med. 2003;349:1543-54.

  5. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 2001;124(Pt 6):1138-48.

  6. Sillevis Smitt P, Grefkens J, Leeuw B de, Bent M van den, Putten W van, Hooijkaas H, et al. Survival and outcome in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. J Neurol. 2002;249:745-53.

  7. Keime-Guibert F, Graus F, Broet P, Rene R, Molinuevo JL, Ascaso C, et al. Clinical outcome of patients with anti-Hu-associated encephalomyelitis after treatment of the tumor. Neurology. 1999;53:1719-23.

  8. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, Rene R, Honnorat J, Broet P, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:479-82.

  9. Khan NA, Khan A, Savelkoul HF, Benner R. Inhibition of diabetes in NOD mice by human pregnancy factor. Hum Immunol. 2001;62:1315-23.

  10. Khan NA, Khan A, Savelkoul HF, Benner R. Inhibition of septic shock in mice by an oligopeptide from the beta-chain of human chorionic gonadotrophin hormone. Hum Immunol. 2002;63:1-7.

  11. Jacobs DA, Fung KM, Cook NM, Schalepfer WW, Goldberg HI, Stecker MM. Complex partial status epilepticus associated with anti-Hu paraneoplastic syndrome. J Neurol Sci. 2003;213:77-82.

  12. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, Aguera M, Belin MF. Antibodies to a subpopulation of glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61:270-8.

  13. Yu Z, Kryzer TJ, Griesmann GE, Kim K, Benarroch EE, Lennon VA. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker of lung cancer and thymoma-related autoimmunity. Ann Neurol. 2001;49:146-54.

  14. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, Magistris M, Absi L, Mosnier JF, et al. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy. Ann Neurol. 2001;49:214-21.

  15. Vernino S, Tuite P, Adler CH, Meschia JF, Boeve BF, Boasberg P, et al. Paraneoplastic chorea associated with CRMP-5 neuronal antibody and lung carcinoma. Ann Neurol. 2002;51:625-30.

  16. Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, Kryzer TJ, Bradley EA, Mines JA, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54:38-50.

  17. Voltz R, Gultekin SH, Rosenfeld MR, Gerstner E, Eichen J, Posner JB, et al. A serologic marker of paraneoplastic limbic and brain-stem encephalitis in patients with testicular cancer. N Engl J Med. 1999;340:1788-95.

  18. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain. 2000;123(Pt 7):1481-94.