Dientamoeba fragilis: een mogelijk belangrijke oorzaak van persisterende buikpijn bij kinderen
Open

Onderzoek
24-03-2004
D.K. Bosman, M.A. Benninga, P. van de Berg, G.C.L. Kooijman en T. van Gool

Doel.

Het effect vaststellen van antiprotozoaire behandeling van kinderen met persisterende buikklachten en infectie met Dientamoeba fragilis.

Opzet.

Retrospectief.

Methode.

De parasitologische effectiviteit en het klinisch beloop werden geëvalueerd bij 43 kinderen met maag-darmklachten die voor infectie met D. fragilis behandeld werden; 27 van de 43 kinderen werden behandeld met clioquinol en 16 met een nitro-imidazolpreparaat, metronidazol of tinidazol.

Resultaten.

Bij 33/43 (77) van de kinderen was bij nacontrole D. fragilis niet meer aantoonbaar met de tripelfecestest: bij 22/27 na clioquinolbehandeling en bij 11/16 na behandeling met een nitro-imidazolpreparaat. Van de 33 kinderen met een negatieve nacontrole-uitslag waren de klachten bij 27 (82) sterk afgenomen of geheel verdwenen. Bij 10 kinderen bij wie bij nacontrole D. fragilis niet verdwenen was, waren bij 2 (20) de klachten verminderd of verdwenen.

Conclusie.

Effectieve behandeling van D. fragilis-infectie bij kinderen met langdurige buikklachten leidde frequent tot verdwijnen of verminderen van klachten.

Inleiding

Dientamoeba fragilis is een wereldwijd voorkomende protozoaire parasiet die leeft in de mucosacrypten van het colon. De gerapporteerde prevalentie varieert van 1,4 tot 1,9, bij personen in instellingen soms oplopend tot 50.1-3 In huisartsenpopulaties in Nederland zijn prevalenties van 10-14 waargenomen.4 5 De wijze van transmissie is onbekend, mogelijk echter vindt deze plaats door middel van eieren van Enterobius vermicularis, de aarsmade.1 3 Infectie met D. fragilis leidt bij een deel (15-30) van de geïnfecteerden tot klachten, voornamelijk chronische buikpijn en diarree.1 3 Bij kinderen is het percentage met klachten wellicht hoger.6 Behandeling is mogelijk met iodoquinol (in Nederland niet verkrijgbaar), clioquinol, tetracycline, paromomycine en metronidazol.2 3 7-9

Diagnostiek is moeilijk omdat de parasiet, in tegenstelling tot veel andere darmprotozoa, geen cystenstadium heeft. Hierdoor is de parasiet na uitscheiding met de ontlasting slechts kort (enkele uren) aantoonbaar. Alleen door gebruik te maken van speciale bewaarvloeistoffen (fixatieven) en kleuringen kan de parasiet op betrouwbare wijze in laboratoria worden aangetoond. In de Verenigde Staten, waar deze diagnostiek algemeen gangbaar is, wordt de parasiet dan ook frequent gevonden.3 In Europese landen, zoals Nederland, waar deze diagnostiek tot voor kort niet of nauwelijks gebruikt werd, is relatief weinig ervaring met deze infectie. Met de tripelfecestest (TFT), een recent in het Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam, ontwikkelde diagnostische test voor darmparasieten,10 is onderzoek naar D. fragilis sterk verbeterd.

Na het invoeren van de TFT in de routinediagnostiek van de polikliniek Kindergeneeskunde in het AMC bleken veel kinderen met D. fragilis geïnfecteerd te zijn. Een deel van deze kinderen had langdurig bestaande buikklachten, waarvoor een groot aantal van hen vervolgens is behandeld.

In dit artikel tonen wij aan de hand van 2 casussen en de resultaten van een retrospectief onderzoek aan dat D. fragilis meer aandacht verdient als mogelijke oorzaak van langdurige buikpijn bij kinderen.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A was een 6-jarige jongen met frequente buikpijn die niet gerelateerd was aan de defecatie. Deze buikpijn had geen duidelijke voorkeurslokalisatie, was wisselend aanwezig en ging niet gepaard met braken. De defecatie kwam 1 keer per dag en de feces hadden een normaal aspect zonder bloed, maar wel mogelijk af en toe met slijm. Patiënts lengte was 117,8 cm (standaarddeviatiescore (SDS): 0) en zijn gewicht 19,2 kg (SDS: –2). Hij had een soepele buik en er waren geen feces palpabel. Bij aanvullend bloed- en urineonderzoek waren bloedbeeld, elektrolyten en lever- en nierfunctie niet-afwijkend. Tevens waren er geen antistoffen tegen endomysium, gliadine, reticulinevezels en Helicobacter pylori. De lactose-H2-ademtest had een negatieve uitslag, bacteriologisch fecesonderzoek eveneens. Alleen de TFT was positief voor D. fragilis. Besloten werd de parasitaire infectie te behandelen met clioquinol 15 mg/kg/dag gedurende 7 dagen. Bij controle-TFT 3 weken later waren er geen parasieten meer aantoonbaar. De ouders vertelden dat patiënt zich veel beter voelde, dat de buikpijn sterk afgenomen was en zijn eetlust was toegenomen.

Een half jaar later kwamen ouders en patiënt wederom naar de polikliniek. De oude klachten waren weer in volle hevigheid teruggekomen na een periode van geen buikpijn en verbeterde eetlust. Wij besloten opnieuw een TFT te doen omdat wij een reïnfectie vermoedden. Tevens werden alle leden van het gezin op het vóórkomen van de parasiet onderzocht. Naast patiënt bleek nu ook de moeder geïnfecteerd te zijn met D. fragilis. Na herbehandeling van patiënt met clioquinol (15 mg/kg/dag) bleken zowel de D. fragilis als de klachten verdwenen te zijn. De moeder, die geen symptomen had, werd behandeld met clioquinol 250 mg 3 dd gedurende 7 dagen en bleek bij nacontrole eveneens negatief. Patiënt bleef hierna klachtenvrij, had geen buikpijn, een goede eetlust en een niet-afwijkend defecatiepatroon.

Patiënt B was een meisje van 3 jaar. Zij werd gepresenteerd met al anderhalf jaar bestaande klachten van vermoeidheid en krampende buikpijn. De buikpijnaanvallen waren van korte duur en niet duidelijk gelokaliseerd. Er was geen obstipatie, misselijkheid of braken. De consistentie van de ontlasting was niet-afwijkend en er werd geen bloed of slijm bij gezien. De mictie was ongestoord. Bij het lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-ziek meisje met een lengte van 103 cm (SDS: 0) en een gewicht van 17,5 kg (SDS: 0). Bij verder lichamelijk onderzoek waren er geen bijzonderheden en bij aanvullend bloedonderzoek waren de uitslagen van bloedbeeld, nierfunctie en leverfunctie niet-afwijkend. Tripelfecesonderzoek toonde echter D. fragilis aan. Besloten werd de infectie te behandelen met clioquinol (15 mg/kg/dag, gedurende 7 dagen). Een maand later zagen wij het patiëntje en haar moeder weer. De controle-TFT had een negatieve uitslag en de vermoeidheid en de buikpijnklachten waren geheel verdwenen.

patiënten en methode

Om het effect van behandeling van D. fragilis op de klachten van kinderen te onderzoeken werd een retrospectief onderzoek verricht bij kinderen die de voorgaande jaren voor deze infectie in het AMC waren behandeld: het betrof in totaal 43 kinderen van 3-10 jaar. Daarbij werden kinderen met obstipatie en andere duidelijke gastro-intestinale afwijkingen die buikpijn dan wel diarree zouden kunnen veroorzaken, geëxcludeerd.

Parasitologische diagnostiek werd uitgevoerd met de TFT.10 Bij alle kinderen werd binnen 4 weken na het staken van de behandeling een parasitologische nacontrole uitgevoerd. Behalve D. fragilis waren er geen andere pathogene darmparasieten aantoonbaar. Bacteriologisch en virologisch fecesonderzoek had negatieve uitslagen.

resultaten

Klachten.

Van de 43 kinderen hadden er 32 langdurige buikpijnklachten. Minder voorkomende klachten waren een afwijkend ontlastingspatroon (n = 18), moeheid (n = 3), flatulentie (n = 3) en misselijkheid (n = 3). Bij 14 kinderen was buikpijn de enige klacht.

Behandeling.

Van de 43 kinderen werden er 27 behandeld met clioquinol (15 mg/kg/dag, gedurende 5-7 dagen) en 16 met een nitro-imidazolpreparaat: 10 met metronidazol (15-30 mg/kg/dag, 7 dagen) en 6 met tinidazol (50 mg/kg/dag gedurende 3 dagen (maximaal 2 g/dag). Bij 33/43 (77) van de kinderen was bij nacontrole D. fragilis niet meer aantoonbaar. Dit betrof 22/27 (81) kinderen die met clioquinol behandeld waren en 11/16 (69) na behandeling met een nitro-imidazolpreparaat.

Bij 33 kinderen was de nacontrole-uitslag negatief; bij 27 van deze 33 kinderen (82) waren de klachten sterk afgenomen of geheel verdwenen: dit gold voor 19 van de 22 kinderen behandeld met clioquinol en bij 8 van de 11 patiënten na behandeling met een nitro-imidazolpreparaat. Bij 10 kinderen was bij nacontrole D. fragilis niet verdwenen. Bij 2 van hen (20) werd vermindering of verdwijnen van de klachten waargenomen. Er werden geen noemenswaardige bijwerkingen van de behandeling gemeld.

beschouwing

Effectieve behandeling van D. fragilis bij kinderen met persisterende buikpijnklachten leidt, naar onze ervaring, frequent tot sterke vermindering of geheel verdwijnen van de klachten. Tot nu toe is er een beperkt aantal studies verricht naar de effectiviteit van behandeling van kinderen met buikklachten als gevolg van D. fragilis-infectie. De beschikbare data zijn echter in overeenstemming met onze ervaringen. In een onderzoek bij 18 kinderen met buikpijnklachten en D. fragilis-infectie, bij wie geen andere darmpathogenen werden aangetoond en die behandeld werden met secnidazol, een nitro-imidazolpreparaat met een lange halfwaardetijd, waren bij nacontroles, 1 en 2 weken na therapie, bij 16 van de 18 (89) kinderen zowel de parasiet als de klachten verdwenen.11 In een eerdere studie werden 91 kinderen met D. fragilis en persisterende buikpijnklachten en/of diarree, waarvoor geen bacteriële verwekkers gevonden werden, behandeld met metronidazol.8 Eenderde van de kinderen had een perifere eosinofilie. Bij 64/91 (70) waren na therapie zowel de parasiet als de klachten verdwenen. Naast deze studies zijn er diverse andere, veelal casuïstische mededelingen, waarin een gunstig effect wordt beschreven van effectieve therapie bij infectie bij kinderen met persisterende buikklachten.12-16

Clioquinol.

In onze praktijk werden de kinderen behandeld met clioquinol of met een nitro-imidazolpreparaat, metronidazol en tinidazol. Behalve tegen darmparasieten zijn de nitro-imidazolen ook zeer effectief tegen anaërobe en microaërofiele bacteriën in de darm.17 Clioquinol heeft behalve tegen darmparasieten slechts een geringe antibacteriële en antimycotische werking.18 Het is derhalve mogelijk dat bij een deel van de kinderen vermindering van de klachten werd veroorzaakt door de werking van de gebruikte geneesmiddelen tegen micro-organismen anders dan D. fragilis. Echter, de waarneming dat verdwijnen van D. fragilis met zowel clioquinol als de nitro-imidazolen bij het merendeel van de kinderen leidde tot sterke vermindering van de klachten suggereert een causaal verband tussen het verdwijnen van de parasiet en de klinische verbetering. Dit wordt verder ondersteund door de observatie dat bij slechts 2 van de 10 kinderen bij wie de parasiet na behandeling niet verdwenen was, een symptomatische verbetering waargenomen werd, al zijn deze aantallen te klein om verdergaande uitspraken over te doen.

In de Amerikaanse literatuur wordt voor de behandeling van D. fragilis bij kinderen als middel van eerste keus het aan clioquinol verwante middel iodoquinol genoemd (40 mg/kg/dag verdeeld over 3 doses gedurende 10-21 dagen).2 Dit middel is in Nederland niet verkrijgbaar, reden waarom wij clioquinol gekozen hebben; dat middel is in Nederland in gebruik voor de behandeling van darmstadia van Entamoeba histolytica.19 In de gebruikte dosering en duur van behandeling worden zelden bijwerkingen gezien. Voor kinderen is clioquinol in een suspensie (100 mg/ml) beschikbaar.20 Apothekers kunnen het bereidingsvoorschrift van de suspensie vinden op de zogenaamde KOMBI/rom onder de mededelingen van het Laboratorium der Nederlandse Apotheken (LNA).

Metronidazol/tinidazol.

Omdat de groepen kinderen behandeld met metronidazol en tinidazol klein waren en het werkingsspectrum van beide geneesmiddelen grote overeenkomst vertoont, werden de gegevens van de kinderen voor deze studie samengevoegd. De optimale dosering en behandelingsduur voor D. fragilis met deze geneesmiddelen is nog onduidelijk. Behandeling met metronidazol in een dosering van 30/mg/kg/dag gedurende 10 dagen was effectief bij 70 (64/91) van de kinderen met D. fragilis.8 Gezien het smallere werkingspectrum van clioquinol, met een geringe werking op de bacteriële flora, gaat onze voorkeur bij de behandeling van D. fragilis vooralsnog uit naar clioquinol in een dosering van 15 mg/kg/dag, verdeeld over 3 doses, gedurende 7 dagen.

Paromomycine.

Gezien het falen van de therapie met clioquinol of metronidazol bij een deel van de kinderen met een D. fragilis-infectie zijn studies naar alternatieve therapieën zinvol. Paromomycine wordt, na iodoquinol, in de Amerikaanse literatuur als middel van tweede keus aanbevolen bij behandeling van D. fragilis.2 Bij volwassenen was een behandeling van 25 mg/kg/dag gedurende 4-5 dagen zeer effectief.21

Studies met paromomycine bij kinderen met een D. fragilis-infectie zijn, zover wij weten, niet uitgevoerd. Bij 16 kinderen die in het AMC voor een D. fragilis-infectie met paromomycine behandeld werden in een dosering van 25-35 mg/kg/dag gedurende 5 dagen was de parasiet bij 8 kinderen na therapie niet meer aantoonbaar (niet-gepubliceerde waarnemingen). Voor het gebruik van paramomycine is een artsenverklaring noodzakelijk.

Van zowel kinderen als volwassenen met een D. fragilis-infectie heeft slechts een deel symptomen. Waarom een ander, groot deel van de geïnfecteerden geen symptomen heeft, is niet bekend. Dit fenomeen komt bij parasitaire infecties echter frequent voor: bij het merendeel van de patiënten die geïnfecteerd zijn met Giardia lamblia, welke algemeen beschouwd wordt als een darmpathogeen, verloopt de infectie asymptomatisch.22 Een mogelijke oorzaak voor dit fenomeen zou kunnen liggen in een verschillende genetische opmaak van verschillende stammen van de parasiet (genotypen), wat aanleiding kan geven tot verschillende virulentiekenmerken.22 Recent is in het AMC een PCR-techniek ontwikkeld waarmee DNA van D. fragilis direct uit ontlasting aangetoond en moleculair geanalyseerd kan worden. Resultaten met de PCR bij 59 patiënten, waaronder 20 kinderen, wijzen vooralsnog op het vóórkomen van 1 genotype.23 Een andere verklaring voor het verschil in klachtenpatroon tussen de verschillende geïnfecteerde patiënten is de kwantiteit waarmee het colon met de parasiet beladen is.

Indien een kind een D. fragilis-infectie heeft, maar geen klachten, vinden wij het geven van therapie voor deze infectie niet geïndiceerd.

Tripelfecestest.

Voor de diagnostiek van D. fragilis is de recent ontwikkelde TFT zeer effectief. Behalve D. fragilis worden met deze test ook andere intestinale protozoën zoals G. lamblia en E. histolytica/Entamoeba dispar efficiënt gediagnosticeerd10 (figuur). De uitscheiding van deze parasieten vertoont grote dag-tot-dagvariatie. Meervoudig ontlastingonderzoek is daarom onontbeerlijk voor een hoge sensitiviteit van diagnostiek en goede evaluatie van therapie. Meervoudig onderzoek, op 3 achtereenvolgende dagen, is een belangrijk onderdeel van de TFT. De compliantie van patiënten om 3 dagen achtereen feces te verzamelen met de TFT is zeer hoog (85),10 hetgeen een belangrijke verbetering is ten opzichte van de oude praktijk waar het verzoek om meervoudig fecesonderzoek (bijvoorbeeld op dag 1, 3 en 5) vaak niet of incompleet werd uitgevoerd, hetgeen resulteerde in een lage(re) sensitiviteit van de diagnostiek. Toepassing van een fixatief (natriumacetaat-aceetazijnzuur-formaline; SAF) in 2 van de 3 verzamelcontainers in de TFT, in combinatie met speciale kleuringen, bijvoorbeeld met chlorazolzwart, maakt het mogelijk om naast cysten ook vegetatieve stadia van protozoa op betrouwbare wijze aan te tonen. Aangezien D. fragilis alleen een vegetatief stadium en geen cystenstadium heeft, is de TFT zeer geschikt voor de diagnostiek van deze infectie. De TFT is momenteel in diverse Nederlandse laboratoria, waaronder streek- en huisartsenlaboratoria en academische centra, deel van de routinediagnostiek.

conclusie

D. fragilis lijkt een parasiet te zijn die in Nederland waarschijnlijk ten onrechte weinig aandacht heeft gekregen. Het ontbreken van goede diagnostiek was hierbij een belangrijke beperkende factor. Bij kinderen met persisterende buikklachten is onderzoek naar D. fragilis naar onze mening geïndiceerd. Met de TFT is dat onderzoek mogelijk. Effectieve therapie gaf in deze retrospectieve studie bij een groot deel van de geïnfecteerde kinderen sterke vermindering van de klachten. Als vervolg op deze resultaten is een dubbelblinde placebogecontroleerde studie naar het effect van therapie bij kinderen met een D. fragilis-infectie en buikpijnklachten in gang gezet.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Yang J, Scholten T. Dientamoeba fragilis: a review withnotes on its epidemiology, pathogenicity, mode of transmission, anddiagnosis. Am J Trop Med Hyg 1977;26:16-22.

  2. Frenkel LM. Dientamoeba fragilis infection. In: Feigin RD,Cherry JD, editors. Textbook of pediatric infectious diseases. Philadelphia:Saunders; 1998. p. 2403-6.

  3. Markell EK, John DT, Krotoski WA. Markell and Voge'smedical parasitology. Philadelphia: Saunders: 1999.

  4. Mank TG, Zaat JO, Blotkamp J, Polderman AM. Comparison offresh versus sodium acetate acetic acid formalin preserved stool specimensfor diagnosis of intestinal protozoal infections. Eur J Clin Microbiol InfectDis 1995;14:1076-81.

  5. Wit MA de, Koopmans MP, Kortbeek LM, Leeuwen NJ van,Bartelds AI, Duynhoven YT van. Gastroenteritis in sentinel general practices,the Netherlands. Emerg Infect Dis 2001;7:82-91.

  6. Leber AL, Novak SM. Intestinal and urogenital ameba,flagellates, and ciliates. In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Phaller MA,Yolken RH, editors. Manual of clinical microbiology. Washington: ASM Press;2003. p. 1990-2007.

  7. Gool T van, Dankert J. Drie opkomende protozoaireinfectieziekten in Nederland: Cyclospora-, Dientamoeba- enMicrospora-infecties. Ned TijdschrGeneeskd 1996;140:155-60.

  8. Preiss U, Ockert G, Broemme S, Otto A. On the clinicalimportance of Dientamoeba fragilis infections in childhood. J Hyg EpidemiolMicrobiol Immunol 1991;35:27-34.

  9. Pearson RD. Agents active against parasites andPneumocystis carinii. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors.Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia: Churchill andLivingstone; 2000. p. 505-39.

  10. Gool T van, Weijts R, Lommerse E, Mank TG. Triple faecestest: an effective tool for detection of intestinal parasites in routineclinical practice. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:284-90.

  11. Girginkardesler N, Coskun S, Cuneyt Balcioglu I, Ertan P,Ok UZ. Dientamoeba fragilis, a neglected cause of diarrhea, successfullytreated with secnidazole. Clin Microbiol Infect 2003;9:110-3.

  12. Norberg A, Nord CE, Evengard B. Dientamoeba fragilis– a protozoal infection which may cause severe bowel distress. ClinMicrobiol Infect 2003;9:65-8.

  13. Spencer MJ, Garcia LS, Chapin MR. Dientamoeba fragilis.An intestinal pathogen in children? Am J Dis Child 1979;133:390-3.

  14. Desser SS, Yang YJ. Dientamoeba fragilis in idiopathicgastrointestinal disorders. Can Med Assoc J 1976;114:290, 293.

  15. Yoeli M. A report on intestinal disorders accompanied bylarge numbers of Dientamoeba fragilis. J Trop Med Hyg1955;58:38-41.

  16. Knoll EW, Howell KM. Studies on Dientamoeba fragilis: itsincidence and possible pathogenicity. Am J Clin Pathol1945;15:178-83.

  17. Kucers A, Crowe SM, Grayson ML, Hoy JF. The use ofantibiotics. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1997.

  18. Pratt WB, Fekety R. The antimicrobial drugs. New York:Oxford University Press; 1986.

  19. Kager PA. Amoebendysenterie; diarree met bloed en slijmnoopt tot onderzoek van de ontlasting.Ned Tijdschr Geneeskd1989;133:2025-6.

  20. Harikx A, Wolf L de. Clioquinol beperkt teruggekeerd.Pharm Weekbl 2000;135:530-1.

  21. Simon M, Shookhoff HB, Terner H, Weingarten B, Parker JG.Paromomycin in the treatment of intestinal amebiasis; a short course oftherapy. Am J Gastroenterol 1967;48:504-11.

  22. Gardner TB, Hill DR. Treatment of giardiasis. ClinMicrobiol Rev 2001;14:114-28.

  23. Peek R, Reedeker FR, Gool T van. Direct amplification andgenotyping of Dientamoeba fragilis from human stool specimens. J ClinMicrobiol 2004;42:631-5.