Diastolische dysfunctie van de linker ventrikel als oorzaak van hartfalen: een klinisch probleem
Open

Stand van zaken
07-10-1995
H.J. Muntinga, H.F. Baars, M.G. Niemeyer, F. van den Berg, P.J.L.M. Bernink en P.K. Blanksma

INLEIDING

Hartfalen kan men omschrijven als een pathofysiologische situatie, die ontstaat wanneer de pompfunctie van het hart relatief of absoluut tekort schiet ten aanzien van de metabole behoefte van het lichaam of wanneer de pompfunctie slechts aan deze metabole behoefte kan voldoen bij verhoogde intracardiale vullingsdrukken.1 Hartfalen heeft een hoge morbiditeit en mortaliteit, het kent ook vele oorzaken en uitingsvormen.

Een falende pompfunctie van het hart wordt vaak veroorzaakt door een systolische functiestoornis van de linker kamer. Bij 30 tot 40 van de patiënten met hartfalen is een diastolische functiestoornis geheel of mede de oorzaak van het ziektebeeld.2-4 Deze wordt gekenmerkt door een gestoorde relaxatie en (of) een afgenomen compliantie, waardoor de vulling van de linker kamer wordt bemoeilijkt.

In dit artikel gaan wij nader in op de fysiologie en de pathofysiologie van de diastolische linker-kamerfunctie. Tevens wordt een overzicht gegeven van de verschillende technieken voor het diagnostiseren van een diastolische functiestoornis van de linker kamer en zal nader worden ingegaan op de therapeutische implicaties van zo'n functiestoornis.

FYSIOLOGIE

De diastole van het hart wordt gedefinieerd als de fase in de hartcyclus welke optreedt na de systole, die tussen de sluiting van de mitraalklep en de sluiting van de aortaklep ligt.5 Voor praktische doeleinden wordt de isovolumetrische relaxatiefase vaak ondergebracht in de diastole, hoewel deze volgens de definitie in de systole valt.6

De functie van de linker kamer tijdens de diastole wordt in hoofdlijnen bepaald door twee eigenschappen van het hart: relaxatie en compliantie. De relaxatie van de hartspier na de systole is een dynamisch proces van isovolumetrische relaxatie en vroeg-diastolische vulling. Dit is een proces waarbij relatief grote hoeveelheden adenosinetrifosfaat (ATP) worden verbruikt. Het hierdoor vrijgekomen fosfaat bindt zich aan een enzym, het fosfolamban, dat de calciumkanalen in de membraan van het sarcoplasmatisch reticulum activeert, hetgeen leidt tot opname van calcium uit het cytosol.7 Daarnaast bindt fosfaat zich aan het troponine-tropomyosinecomplex waardoor calcium en troponine C uiteenvallen. Hierdoor neemt de binding van actine aan myosine af en daarmee ook de mate van contractie.89

De linker-kamervulling na de vroeg-diastolische vullingsfase is een passief proces, dat voornamelijk bepaald wordt door de myocardiale compliantie. De compliantie wordt gedefinieerd als de reciproke waarde van de helling in de druk-volumecurve (= dVdP; figuur 1).

De belangrijkste andere factoren die invloed hebben op de diastolische functie van de kamer zijn buiten de hartspier zelf gelegen. Voorbeelden hiervan zijn het pericard, de vulling van de rechter ventrikel, de wandspanning van het coronaire vaatbed en eventuele extrinsieke compressie door bijvoorbeeld een tumor.10

PATHOFYSIOLOGIE

Bij een gestoorde diastolische kamerfunctie kan de kamer zich slechts vullen ten koste van een verhoogde diastolische druk.24 Hierdoor kunnen symptomen ontstaan, zowel als gevolg van ‘backward failure’ als van ‘forward failure’. De met backward failure samenhangende symptomen, die bestaan uit kortademigheidsklachten en longoedeem, worden veroorzaakt, doordat de hoge vullingsdruk in de linker kamer wordt voortgeleid naar het pulmonale vaatbed. De met forward failure samenhangende symptomen, die bestaan uit moeheid en verminderde inspanningstolerantie, ontstaan door een vermindering van het slagvolume, welke veroorzaakt wordt door een onvoldoende vulling van de linker kamer bij inspanning of in rust.

RELAXATIESTOORNIS

Een vertraagde relaxatie van de hartspier ontstaat wanneer het intracellulaire calcium na de systole vertraagd of verminderd wordt heropgenomen in het sarcoplasmatisch reticulum. Hierdoor ontstaat een langer dan normaal aanhoudende interactie tussen de contractiele elementen actine en myosine.91112 Mogelijke oorzaken hiervan zijn een gestoorde functie van bepaalde transporteiwitten die betrokken zijn bij het proces van calciumheropname uit het cytosol en een gestoorde energiehuishouding van de myocyt.9 Hierdoor ontstaat een vertraagde daling van de kamerdruk en dus een hogere vroeg-diastolische druk.

COMPLIANTIESTOORNIS

Veranderingen van de kamercompliantie zijn het gevolg van veranderingen in de passieve elastische eigenschappen van het myocard, de kamerwanddikte, de kamergeometrie, de interactie tussen de beide kamers en de intrapericardiale druk.13 Deze veranderingen zijn zodanig dat een verhoogde diastolische druk noodzakelijk is om de kamer te vullen, hetgeen tot uiting komt in een steiler verloop van het diastolische gedeelte van de druk-volumecurve (zie figuur 1).4 In deze situatie bestaat er een afgenomen kamercompliantie of een toegenomen kamerstijfheid. Er zal bij een geringe toename van het einddiastolische volume (bijvoorbeeld ten gevolge van overbelasting met water of zout) een relatief grote toename van de einddiastolische druk plaatsvinden. Door een kleine vermindering van het volume, door bijvoorbeeld diuretische therapie, zal weer een grote drukdaling kunnen plaatsvinden.

ETIOLOGIE

Diastolische functiestoornissen van de linker kamer, al of niet in combinatie met systolische functiestoornissen, kunnen veroorzaakt worden door een aantal aandoeningen (tabel). Vaak ligt er een combinatie van relaxatie- en compliantiestoornissen aan ten grondslag.

De bekendste oorzaak van een diastolische functiestoornis met een ‘normale’ systolische functie van de linker kamer is de concentrische linker-kamerhypertrofie, zoals die voorkomt bij hypertensie, hypertrofische cardiomyopathie en aortastenose. Hierbij vormt een toegenomen concentratie van collageen in de linker-kamerwand, naast hypertrofie van de kamer, mede een verklaring voor de toegenomen stijfheid van de kamer.14 De verslechterde relaxatie die bij linker-kamerhypertrofie wordt gevonden, wordt deels verklaard door een verminderde heropname van calcium in het sarcoplasmatisch reticulum en deels door een verhoogde kans op subendocardiale ischemie die dit effect versterkt.12 Bij patiënten met hypertensie kan zelfs een vertraagde kamervulling worden aangetoond, als linker-kamerhypertrofie afwezig is.4

Chronische volumeoverbelasting, zoals bij aorta-insufficiëntie en mitralisinsufficiëntie, gaat ook met diastolische functiestoornissen gepaard. Er bestaat hierbij, mede door het ontstaan van myocardhypertrofie en fibrose, een combinatie van relaxatie- en compliantiestoornissen.2 Hoewel bij dilaterende cardiomyopathie de systolische functiestoornissen op de voorgrond staan, worden ook diastolische stoornissen gezien, mede ten gevolge van een toegenomen ‘afterload’.15

Bij een verminderde mogelijkheid van de kamer tot uitzetten, door extrinsieke compressie, zal de kamerstijfheid ook toenemen. Met name in de laatste fase van de diastole neemt de stijfheid plotseling sterk toe, zoals bij pericarditis constrictiva en harttamponade.1 Ook bij een restrictieve cardiomyopathie ten gevolge van fibrosering van het myocard en bij stapelingsziekten, zoals amyloïdose, komt dit voor.24

Bij ischemische hartziekten kunnen diastolische functiestoornissen ontstaan, die vaak nog eerder optreden dan systolische. De veranderingen in de diastolische functie bij acute en chronische ischemie en bij het myocardinfarct verschillen onderling sterk.1

Bij acute reversibele ischemie is als eerste een vertraagde relaxatie te vinden door een gestoorde heropname van calcium in het sarcoplasmatisch reticulum.24 Fibrosering van het myocard is het gevolg van chronische ischemie, waardoor een afname van de kamercompliantie op de voorgrond staat. De afwijking is nu niet meer reversibel.

In het geval van een myocardinfarct zijn 3 stadia te onderscheiden. Tijdens de acute fase van het infarct neemt de kamerstijfheid af door celnecrose en weefselversterf. Ten gevolge van lokaal oedeem, infiltratie van fibrocyten en littekenvorming wordt daarna een verstijving van het myocard in hetzelfde gebied gezien.1 In een nog later stadium ontstaat onder invloed van een toename van de regionale wandspanning in het niet-geïnfarceerde myocard hypertrofie. Door deze ‘remodelling’ wordt de drukvolumecurve naar rechts verplaatst.2

Tijdens een tachycardie is er bij een al bestaande diastolische functiestoornis een intracellulaire accumulatie van calcium. De duur van de diastole bij tachycardie is verkort, waardoor de duur van heropname van calcium in het sarcoplasmatisch reticulum is afgenomen en dus een hogere intracellulaire calciumspiegel blijft bestaan. Hierdoor ontstaat een extra toename van de wandspanning van de hartspier.411 De veranderingen in de diastole die bij tachycardieën ontstaan, zijn reversibel.16 Tevens kan er een toename van myocardischemie optreden bij tachycardie, zodat een extra toename van de diastolische kamerdruk kan ontstaan, ondanks het feit dat het diastolische volume daalt.1 Bij bradycardie, bijvoorbeeld door negatief chronotrope calcium-antagonisten of door ?-blokkade, kan men een tegenovergesteld effect verwachten.

De mate van ?-receptorstimulatie heeft ook een directe invloed op de vroeg-diastolische relaxatie van het myocard.17 Bij stimulatie van ?-receptoren wordt onder andere de opname van calcium door het sarcoplasmatisch reticulum gestimuleerd. Bij patiënten met hartfalen is de gevoeligheid voor ?-receptorstimulatie, zoals bij inspanning, mogelijk gestoord.18 Een mogelijke oorzaak hiervan is ‘down’-regulatie van de ?-receptordichtheid. De snelle relaxatie die na ?-receptorstimulatie normaal volgt, treedt mogelijk bij deze patiënten in mindere mate op.17

Niet iedere verandering van de diastolische functie berust op pathologie. Bij het normale verouderingsproces van het myocard wordt een vertraging in de relaxatie gevonden en tevens een afname van de kamercompliantie,19 terwijl de systolische functie onveranderd blijft. Dan zal echter toch een hoger risico op hartfalen ten gevolge van diastolische functiestoornissen bestaan, indien bijvoorbeeld ook hypertensie of myocardischemie ontstaat.4

DIAGNOSTIEK

Doppler-echocardiografie.

Door middel van M-mode-echocardiografie kan een aspect van de hartfunctie tegen de tijd worden uitgezet, zodat bijvoorbeeld het bewegingspatroon van de mitralisklep kan worden bestudeerd (figuur 2).20 Bij een gestoorde linker-kamercompliantie kan een afname van de snelle vroeg-diastolische sluiting van de mitralisklep worden gezien (zogenaamde verminderde ‘EF-slope’). Een diastolische functiestoornis kan ook leiden tot een onderbreking in de laat-diastolische sluiting van de mitralisklep, waardoor er een plateau ontstaat (‘B-hump’). M-mode-echocardiografie, evenals tweedimensionale echocardiografie, stelt ons voorts in staat om de wanddikte van de linker kamer te bepalen en eventuele linker-kamerhypertrofie vast te stellen.

Doppler-echocardiografie met behulp van de ‘pulsed wave’-methode is van grotere betekenis bij de vaststelling van een diastolische functiestoornis.20 De diastolische functiegraadmeters van de linker kamer worden verkregen door de kamervulling te analyseren ter hoogte van de annulus van de mitralisklep. De eerste diastolische instroompiek geeft de vroege of passieve vullingssnelheid aan (E-top) en de tweede vertegenwoordigt de maximale vullingssnelheid als gevolg van de boezemcontractie (A-top) (zie figuur 2).

In geval van een diastolische functiestoornis van de linker kamer door een verminderde relaxatie kan de hoogte van de E-top afnemen en de hoogte van de A-top toenemen.20 De omgekeerde situatie, met een verhoogde E-top en een verlaagde A-top, kan ontstaan bij een verhoogde vullingsdruk van de linker kamer (bijvoorbeeld bij systolisch hartfalen of verminderde kamerstijfheid), bij een ernstige mitralisinsufficiëntie of bij een restrictieve of constrictieve cardiomyopathie.

Ventriculografie en invasieve drukmeting.

Met behulp van ventriculografie van de linker kamer en invasieve drukmetingen is het mogelijk een indruk te krijgen van de diastolische functie van de linker kamer. De te bepalen waarden vallen uiteen in graadmeters voor relaxatie en die voor compliantie.

Met behulp van nauwkeurige metingen is het mogelijk een betrouwbare drukcurve van de isovolumetrische relaxatiefase te verkrijgen. Aan de hand hiervan kan het drukverval per tijdseenheid worden berekend. De afgeleide van de curve (dPdt) en de tijdsconstante tau, waarvan de waarden afnemen naarmate de kamer sneller relaxeert, zijn hierbij de betrouwbaarste graadmeters om de relaxatie te beschrijven. Wanneer men tevens over een volumecurve van de linker kamer beschikt, kan men een druk-volumecurve creëren, waaruit graadmeters om de compliantie te beschrijven kunnen worden berekend (zie figuur 1).6

Radionuclide angiografie.

Met behulp van nucleaire angiografie is het mogelijk verschillende stadia van de diastole te bestuderen en te kwantificeren.21 Hierbij maakt men gebruik van de ‘time-activity’-curve, die een weergave is van het linker-kamervolume. Afgeleiden hiervan zijn de ‘peak filling rate’, die afneemt met de relaxatie, en de relatieve volumebijdrage van de boezem ten opzichte van de snelle vullingsfase van de kamer, die omgekeerd evenredig is met de compliantie (figuur 3). Deze graadmeters kunnen met name nuttige informatie opleveren bij patiënten met hartfalen en een normale systolische functie; ze zijn gestoord bij een abnormale diastolische functie.

THERAPIE

Bij de behandeling van hartfalen is het van belang te weten of er een diastolische dan wel systolische functiestoornis is, omdat dit van belang is voor de keuze van de toe te passen geneesmiddelen.4 Tot nu toe zijn er echter nog geen geneesmiddelen ontwikkeld die uitsluitend een gunstig effect hebben op de diastolische functie van het hart, dus zonder dat ze invloed hebben op de systolische functie of op de perifere vasoconstrictie.4 Hoewel een deel van de diastolische functiestoornissen irreversibel zal zijn, wegens fibrosering van het myocard en infiltratieve processen, zal een ander deel reversibel zijn. Aangrijpingspunten kunnen gevonden worden in de behandeling van myocardischemie, het verlagen van de bloeddruk, het verminderen van de linker-kamerhypertrofie, de hartfrequentie, de ‘preload’ en de intracellulaire calciumconcentratie.

Diuretica zijn effectieve bestrijders van longstuwing of longoedeem, zowel bij verminderde systolische als bij verminderde diastolische functie. De vullingsdrukken van zowel de rechter als de linker kamer nemen hierbij af.22 Dit gebeurt ook bij het gebruik van vasodilatatoren als nitroglycerine en nitroprusside. Preloadverlaging kan echter een vermindering van het hartminuutvolume tot gevolg hebben, waardoor moeheid en een geringere inspanningstolerantie ontstaan. Een rigoureuze preloadverlaging dient daarom vermeden te worden.

Naast diuretische therapie lijkt medicamenteuze behandeling met calciumantagonisten, zoals verapamil, en ?-blokkers een gunstig effect te hebben op de behandeling van patiënten met diastolische functiestoornissen.2324 Dit in tegenstelling tot de behandeling van hartfalen bij patiënten met een systolische functiestoornis, waar hoge doseringen van ?-blokkers en calciumantagonisten de contractiekracht negatief beïnvloeden.2526 De effecten van calciumantagonisten op de diastolische functie zijn vooral onderzocht bij patiënten met linker-kamerhypertrofie, bij wie een gunstig effect werd gezien van verapamil op de kamerrelaxatie, de vroeg-diastolische vulling, de einddiastolische druk en de inspanningstolerantie.2327 Therapie met behulp van ?-blokkade kan op lange termijn gepaard gaan met een toename van de contractiliteit en een verbetering van de vroeg-diastolische relaxatie.2224 Het mechanisme achter deze verandering, die ogenschijnlijk tegenstrijdig is met de verandering bij gebruik van ?-mimetica, is onduidelijk. Mogelijk is er op lange termijn sprake van een ‘up’-regulatie van ?-receptoren. Hierdoor kan een verhoogde respons op adrenerge stimulatie, zoals bij inspanning, plaatsvinden.24 Daarnaast hebben deze geneesmiddelen vanwege hun gunstige effect op hartfrequentie, daling van de bloeddruk en vermindering van de linker-kamerhypertrofie, een gunstig effect op de diastolische functie.4

Angiotensine-‘converting’-enzym (ACE)-remmers hebben mogelijk een gunstig effect op de diastole door een gunstig effect op de linker-ventrikelmassa en op de bloeddruk.422 Mogelijk hierdoor wordt een gunstig effect op de vullingsdruk van de linker kamer gevonden.

Bij systolische functiestoornissen heeft digoxine een rol in de behandeling. Omdat digoxine echter de intracellulaire calciumconcentratie verhoogt, zal bij diastolische functiestoornissen dit middel mogelijk een ongunstig effect hebben.422

Hoewel kortdurende infusie van ?-adrenerge geneesmiddelen, zoals dobutamine, een gunstig effect heeft op de vroeg-diastolische relaxatie, wordt de einddiastolische druk-volumerelatie hierdoor niet beïnvloed.22 Door de toename van de hartfrequentie die men hierbij ziet, kan er een ongunstig effect optreden op de diastolische functie, zodat bij patiënten met een uitsluitend diastolische functiestoornis inotropica met voorzichtigheid moeten worden toegepast.28

BESCHOUWING

Tijdens de diastole van het hart moet de linker kamer adequaat met bloed worden gevuld vanuit de linker boezem, teneinde een op de behoefte van het lichaam ingesteld hartminuutvolume te waarborgen. Hierbij spelen verschillende factoren een rol, die bestaan uit actieve relaxatie van het myocard, kamerstijfheid, grootte van het ostium van de mitralisklep, mechanische en elektrische interactie tussen linker boezem en linker kamer en extracardiale invloeden, zoals de intrathoracale druk.13

Een veelheid aan cardiale ziektebeelden kan leiden tot een stoornis in één of meer van bovengenoemde factoren, hetgeen vervolgens kan leiden tot een diastolische functiestoornis van de linker kamer, waardoor een hogere boezemdruk nodig is om de kamervulling te waarborgen en waardoor het klinisch syndroom van hartfalen kan ontstaan.

Bij diastolisch hartfalen is er een goede correlatie van de functiegraadmeters van de diastole met de functionele klasse waarin de patiënt verkeert.222930 Bij patiënten met systolisch hartfalen ontbreekt daarentegen deze correlatie (in dit geval betreft het de systolische functiegraadmeters, vooral de ejectiefractie), ondanks het feit dat er wel een goede correlatie is met de prognose.2229

Teneinde patiënten met hartfalen optimaal te behandelen, is het van groot belang een onderscheid te maken tussen een systolische en (of) diastolische functiestoornis. De (niet-invasieve) diagnostiek van een diastolische functiestoornis van de linker kamer is moeilijk en kent vele valkuilen. De Doppler-echocardiografie is momenteel een veel gekozen techniek voor de evaluatie van de diastolische linker-kamerfunctie in de algemene praktijk. De diastolische nucleaire angiografie is daarnaast een goed alternatief.

Een behandeling die puur gericht is op de verbetering van de diastolische functie behoort veelal (nog) niet tot de dagelijkse praktijk. Er kan echter, gezien de inmiddels ruime kennis met betrekking tot de invloed van diverse geneesmiddelen op de diastolische functie, hiermee bij de therapiekeuze rekening worden gehouden.

Literatuur

  1. Braunwald E. Pathofysiology of heart failure. In:Braunwald E, editor. Heartdisease. Philadelphia: Saunders,1992:393-418.

  2. Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heartfailure review. N Engl J Med 1991;325:1557-64.

  3. Kitzman DW, Higginbotham MB, Cobb FR, Sheikh KH, SullivanMJ. Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved leftventricular systolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J AmColl Cardiol 1991;17:1065-72.

  4. Bonow RO, Udelson JE. Left ventricular diastolicdysfunction as a cause of congestive heart failure. Mechanisms andmanagement. Ann Intern Med 1992;117:502-10.

  5. Brutsaert DL, Sys SU. Relaxation and diastole of theheart. Physiol Rev 1989;69:1228-315.

  6. Werf T van der. Invasief onderzoek van de systolische endiastolische linkerventrikelfunctie. In: Werf T van der, redacteur.Linkerventrikelfunctie tijdens systole en diastole. Utrecht: Bunge, 1991:56-73.

  7. Ruigrok TJC. Moleculaire en cellulaire processen bijcontractie en relaxatie. In: Werf T van der, redacteur.Linkerventrikelfunctie tijdens systole en diastole. Utrecht: Bunge,1991:1-15.

  8. Morgan JP. Abnormal intracellular modulation of calcium asa major cause of cardiac contractile dysfunction. N Engl J Med1991;325:625-32.

  9. Figueredo VM, Camacho SA. Basic mechanisms of myocardialdysfunction: cellular pathophysiology of heart failure. Curr Opin Cardiol1993;9:369-75.

  10. Grossman W. Evaluation of systolic and diastolic functionof the myocardium. In: Grossman W, Baim DS, editors. Cardiac catheterization,angiography and intervention. Philadelphia: Lea & Febiger,1990:333.

  11. Gwathmey JK, Copelas L, MacKinnon R, Schoen FJ, FeldmanMD, Grossman W, et al. Abnormal intracellular calcium handling in myocardiumfrom patients with end-stage heart failure. Circ Res 1987; 61:70-6.

  12. Lorell BH, Grossman W. Cardiac hypertrophy: theconsequences for diastole. J Am Coll Cardiol 1987;9:1189-93.

  13. Quinones MA. How to assess diastolic function by Dopplerechocardiography. In: Braunwald E, editor. Heartdisease update. Philadelphia:Saunders, 1991:351-8.

  14. Weber KT, Janicki JS, Shroff SG, Pick R, Chen RM, BasheyRI. Collagen remodeling of the pressure-overloaded, hypertrophied nonhumanprimate myocardium. Circ Res 1988;62:757-65.

  15. Hayashida W, Kumada T, Kohno F, Noda M, Ishikawa N,Kambayashi M, et al. Left ventricular relaxation in dilated cardiomyopathy:relation to loading conditions and regional nonuniformity. J Am Coll Cardiol1992;20:1082-91.

  16. Komamura K, Shannon RP, Pasipoularides A, Ihara T, LaderAS, Patrick TA, et al. Alterations in left ventricular diastolic function inconscious dogs with pacing-induced heart failure. J Clin Invest1992;89:1825-38.

  17. Udelson JE, Bacharach SL, Cannon RO 3d, Bonow RO. Minimumleft ventricular pressure during β-adrenergic stimulation in humansubjects. Evidence for elastic recoil and diastolic ‘suction’ inthe normal heart. Circulation 1990;82:1174-82.

  18. Packer M. Neurohormonal interactions and adaptations incongestive heart failure review. Circulation1988;77:721-30.

  19. Arora RR, Machac J, Goldman ME, Butler RN, Gorlin R,Horowitz SF. Atrial kinetics and left ventricular diastolic filling in thehealthy elderly. J Am Coll Cardiol 1987;9:1255-60.

  20. Thomas JD, Weyman AE. Echocardiographic Dopplerevaluation of left ventricular diastolic function. Physics and physiology.Circulation 1991;84:977-90.

  21. Bonow RO. Radionuclide angiographic evaluation of leftventricular diastolic function. Circulation 1991;84 Suppl:I208-15.

  22. Udelson JE, Surks H, Konstam MA. The importance of leftventricular diastolic dysfunction and right ventricular performance in theheart failure syndrome. Curr Opin Cardiol 1993;8:383-96.

  23. Bonow RO, Dilsizian V, Rosing DR, Maron BJ, Bacharach SL,Green MV. Verapamil-induced improvement in left ventricular diastolic fillingand increased exercise tolerance in patients with hypertrophiccardiomyopathy: short- and long-term effects. Circulation1985;72:853-64.

  24. Eichhorn EJ, Bedotto JB, Malloy CR, Hatfield BA,Deitchman D, Brown M, et al. Effect of β-adrenergic blockade onmyocardial function and energetics in congestive heart failure. Improvementsin hemodynamic, contractile, and diastolic performance with bucindolol.Circulation 1990;82:473-83.

  25. Eichhorn EJ. The paradox of β-adrenergic blockadefor the management of congestive heart failure. Am J Med1992;92:527-38.

  26. Packer M. Pathophysiological mechanisms underlying theadverse effects of calcium channel-blocking drugs in patients with chronicheart failure. Circulation 1989;80 Suppl:IV59-67.

  27. Bonow RO, Ostrow HG, Rosing DR, Cannon RO 3d, Lipson LC,Maron BJ, et al. Effects of verapamil on left ventricular systolic anddiastolic function in patients with hypertrophic cardiomyopathy:pressure-volume analysis with a nonimaging scintillation probe. Circulation1983;68:1062-73.

  28. Smith TW, Braunwald E, Kelly RA. The management of heartfailure. In: Braunwald E, editor. Heartdisease. Philadelphia: Saunders,1992:464-519.

  29. Szlachcic J, Massie BM, Kramer BL, Topic N, Tuban J.Correlates and prognostic implication of exercise capacity in chroniccongestive heart failure. Am J Cardiol 1985;55:1037-42.

  30. Franciosa JA, Baker BJ, Seth L. Pulmonary versus systemichemodynamics in determining exercise capacity of patients with chronic leftventricular failure. Am Heart J 1985;110:807-13.