Diagnostiek van pulmonale hypertensie: ervaringen bij 187 patiënten verwezen naar het VU Medisch Centrum
Open

Onderzoek
14-01-2004
R.J. Roeleveld, A.B. Boonstra, A.E. Voskuyl, J.G.F. Bronzwaer, K.M. Marques en A. Vonk Noordegraaf

Doel.

Beschrijven van de resultaten van geprotocolleerde multidisciplinaire diagnostiek bij patiënten verwezen wegens vermoedelijke pulmonale hypertensie.

Opzet.

Beschrijvend.

Methode.

Bij 187 patiënten die naar het VU Medisch Centrum werden verwezen wegens vermoedelijke pulmonale hypertensie werd een geprotocolleerde multidisciplinaire diagnostiek afgerond in de periode mei 1998-februari 2003. De verwijsdiagnose en de definitieve diagnose werden beoordeeld, alsmede de behandeling die de patiënten hadden ondergaan.

Resultaten.

In totaal werd bij 56 (30) patiënten de diagnose gewijzigd; bij 16 patiënten (9) was er geen pulmonale hypertensie. Bij de 89 patiënten die met ‘primaire pulmonale hypertensie’ werden verwezen (48 van alle verwijzingen) werd bij 20 toch een onderliggend lijden aangetoond: 6 maal een bindweefselziekte, 5 maal een chronisch trombo-embolisch proces, 5 maal linkerhartlijden en 4 maal een atriumseptumdefect.

Conclusie.

De diagnose ‘primaire pulmonale hypertensie’ kan slechts gesteld worden na uitsluiting van alle secundaire vormen. Met een geprotocolleerde aanpak van de diagnostiek en een bijdrage van specialisten met specifieke expertise kan men een aanvankelijke diagnose bijstellen en soms verwerpen.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 53.

Pulmonale hypertensie is gedefinieerd als een gemiddelde druk in de pulmonaalarterie van meer dan 25 mmHg in rust of meer dan 30 mmHg bij inspanning. De exacte prevalentie in de algehele bevolking is niet bekend, maar wordt zeer laag geschat.1 De klachten en symptomen zijn, vooral aanvankelijk, dikwijls aspecifiek: vermoeidheid, dyspnée d'effort, palpitaties en soms een niet-productieve hoest. In een verder gevorderd stadium treden er symptomen van rechtsdecompensatie op: veneuze stuwing en enkeloedeem. Ook collaps komt voor.

Door de zeldzaamheid en de aspecifieke symptomen rijst doorgaans pas in een laat stadium het vermoeden van pulmonale hypertensie.2 3 De moeilijke toegankelijkheid van de pulmonale circulatie voor onderzoek, het gespecialiseerde beeldvormende onderzoek en soms de noodzaak van een histologisch onderzoek compliceren de diagnostiek nog meer.

Als er sterke aanwijzingen zijn voor een verhoogde druk in de pulmonaalarterie of als deze reeds is vastgesteld, dient men tevens te zoeken naar een eventuele onderliggende ziekte. In de WHO-classificatie van pulmonale hypertensie worden 5 diagnosegroepen genoemd, onderscheiden naar pathofysiologische locatie: arteriële hypertensie, veneuze hypertensie, hypertensie verband houdend met respiratoire aandoeningen en/of hypoxie, chronische trombo-embolische ziekten, en vasculaire aandoeningen. Tezamen worden in deze diagnostische classificatie meer dan 35 oorzaken van pulmonale hypertensie genoemd.4

Primaire pulmonale hypertensie is een bijzondere vorm van arteriële pulmonale hypertensie. Deze diagnose is alleen gerechtvaardigd indien er geen onderliggend en oorzakelijk lijden is aangetoond en het verschijnsel dus een op zichzelf staand ziektebeeld is. De geschatte prevalentie van deze vorm van pulmonale hypertensie bedraagt 1-2 per miljoen personen.4 Primaire pulmonale hypertensie kenmerkt zich verder door het snel progressieve verloop; dit in tegenstelling tot sommige secundaire vormen van pulmonale hypertensie.

In de afgelopen 5 jaar werden in het VU Medisch Centrum (VUMC) 187 patiënten onderzocht bij wie pulmonale hypertensie werd vermoed of bij wie de diagnose reeds elders was gesteld. De longartsen waren hierbij de hoofdbehandelaars. Het aanvullende onderzoek werd verricht volgens een vast protocol, waarbij cardiologen als vaste consulenten betrokken waren. Van het samenwerkingsverband maakten verder deel uit specialisten van de vakgroepen Reumatologie, Radiologie, Klinische Genetica, Interne Geneeskunde, Intensive Care en Oogheelkunde. Deze multidisciplinaire aanpak leidde bij een aantal patiënten tot het bijstellen of soms het verwerpen van de eerder gestelde diagnose. Uitgebreid diagnostisch onderzoek is gerechtvaardigd, aangezien de aard van de ziekte en het eventuele onderliggend lijden medebepalend zijn voor zowel de behandeling als de prognose.5

In dit artikel beschrijven wij hoe deze protocollaire, multidisciplinaire aanpak van het diagnostisch traject bij patiënten met pulmonale hypertensie leidt tot een betere diagnosestelling.

patiënten en methoden

In deze retrospectieve studie werden alle patiënten bestudeerd die in de periode mei 1998 tot en met februari 2003 in ons centrum werden onderzocht in verband met (vermoeden van) pulmonale hypertensie. Patiënten werden verwezen uit het gehele land, waarbij een vrijwel gelijke verdeling over alle provincies bestond. Ongeveer 60 van de verwijzingen vond plaats door longartsen, 30 door cardiologen en 5 door zowel reumatologen als huisartsen. Van iedere patiënt werd geregistreerd onder welke diagnose de verwijzing naar ons centrum had plaatsgevonden en welke diagnose werd gesteld nadat het diagnostisch protocol doorlopen was. Daarnaast vond registratie plaats van de bij elke patiënt ingestelde behandeling.

Diagnostisch protocol.

Het reeds eerder genoemde diagnostisch protocol is weergegeven in figuur 1. De onderzoeken waar gestippelde pijlen naartoe wijzen, zijn bij iedere patiënt obligaat. De overige worden slechts op indicatie verricht. De keuze welke onderzoeken als eerste uit te voeren wordt in de praktijk vooral gebaseerd op de informatie die bij het eerste consult reeds voorhanden is.

De hartkatheterisatie staat als laatste in het diagnostische traject, omdat de uitvoering hiervan afhankelijk kan zijn van de diagnostische vraagstelling. Tijdens deze katheterisatie vindt tevens de reversibiliteitstest plaats. Doel van deze test is vast te stellen of de verhoogde druk in de pulmonaalarterie kan dalen door toediening van vasodilaterende stoffen als NO en epoprostenol. Een daling van de gemiddelde druk in de pulmonaalarterie van meer dan 20 door één of meerdere van deze stoffen, wordt als bewijs voor reversibiliteit gezien,6 en impliceert dat het nog zinvol kan zijn de patiënt met een calciumantagonist te behandelen. Bij alle patiënten met een niet-reversibele hypertensie is het gebruik van calciumantagonisten gecontraïndiceerd.7 Gezien de soms grote hemodynamische gevolgen van de gebruikte middelen, vond de test altijd plaats op de Intensive Care, onder nauwgezette hemodynamische bewaking.

Wel in het protocol opgenomen, maar weinig uitgevoerd, was de openlongbiopsie, ter verkrijging van materiaal voor histologisch onderzoek. Voor het aantonen van een aantal zeldzame oorzaken van pulmonale hypertensie is deze stap onmisbaar. De ingreep gaat in deze groep van circulatoir gecompromitteerde patiënten echter gepaard met een hoge morbiditeit en sterfte,8 en in onze groep patiënten werd deze slechts uitgevoerd wanneer afwijkend longparenchym bij hogeresolutie-CT (HRCT) was gezien, zonder dat hiervoor een goede verklaring gevonden werd bij de andere onderzoeken (figuur 2).

De longbiopten werden beoordeeld door een panel van pathologen die ervaring hadden op het gebied van vasculaire aandoeningen van de long. Bij twijfel werd het biopt voor een tweede mening naar een buitenlands expertisecentrum gestuurd.

resultaten

Diagnostiek.

Aanvankelijk was het aantal patiënten met de aandoening gering: in 1998 waren 3 patiënten bij ons bekend. Vanaf 1998 nam echter het aantal snel toe: eind februari 2003 waren er 197 patiënten poliklinisch gezien. Daar de diagnostische evaluatie op dat moment bij 10 patiënten nog niet compleet was, werden deze buiten beschouwing gelaten. Derhalve waren er 187 evalueerbare patiënten, 57 mannen en 130 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (uitersten: 11-81).

Veel verwijzingen (89 patiënten; 48) vonden plaats onder de diagnose ‘primaire pulmonale hypertensie’. Daarnaast waren er verwijzingen wegens secundaire pulmonale hypertensie door trombo-embolische processen (24 patiënten; 13), bindweefselziekten (18; 10), congenitale hart- of vaatafwijkingen (13; 7) en portale hypertensie of leverfalen (12; 6). De overige 31 patiënten waren met een grote variëteit aan diagnosen verwezen.

Na het protocollair-diagnostisch onderzoek vond bij 56 patiënten (30) wijziging van de diagnose plaats (tabel 1). Bij 48 was dit op de bevindingen van één enkel onderzoek terug te voeren. Zo vonden 13 wijzigingen plaats op basis van de bevindingen tijdens de hartkatheterisatie, 7 naar aanleiding van reumatologisch onderzoek, 6 op basis van MRI-bevindingen, 5 naar aanleiding van pulmonalisangiografie en 5 na het verrichten van een openlongbiopsie.

Bij 9 van alle verwijzingen (16 patiënten) bleek er geen pulmonale hypertensie te zijn, op basis van de eerder genoemde definitie. Ook bleek er bij 20 van de 89 patiënten met de diagnose ‘primaire pulmonale hypertensie’ bij nader onderzoek toch een onderliggend lijden aantoonbaar (6 maal een bindweefselziekte, 5 maal een chronisch trombo-embolisch proces, 5 maal linkerhartlijden en 4 maal een atriumseptumdefect). Bij 3 patiënten kon na de protocollaire diagnostiek geen eenduidige diagnose worden gesteld door het gelijktijdig vóórkomen van meerdere ziektebeelden die pulmonale hypertensie als consequentie konden hebben (tabel 2).

Bij 4 patiënten die verwezen waren wegens primaire pulmonale hypertensie, bleek er een cardiale rechts-linksshunt te zijn op basis van een congenitaal defect (atriumseptumdefect; syndroom van Eisenmenger). Bij 1 patiënt werd een vermoedelijk atriumseptumdefect juist door het onderzoek uitgesloten en bleek er een open foramen ovale te zijn. Deze 5 wijzigingen vonden alle plaats op basis van bevindingen tijdens MRI-onderzoek of transoesofageale echocardiografie. Diagnostiek en behandeling van deze patiëntencategorie vonden steeds plaats in nauwe samenwerking met een cardioloog die specifieke kennis van congenitale hartdefecten had.

Obstructie van het pulmonale vaatbed door trombo-embolische processen is een frequent voorkomende oorzaak van pulmonale hypertensie; in de hier beschreven patiëntengroep werd deze diagnose 25 maal gesteld. Bij 1 patiënt werd met succes in een buitenlands expertisecentrum een trombo-endarteriëctomie verricht, terwijl door de verwijzer medicamenteuze therapie was voorgesteld.

Bij 1 patiënt, die later overleed, werd bij obductie pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) vastgesteld, terwijl zowel door de verwijzer als door ons bij het protocollair onderzoek ‘primaire pulmonale hypertensie’ was gediagnosticeerd.

Medicamenteuze therapie.

Bij 115 patiënten werd een specifiek op pulmonale hypertensie gerichte medicamenteuze behandeling ingesteld. Deze vond plaats op basis van de op dat moment geldende inzichten en beschikbaarheid van medicatie. De thans gebruikte medicamenten, hun indicatiegebieden en het aantal patiënten dat een van die middelen ontving als eerste therapie zijn weergegeven in tabel 3.

Bij 19 patiënten bleef de toestand verslechteren ondanks optimale medicamenteuze therapie. Er werden 5 patiënten doorverwezen voor atriale ballonseptostomie, 4 voor long- of hart-longtransplantatie. De resterende 10 kwamen niet in aanmerking voor transplantatie of zagen hier zelf van af.

Wijziging van de diagnose leidde uiteindelijk bij 12 patiënten tot een andere behandeling dan bij verwijzing was voorgesteld, nog afgezien van de reeds genoemde 16 patiënten die geen pulmonale hypertensie bleken te hebben.

Overlijden.

Gedurende de follow-up van gemiddeld 17 maanden (uitersten: 0-63) overleden 43 patiënten: 1 zonder pulmonale hypertensie, 13 met primaire pulmonale hypertensie en 29 met secundaire pulmonale hypertensie.

beschouwing

Het VUMC heeft in de afgelopen jaren steeds meer patiënten met pulmonale hypertensie verwezen gekregen. Dit komt omdat belangstelling voor het ziektebeeld ontstond in een tijd dat alleen longtransplantatie als therapie mogelijk was. Deze belangstelling heeft geleid tot het ontstaan van een multidisciplinair team dat in de loop van 5 jaar bijna 200 patiënten heeft geëvalueerd en een aanzienlijk deel hiervan heeft behandeld. Daarbij is veel ervaring opgedaan op het gebied van diagnostiek, therapie en complicaties. Ook is in die periode het arsenaal aan specifiek voor pulmonale hypertensie bedoelde farmacotherapeutische middelen gegroeid van 1 middel in 1998 (epoprostenol) tot 6 op dit moment. Welk middel of welke combinatie van middelen het effectiefst is bij welke patiëntencategorie, is nog een onbeantwoorde vraag.

Het gehanteerde diagnostisch protocol komt in grote lijnen overeen met het klinische algoritme dat in 1998 door Gaine en Rubin werd gepubliceerd.9 Het voornaamste verschil is dat er in het VUMC geen vaste sequentie van onderzoeken is, maar dat er gebruikgemaakt wordt van de gegevens die al bij verwijzing bekend zijn als richtsnoer voor verder onderzoek. Door het protocol als geheel te hanteren wordt de behandelend arts er echter ook op gewezen dat er nog andere mogelijke oorzaken voor de pulmonale hypertensie bij een patiënt aanwezig kunnen zijn.

In de diagnostiek van pulmonale hypertensie neemt CT-onderzoek (HRCT en CT-angiografie) een steeds belangrijkere plaats in. De diagnostische waarde van deze onderzoeken in termen van sensitiviteit en specificiteit is nog niet bekend. De verwachting is echter dat het gebruik ervan bij onderzoek van pulmonale hypertensie verder toe zal nemen.10

Indien de definitieve diagnose anders bleek dan de verwijsdiagnose, kon de oorzaak hiervan zijn dat er bij verwijzing sprake was van: (a) niet uitgevoerd onderzoek; (b) een onjuist onderzoeksresultaat; of (c) een incorrecte interpretatie van een onderzoeksresultaat. Het niet uitvoeren van bepaalde onderzoeken was begrijpelijk wanneer men reeds in een vroeg stadium van het diagnostisch proces had besloten tot verwijzing naar het VUMC. Dit verklaarde mede de vele patiënten die verwezen werden met als diagnose ‘primaire pulmonale hypertensie’ en die na protocollaire diagnostiek toch een secundaire vorm van de ziekte bleken te hebben.

Bij de 16 patiënten die bij nader onderzoek geen pulmonale hypertensie hadden, was bij allen de diagnose aanvankelijk gesteld op basis van transthoracale echocardiografie. Het vóórkomen van fout-positieve uitslagen bij deze vorm van onderzoek is een bekend fenomeen.11 12 Men kan de diagnose ‘pulmonale hypertensie’ dan ook niet stellen op grond van echocardiografische bevindingen alleen. Dit neemt niet weg dat bij alle patiënten bij wie men bij echocardiografie schat dat de pulmonalisdruk is verhoogd, nader onderzoek dient plaats te vinden. Het zal dan ook onvermijdelijk zijn dat er incidenteel een patiënt zonder pulmonale hypertensie het diagnostisch proces grotendeels zal doorlopen, voordat pas bij de katheterisatie van de rechter harthelft wordt vastgesteld dat deze patiënt geen pulmonale hypertensie heeft. De verwijsdiagnosen bij deze groep van 16 vormen dan ook een mengeling van ‘onjuiste resultaten’ (bij echocardiografie) en ‘niet uitgevoerd onderzoek’ (geen katheterisatie).

Dat onderzoeksresultaten incorrect zijn geïnterpreteerd, is achteraf dikwijls moeilijk aan te tonen. Een goed voorbeeld is de reeds genoemde patiënt bij wie het geziene atriumseptumdefect bij nader inzien een open foramen betrof, een conditie die frequent bij patiënten met pulmonale hypertensie voorkomt.13 14 De kenmerken van PVOD op een CT-scan kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van interstitiële longaandoeningen.15 Een goed voorbeeld hiervan is de patiënt die in figuur 2 wordt getoond: de afwijkingen op de HRCT die als ‘alveolitis bij een incompleet CREST-syndroom’ (CREST staat voor syndroom van subcutane calcinosis, Raynaud-fenomeen, oesofageale sclerose, sclerodactylie en teleangiëctasieën) werden geïnterpreteerd, bleken te berusten op een PVOD. Hierbij wordt het matglasaspect veroorzaakt door alveolair vocht, dat ontstaat secundair aan de veneuze occlusie.

Opvallend was dat bij slechts 2 patiënten fenfluramine de oorzaak leek te zijn van de pulmonale hypertensie. Er bestaat dan ook de indruk dat in Nederland sprake is van aanzienlijke onderdiagnostiek, daar andere landen een veel hoger getal rapporteren.16 Een mogelijke verklaring is dat patiënten regelmatig melden vele jaren geleden een periode ‘afslanktabletten’ te hebben gebruikt, zonder zich te herinneren welk preparaat dit was. Ongetwijfeld zijn dit bij een aantal patiënten toch fenfluraminebevattende preparaten geweest, daar deze jarenlang zonder recept te koop waren in België. Uit eerder onderzoek is tevens gebleken dat vooral recent gebruik van fenfluramine een risicofactor is voor het krijgen van pulmonale hypertensie,17 en dat er na het staken van het middelgebruik enige regressie van de afwijkingen zou kunnen optreden.18

De voornaamste doodsoorzaken in verband met zowel primaire als secundaire pulmonale hypertensie leken te zijn rechterhartfalen, ritmestoornissen en comorbiditeit in de vorm van infecties. Daarbij moet worden opgemerkt dat geen van de patiënten overleed ten gevolge van een infectie opgelopen via het toedieningssysteem voor epoprostenol. Aangezien vele patiënten in de thuissituatie overleden en obductie niet altijd plaatsvond, is er geen sluitende registratie van de doodsoorzaken.

conclusies

Diagnostiek van pulmonale hypertensie is meer dan een geprotocolleerde aanpak in een multidisciplinair samenwerkingsverband. Het vereist specifieke diagnostische expertise van de betrokken specialisten om onjuiste diagnosen ten gevolge van misinterpretatie zoveel mogelijk te voorkomen. De diagnose ‘primaire pulmonale hypertensie’ kan slechts gesteld worden na uitsluiting van alle secundaire vormen. Zolang dat niet is geschied, is het raadzaam het ziektebeeld te benoemen als ‘pulmonale hypertensie van onbekende origine’. Zowel bijstelling van de diagnose als het falen van een reeds ingezette behandeling kan wijzigingen in de behandeling noodzakelijk maken. In een instelling die zich toelegt op de behandeling van patiënten met pulmonale hypertensie dient men dan ook te beschikken over alle behandelmogelijkheden, medicamenteuze en operatieve.19 20

Hr.dr.R.P.Golding, radioloog, stelde figuur 2 ter beschikking en gaf aanvullingen op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: deze studie werd financieel ondersteund door GlaxoSmithKline Nederland BV.

Literatuur

  1. Rich S, Chomka E, Hasara L, Hart K, Drizd T, Joo E, et al.The prevalence of pulmonary hypertension in the United States. Adultpopulation estimates obtained from measurements of chest roentgenographs fromthe NHANES II Survey. Chest 1989;96:236-41.

  2. Sietsema KE, Simon JI, Wasserman K. Pulmonary hypertensionpresenting as a panic disorder. Chest 1987;91:910-2.

  3. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH,Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospectivestudy. Ann Intern Med 1987;107:216-23.

  4. Rich S, editor. Executive summary from the world symposiumon primary pulmonary hypertension, 1998. Evian: WHO; 1998.

  5. Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG, Doyle TP, Loyd JE, RobbinsIM. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertensionreceiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:580-6.

  6. Galie N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A,Magnani B. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonaryhypertension. Am J Cardiol 1995;75:55A-62A.

  7. Ricciardi MJ, Bossone E, Bach DS, Armstrong WF, RubenfireM. Echocardiographic predictors of an adverse response to a nifedipine trialin primary pulmonary hypertension: diminished left ventricular size andleftward ventricular septal bowing. Chest 1999;116:1218-23.

  8. Nicod P, Moser KM. Primary pulmonary hypertension. Therisk and benefit of lung biopsy. Circulation 1989;80:1486-8.

  9. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet1998; 352:719-25.

  10. Hansell DM. Small-vessel diseases of the lung:CT-pathologic correlates. Radiology 2002;225:639-53.

  11. Vachiery JL, Brimioulle S, Crasset V, Naije R.False-positive diagnosis of pulmonary hypertension by Dopplerechocardiography. Eur Respir J 1998;12:1476-8.

  12. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, Sutton MS, ZismanDA, Blumenthal NP, et al. Echocardiographic assessment of pulmonaryhypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit CareMed 2003;167:735-40.

  13. Fisher DC, Fisher EA, Budd JH, Rosen SE, Goldman ME. Theincidence of patent foramen ovale in 1,000 consecutive patients. A contrasttransesophageal echocardiography study. Chest 1995;107:1504-9.

  14. Nootens MT, Berarducci LA, Kaufmann E, Devries S, Rich S.The prevalence and significance of a patent foramen ovale in pulmonaryhypertension. Chest 1993;104:1673-5.

  15. Holcomb jr BW, Loyd JE, Ely EW, Johnson J, Robbins IM.Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest2000;118:1671-9.

  16. Delcroix M, Kurz X, Walckiers D, Demedts M, Naeije R.High incidence of primary pulmonary hypertension associated with appetitesuppressants in Belgium. Eur Respir J 1998;12:271-6.

  17. Rich S, Rubin L, Walker AM, Schneeweiss S, Abenhaim L.Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from thesurveillance of North American pulmonary hypertension. Chest2000;117:870-4.

  18. Hensrud DD, Connolly HM, Grogan M, Miller FA, Bailey KR,Jensen MD. Echocardiographic improvement over time after cessation of use offenfluramine and phentermine. Mayo Clin Proc 1999;74:1191-7.

  19. Evans TW, Gatzoulis MA, Gibbs JS. A National PulmonaryHypertension Service for England & Wales: an orphan disease is adopted?Thorax 2002;57:471-2.

  20. Galie N, Torbicki A. Pulmonary arterial hypertension: newideas and perspectives. Heart 2001;85:475-80.