Diagnostiek van maligne pleuramesothelioom en asbestose

De laatste jaren is men herhaaldelijk geconfronteerd met berichten over beroepsblootstellingen aan asbest, zoals in het voormalige NAVO-commandocentrum De Cannerberg. Ofschoon de blootstelling vaak al decennia geleden plaatsvond, plukken veel toenmalige werknemers nu de wrange vruchten, en het lijkt erop dat het ‘asbestleed’ voorlopig voortduurt. De incidentie van het maligne pleuramesothelioom, het belangrijkste gevolg van asbestblootstelling, zal de komende decennia in Nederland namelijk fors toenemen. De komende 35 jaar zullen circa 20.000 mensen sterven aan pleuramesothelioom.1 Hoewel voor asbestose geen soortgelijke voorspellingen bestaan, zal ook de gezondheidsschade (functiestoornissen én sterfte) door deze aandoening naar verwachting toenemen. Behalve in regio's waar vroeger veel asbestproductie of -verwerking plaatsvond (bijvoorbeeld het Rotterdamse havengebied) is de kans dat een arts een maligne mesothelioom of asbestose aantreft gering. Met de voorspelde toename van het aantal asbestslachtoffers neemt deze kans echter toe. Om die reden bespreken wij in dit artikel de (differentiaal)diagnostiek bij patiënten met vermoedelijk een maligne pleuramesothelioom of asbestose. Ook gaan wij in op de recente adviezen van de Gezondheidsraad omtrent de plaats van de diagnostiek bij compensatieregelingen voor asbestslachtoffers.

maligne pleuramesothelioom

Maligne pleuramesotheliomen zijn primaire, diffuse tumoren van de mesotheliale bekleding van de borstholte. De jaarlijkse incidentie is 4 respectievelijk 0,5 per 100.000 mannen en vrouwen;2 voor bepaalde regio's gelden hogere cijfers (bijvoorbeeld Rotterdamse mannen: 6/100.000).3 De latentietijd na aanvang van de asbestblootstelling is gemiddeld 35 jaar (uitersten: 15-70).4 De prognose van de snel progressieve tumor, waarbij het tumorweefsel de long omsluit, is met een mediane overleving van 9-11 maanden erg slecht.5 Therapieën die de levensduur wezenlijk verlengen, zijn er niet; palliatieve zorg staat centraal.

diagnostiek bij vermoeden van maligne pleuramesothelioom

Differentiaaldiagnostisch moeten pleuramesotheliomen worden onderscheiden van andere aandoeningen die pleurale effusies, dyspneu en thoracale pijn veroorzaken. Hierbij moet worden gedacht aan longcarcinomen, inflammatoire en infectieuze oorzaken van pleurale effusies (bijvoorbeeld tuberculose), benigne processen (bijvoorbeeld pleurale plaques) en reactieve mesotheelproliferaties.6

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Veel pleuramesothelioompatiënten (60-70) presenteren zich met (unilaterale) thoracale pijn door pleurale prikkeling, die soms uitstraalt naar schouder of middenrif;7 1 op de 3 patiënten klaagt over dyspneu, maar ook andere aspecifieke klachten (bijvoorbeeld hoesten, slikklachten) komen veel voor. Gemiddeld verlopen er 3 maanden tussen de eerste klachten en het stellen van de diagnose.8 Onderdeel van de anamnese is het navragen van vroegere asbestblootstellingen; vooral het (voormalige) beroep en werkzaamheden die 15 jaar of langer geleden werden verricht zijn van belang. Het lichamelijk onderzoek levert geen informatie op die pathognomonisch is voor pleuramesothelioom, hoewel bij auscultatie vaak een verminderd ademgeruis opvalt en de percussie gedempt is.6

Beeldvormende diagnostiek

Röntgenonderzoek toont bij tweederde van de patiënten pleurale effusies en pleuraverbredingen bij eenderde.9 Andere röntgenafwijkingen zijn ipsilateraal volumeverlies en contractie van de aangedane hemithorax (figuur 1). Bij tumorinvasie in de thoraxwand kan destructie van ribben te zien zijn. Met (hogeresolutie)computertomografie (HRCT) zijn verdachte pleura-afwijkingen nauwkeuriger te bestuderen. De sensitiviteit van HRCT is voor pathologisch bevestigde maligne pleura-afwijkingen hoog: 88 of meer, afhankelijk van de precieze locatie van de afwijkingen.10 Voor het onderscheiden van maligne en benigne pleura-afwijkingen is de voorspellende waarde van HRCT-onderzoek echter beperkt.11 MRI lijkt geen duidelijke meerwaarde te hebben boven HRCT.12 Over de waarde van echoscopie en positronemissietomografie bij pleuramesotheliomen is nog weinig bekend.

Thoracoscopie

Thoracoscopie toont bij ongeveer de helft van de patiënten met pleuramesothelioom 0,5-10 cm grote noduli en bij eenderde een diffuus pleuritisbeeld met talrijke kleine noduli.13 Ook kunnen pleuraverdikkingen, aspecifieke inflammatoire veranderingen en druifachtige clusters van noduli worden gezien. Thoracoscopie wordt echter vooral toegepast om pleurabiopten voor pathologisch onderzoek te nemen. Door bijvoorbeeld verkleving van de pleurabladen kan dit onmogelijk zijn; alleen via thoracotomie kan dan toch voldoende bioptweefsel worden verkregen. Na thoracoscopie kan ingroei van de tumor in de insteekopeningen optreden. Lokale profylactische bestraling kan deze (pijnlijke) entmetastasen voorkomen.14

Cytologisch, histologisch en (immuno)histochemisch onderzoek

Analyse van cellen in via punctie verkregen pleuravocht kan waardevolle informatie opleveren; in maximaal 80 van de gevallen kan daarmee de diagnose worden gesteld.15 Een nadeel is de relatief hoge kans op een fout-negatieve uitslag: bij 15 van de pleuramesotheliomen wordt de juiste diagnose ten onrechte gemist.16 De kans op een fout-positieve uitslag daarentegen is bijzonder klein. Onderzoek van pleuraweefsel is de ‘gouden standaard’ voor differentiatie tussen maligne pleuramesotheliomen en daarop gelijkende aandoeningen (met name adenocarcinomen) (figuur 2). Ook kan de histologische typering van mesotheliomen worden vastgesteld, die medebepalend is voor de prognose. Bij weefselonderzoek nemen immunohistochemische technieken steeds meer de plaats in van (elektronen)microscopie en histochemische kleuringen. Meestal wordt een ‘panel’ van specifieke merkers toegepast. De diagnostische accuraatheid van merkerpanels blijkt uit Amerikaans onderzoek, waarin bij ervaren pathologen de interbeoordelaarsvariatie is bekeken: de kans dat twee pathologen een pleuratumor hetzelfde diagnosticeerden (maligne mesothelioom, adenocarcinoom of benigne pleuralaesie) was 69.17 Mede hierdoor zijn in veel landen (waaronder Nederland) ‘mesotheliomenpanels’ ontstaan: samenwerkende pathologen met specifieke expertise. Uit Amerikaans/Canadees onderzoek blijkt dat binnen zo'n expertpanel in 70 van de gevallen overeenstemming omtrent de diagnose bestaat.18 In de praktijk berust de diagnose ‘maligne mesothelioom’ bij circa 80 van de gevallen op weefselonderzoek, bij 15 op cytologisch onderzoek en bij 6 op ander onderzoek (bijvoorbeeld HRCT).2

asbestose

Asbestose is een bilaterale diffuse interstitiële fibrosering van het longparenchym, met name in de basale longdelen. In de pathogenese lijken vooral de fysische eigenschappen van geïnhaleerde asbestvezels, zuurstofradicalen, cytokinen van macrofagen, en groeifactoren van belang. Als latentietijd wordt 15-25 jaar aangehouden.19 Bij 14 van de asbestosepatiënten is sprake van een progressief beeld, waarbij blootstellingsduur, type asbestvezels en rookgedrag belangrijke determinanten vormen.20 Met het voortschrijden van de structurele veranderingen in het longparenchym verslechtert de longfunctie. Uiteindelijk overlijdt naar schatting 20 van de patiënten aan de gevolgen van asbestose.21 Door het ontbreken van een beroepsziektenregistratie is weinig bekend over het vóórkomen van asbestose en daaruit voortvloeiende gezondheidsschade. Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) registreerde in de periode 1970-1995 99 sterfgevallen met asbestose als primaire doodsoorzaak; de aandoening werd 2-3 maal vaker als secundaire doodsoorzaak vermeld (CBS, schriftelijke mededeling, 1997).

diagnostiek bij het vermoeden van asbestose

Differentiaaldiagnostisch moet asbestose onderscheiden worden van diffuse interstitiële longaandoeningen door andere oorzaken: blootstelling aan andere anorganische (bijvoorbeeld silica, beryllium) en organische stoffen (bijvoorbeeld schimmelsporen), cytostatica (bijvoorbeeld methotrexaat) en radioactieve straling.19 Ook moeten de consequenties van de rookhistorie worden meegewogen.

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Het stadium van fibrosering bepaalt mede de ernst van de klachten. Dyspneu staat bij 80-90 van de asbestosepatiënten op de voorgrond; ruim de helft meldt een droge hoest; 20 klaagt over aspecifieke thoracale pijn.2021 Evenals bij mesothelioom vormt het navragen van vroegere asbestblootstellingen een essentieel onderdeel van de anamnese. Vooral het (voormalige) beroep en werkzaamheden die tenminste 15 jaar geleden werden verricht zijn van belang.

Bij 15-30 van de asbestosepatiënten vallen trommelstokvingers op.22 Auscultatie laat bij de helft van de patiënten persisterende basale bilaterale crepitaties horen, vooral in de laatste fase van de inspiratie. In gevorderde ziektestadia treden sterk verminderde inspanningstolerantie, cachexie en afhankelijkheid van zuurstoftoediening op. De bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn in diagnostische zin beperkt, maar hebben wel prognostische waarde.23

Beeldvormende technieken

Tot voor kort nam röntgenonderzoek een centrale plaats in bij de diagnostiek van asbestose. Onregelmatige lineaire densiteiten in de basale longsegmenten wijzen op een diffuse interstitiële longfibrose. In 1980 kwam de International Labour Organization (ILO) met een referentieset thoraxfoto's voor classificatie van parenchym- en pleura-afwijkingen.24 Indien het door speciaal getrainde röntgenologen wordt toegepast, is de sensitiviteit van dit ILO-systeem 70-90.25 Het ILO-systeem, ontwikkeld voor screenings- en onderzoeksdoeleinden, is echter minder geschikt voor de diagnostische beoordeling van individuele patiënten. Daarbij komt dat de röntgendiagnostiek nu snel wordt verdrongen door HRCT. De meerwaarde van HRCT blijkt uit het feit dat bij negatief röntgenonderzoek in 20-50 van de gevallen op de scan wel afwijkingen zichtbaar zijn: de voor asbestose kenmerkende ‘honingraatstructuur’ van het longparenchym is op de scan goed te zien (figuur 3).26 Met MRI kunnen subklinische stadia van asbestose beter worden vastgesteld dan met röntgenonderzoek;27 of MRI daarbij meerwaarde heeft boven HRCT, is nog onduidelijk.

Longfunctieonderzoek

Bij asbestose in een symptomatisch stadium is door verminderde compliantie van het longweefsel de totale longcapaciteit verminderd (restrictieve longfunctiestoornis) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC) vaak verlaagd.26 Ook het geforceerde expiratoire eensecondevolume (FEV₁) en de inspiratoire vitale capaciteit (IVC) kunnen verlaagd zijn; de Tiffeneau-waarde (FEV₁/FVC) kan lang normaal blijven. De diffusiecapaciteit voor koolmonoxide van het longweefsel (TL_CO) is vaak al in een vroeg stadium verlaagd. Hoewel in diagnostisch opzicht van beperkte waarde, is longfunctieonderzoek zeer bruikbaar voor het classificeren van de ernst van functiestoornissen bij asbestosepatiënten.

Histologisch onderzoek

Voor histologisch onderzoek bij een vermoeden van asbestose wordt via thoracoscopie of -tomie een ruim biopt genomen uit de lob die op de foto of scan het meest lijkt aangetast. De ernst van de fibrose blijkt vervolgens uit de mate van peribronchiolaire fibrose en destructie van alveolaire septa in het biopt.28 Op asbestose gelijkende beelden (bijvoorbeeld interstitiële pneumonieën met bronchiolitis obliterans) kunnen door histologisch onderzoek worden uitgesloten. Voordat gesproken kan worden van een histologisch bevestigde asbestose, moeten echter zowel de fibrose als ‘voldoende’ asbestvezels in het longweefsel zijn aangetoond. Dit laatste is mogelijk door het aantal vezels per gram longweefsel of het aantal ‘asbestlichaampjes’ (haltervormige clusters van eiwitgecoate asbestvezels) per vierkante centimeter weefselcoupe te bepalen (figuur 4). Door combinatie van de verschillende niet-invasieve methoden (anamnese, lichamelijk onderzoek, röntgen-, HRCT- en longfunctieonderzoek) wordt bij 5 van de onderzochte patiënten de diagnose ‘asbestose’ ten onrechte gesteld.29

diagnostiek en financiële compensatie

Het is belangrijk zich te realiseren dat de diagnostiek niet alléén van belang is voor het bepalen van prognose en (behandel)beleid bij asbestslachtoffers. Om een financiële compensatieregeling voor mesothelioom- en asbestosepatiënten te kunnen implementeren, moet duidelijk afgebakend zijn wanneer iemand op medische gronden in aanmerking komt voor schadevergoeding, ofwel hoeveel ‘onzekerheid’ bij de diagnose acceptabel is. In het voorgaande hebben wij gezien dat bij beide besproken aandoeningen de diagnose alleen met hoge mate van zekerheid is te stellen door weefselonderzoek. Anamnese, lichamelijk onderzoek, röntgen- en CT-onderzoek, functieonderzoek en cytologie (alleen bij mesothelioom) leveren aspecifieke informatie op, waarmee slechts een waarschijnlijkheidsdiagnose kan worden gesteld. Dat invasieve, belastende procedures nodig zijn om bioptmateriaal te verkrijgen maakt het probleem van diagnostische onzekerheid bij compensatieregelingen extra lastig.

Internationaal bestaan er verschillende visies omtrent de criteria waarop de diagnose ‘pleuramesothelioom’ respectievelijk ‘asbestose’ zou moeten berusten. Vooral bij asbestose zijn de meningen hierover nogal verdeeld (tabel). In haar adviserende functie richting overheid heeft ook de Gezondheidsraad onlangs aangegeven wanneer zij vindt dat de diagnose ‘maligne mesothelioom’ of ‘asbestose’ voldoende vaststaat.30 31

Voor maligne mesotheliomen stelt de Gezondheidsraad dat de diagnose primair berust op cytologisch of histologisch onderzoek; als daarvoor geen geschikt materiaal beschikbaar is of kan worden afgenomen (bijvoorbeeld omdat de patiënt terminaal is), moet een forum van deskundigen op basis van de wél beschikbare informatie beoordelen of de diagnose aannemelijk is.30 De blootstellingshistorie is volgens de Raad alleen van belang om te bepalen of het mesothelioom beroepsmatig verworven is of niet. Hieruit blijkt duidelijk dat het advies zich richt op diagnostiek in het kader van financiële compensatie, niet op toepassing in de gezondheidszorg.

In haar asbestoseadvies stelt de Gezondheidsraad dat HRCT centraal staat bij de diagnostiek.31 Als daaruit géén diffuse longfibrose blijkt, kan alleen door histologisch onderzoek de diagnose alsnog worden gesteld. Omdat ook in dit advies de diagnostiek bekeken is vanuit het perspectief van schadevergoeding, speelt nauwgezette bepaling van de asbestblootstelling bij (voormalige) werkgevers een zwaarwegende rol. De Gezondheidsraad adviseert dat alleen asbestosepatiënten met ‘belangrijke longfunctiestoornissen’ in aanmerking moeten komen voor schadevergoeding. Vreemd genoeg definieert de Raad daarbij niet wat de grenswaarden van longfunctieparameters (IVC, FEV₁ en/of TL_CO) zijn om een stoornis als ‘belangrijk’ OF ‘onbelangrijk’ te bestempelen. Wel laat het advies de mogelijkheid open om bij asbestiënten met een ‘onbelangrijke’ functiestoornis na 3 jaar te heroverwegen of schadevergoeding alsnog is aangewezen. Het is nu aan de overheid om op basis van de adviezen van de Gezondheidsraad en samen met andere betrokken partijen PARTIJEN (werkgevers-, en werknemersorganisaties, verzekeraars, Comité Asbestslachtoffers) snel met een bevredigende compensatieregeling te komen. Pas dan zullen asbestslachtoffers verlost zijn van de slepende juridische procedures zoals die zich de afgelopen jaren regelmatig hebben afgespeeld.

Dr.F.M.J.Heijstraten, radioloog, beoordeelde de radiologische opnamen in figuur 1 en 3.