Diagnostiek en behandeling van 39 patiënten met halskliermetastasen van plaveiselcelcarcinoom van onbekende primaire origine, verwezen naar het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, 1979/'98

Onderzoek
W.M.C. Klop
A.J.M. Balm
R.B. Keus
F.J.M. Hilgers
I.B. Tan
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1355-60
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Beschrijven van diagnostiek en behandeling van halskliermetastasen van plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied zonder bekende primaire tumor.

Opzet

Retrospectief, beschrijvend.

Patiënten en methoden

In 1979/'98 waren 39 patiënten (30 mannen en 9 vrouwen) behandeld voor halskliermetastasen van een plaveiselcelcarcinoom met onbekende primaire tumor. De gemiddelde leeftijd was 59 jaar (uitersten: 39-88). Protocollair ondergingen de patiënten een kno-onderzoek, radiodiagnostisch onderzoek en, indien mogelijk, een onderzoek onder narcose van de bovenste lucht- en voedselweg. Behandeling bestond in principe uit een halsklierdissectie gevolgd door bestraling van hals en laryngofaryngeale as. Gegevens werden verzameld door statusonderzoek. Met de Kaplan-Meier-methode werd berekend hoeveel patiënten na 5 jaar locoregionaal geen recidief hadden en hoeveel nog in leven waren.

Resultaten

Tussen het begin van de symptomen en de presentatie in ons instituut bestond een mediaan interval van 13 weken (uitersten: 3-100). Voorafgaande diagnostiek naar de primaire tumor was heterogeen. De meerderheid (37/44; 84) van de halskliermetastasen was gelokaliseerd in niveaus II en III. De N-status was als volgt: N1 (6), N2 (14), N3 (19). Na therapie werd bij 2 patiënten een primaire tumor gediagnosticeerd, respectievelijk na 20 en 37 maanden, bij beiden in niet-bestraald gebied. Het locoregionale recidiefvrije 5-jaarsinterval was 66. De actuariële 5-jaarsoverleving was 52. Er was een statistisch significante relatie tussen de overleving en de uitgebreidheid van de kliermetastasering in de hals.

Conclusie

Een vroegtijdige behandeling van halskliermetastasen van onbekende primaire tumoren heeft een gunstige invloed op de overleving. Bestraling van de laryngofaryngeale as lijkt het risico van uitgroei van een occulte primaire tumor tot een minimum te beperken.

Inleiding

Halskliermetastasering is een belangrijk eerste symptoom van een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. Bij ongeveer 13 van de patiënten met hoofd-halskanker is een lymfklierzwelling het eerste manifeste symptoom.1 In het geval van een maligne afwijking, uitgaande van bijvoorbeeld de nasofarynx, kan dit percentage oplopen tot 58.2 Veelal kan na uitgebreid kno-onderzoek de primaire tumor worden gediagnosticeerd, waarna gericht behandeld kan worden. Bij 1,5 tot 3 van alle patiënten met een naar de halsklieren gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom blijkt er uiteindelijk geen primaire tumor aantoonbaar.3-6 Men spreekt dan van een ‘halskliermetastase van onbekende primaire origine’. Afgezet tegen de incidenties van andere maligniteiten betreft de halskliermetastasering een relatief zeldzaam probleem. Hierdoor bestaat er weinig ervaring met de diagnostiek naar de primaire tumor. In dit tijdschrift is reeds eerder aandacht besteed aan dit klinische probleem.7 8 Het komt nog geregeld voor dat een primaire halsklierextirpatie, in tegenstelling tot wat hierover in eerder uitgebrachte adviezen is gezegd,9 de eerste diagnostische stap vormt bij het vermoeden van een halskliermetastase. Bovendien maakt een grondig kno-onderzoek niet altijd onderdeel uit van de eerste diagnostiek. Het ontbreken van doelgerichte diagnostiek bij verdachte halsklierzwellingen kan een onnodige vertraging opleveren bij het stellen van de juiste diagnose. Dit onderzoek werd uitgevoerd om inzicht te verkrijgen in het beloop van het diagnostisch proces voorafgaande aan de verwijzing naar ons instituut. Tevens was het gericht op het verkrijgen van informatie over de overleving en de uitgroei van occulte primaire tumoren na behandeling.

patiënten en methoden

In de periode van medio 1979 tot medio 1998 werden 1960 patiënten in ons instituut behandeld voor een primair plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. Voor het hier beschreven retrospectieve onderzoek kwamen patiënten in aanmerking met een cytologisch en/of histologisch bewezen halskliermetastase van een plaveiselcelcarcinoom, zonder eerdere oncologische behandeling in de 5 jaar voorafgaande aan de diagnose. Patiënten bij wie uiteindelijk een primaire tumor was gediagnosticeerd werden van het onderzoek uitgesloten. Na uitgebreid onderzoek bleken 39 patiënten (2) te voldoen aan de criteria van halskliermetastase van onbekende primaire origine. Het betrof 30 mannen en 9 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 59 jaar (variërend van 39 tot 88 jaar).

Bij het eerste bezoek aan het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis was het voorafgaande onderzoek chronologisch en protocollair geïnventariseerd met als startpunt het ontstaan van de zwelling in de hals. De anamnese in ons instituut richtte zich, behalve op de halsklierproblematiek, ook op bekende risicofactoren, zoals overmatig alcoholgebruik en roken, vroegere radiotherapeutische behandeling en eerdere excisies van huidtumoren. Bij elke patiënt was een routinematig kno-spiegelonderzoek uitgevoerd, eventueel aangevuld met endoscopisch onderzoek van de nasofarynx en larynx/hypofarynx en een onderzoek onder narcose met gerichte biopten van naso- en orofarynx. Indien de cytologische punctie geen definitieve diagnose toeliet, was deze herhaald. Na 2 achtereenvolgende negatieve uitslagen was een lymfklierextirpatie uitgevoerd. Beeldvormende diagnostiek met CT en/of MRI van het hoofd-halsgebied maakte deel uit van het onderzoek naar de primaire tumor. Vanaf 1996 was dit onderzoek aangevuld met een thallium-201-chloride-‘single photon emission computed tomography’(SPECT)-onderzoek. Behalve een longfoto waren er geen andere onderzoeken verricht naar een eventuele primaire tumor beneden het niveau van de claviculae.

Wanneer de diameter van de halskliermetastase groter dan of gelijk was aan 3 cm, was een radicale (gemodificeerde) halsklierdissectie uitgevoerd, gevolgd door bilaterale bestraling van de hals en de mucosa van naso-, oro- en hypofarynx en larynx. In het geval van een solitaire halskliermetastase met een diameter van

De patiënten ontvingen een dosis van 46 Gy in 23 fracties gevolgd door een surdosage op de aangedane zijde van de hals tot een totale dosis van 60 Gy in 30 fracties in 6 weken. In het geval van een inoperabele halskliermetastase was een totale dosis van 70 Gy gegeven. De bestralingstechniek bestond uit twee laterale opponerende bundels gericht op de bovenste halsklieren en op de laryngofaryngeale as en een aansluitend voor-achterwaarts gerichte bundel op de lage halsklieren. Alleen bij oudere patiënten in slechte algemene conditie was een uitzondering gemaakt, gezien de te verwachten bijwerkingen van de bestraling. Het overgrote deel van de onderzochte patiënten (33; 85) was met een curatieve intentie behandeld; 6 patiënten ontvingen een palliatieve bestraling met een lagere dosis.

Volgens het routinematige poliklinische controleschema waren patiënten het 1e jaar na behandeling om de 4 weken gecontroleerd, uitgebreid met 4 weken per volgend jaar (tot 5 jaar) na de behandeling. Daarna vond nog 1 maal per jaar een poliklinische controle plaats. De mediane follow-up in deze groep bedroeg 30 maanden (uitersten: 0-171).

Gegevens werden verzameld door statusonderzoek. Statistische bewerkingen werden verricht voor de algehele overleving en de locoregionale controle met behulp van het ‘statistical analysis system’, volgens de methode van Kaplan-Meier. Voor het tijdstip t = 0 werd de eerste dag van de behandeling gekozen.

resultaten

Anamnese

Alle patiënten bezochten de arts met een progressieve zwelling in de hals. Overige klachten waren pijn in de hals (n = 2), algehele malaise (n = 2), stridor (n = 1), verminderde tongmobiliteit (n = 1) en otalgie (n = 1). Er hadden 8 patiënten een negatieve anamnese betreffende nicotinegebruik; 20 patiënten gebruikten meer dan 3 eenheden alcohol per dag. Verwijzingen waren hoofdzakelijk gedaan door de kno-arts, maar ook door de internist, chirurg, huisarts en dermatoloog.

Diagnostiek

Het mediane tijdsinterval tussen het begin van de symptomen en de presentatie op onze polikliniek bedroeg 13 weken, variërend van 3 tot 100 weken. Als eerste diagnostische stap waren 30 cytologische puncties, 1 incisiebiopsie en 8 halsklierextirpaties verricht (tabel). In ons instituut waren nog aanvullend 11 cytologische puncties, 1 incisiebiopsie en 2 halsklierextirpaties gedaan. Vóór verwijzing bleken er 27 verschillende soorten radiodiagnostische onderzoeken uitgevoerd te zijn.

TNM-classificatie en lokalisatie

De metastasen in de hals waren geclassificeerd volgens de richtlijnen van de Union Internationale Contre le Cancer:10 6 patiënten N1, 11 patiënten N2a, 3 patiënten N2b en 19 patiënten N3. De meerderheid (37/44; 84) van de halskliermetastasen bevond zich in niveau II en III ((figuur 1), met een gelijke verdeling over beide zijden van de hals. Bij één patiënt was er een bilaterale halskliermetastasering. Er presenteerden zich 5 patiënten met multipele unilaterale metastasen.

Locoregionale controle

De locoregionale 5-jaarscontrole berekend volgens de Kaplan-Meier-methode was 66. Er ontwikkelden 10 patiënten, van wie 1 geclassificeerd als N1, 1 als N2 en 8 als N3, een residu/recidief in de hals na een mediaan interval van 24 weken (uitersten: 0-155 weken). Bij 8 van deze 10 ontstonden de recidieven aan dezelfde zijde als de oorspronkelijke halskliermetastase, in bestraald gebied. Zij overleden met regionale ziekte. Bij de andere 2 patiënten ontwikkelde zich naast een regionaal recidief ook een primaire tumor in niet-bestraalde mucosa.

Overleving

De 5-jaarsoverleving volgens Kaplan-Meier voor de gehele populatie bedroeg 52. Deze was statistisch significant gecorreleerd aan de N-status (p = 0,0002; figuur 2). Uitgesplitst naar uitgebreidheid van de halskliermetastasering was de 5-jaars-overleving voor N1 100, N2 81 en N3 17. Alle 6 patiënten die palliatief waren behandeld, overleden aan de ziekte. Er waren 2 patiënten overleden aan metastasen op afstand in de longen en de lever.

beschouwing

De resultaten in dit artikel geven een overzicht van bijna 20 jaar diagnostiek en behandeling van metastasen van plaveiselcelcarcinoom in de hals zonder bekende primaire tumor.

De actuariële 5-jaarsoverleving van de beschreven patiëntengroep was 52. Dit komt overeen met literatuur, waarin de resultaten van vergelijkbare behandelingen worden beschreven.11 12 De overlevingscijfers zijn, overeenkomstig andere publicaties, gecorreleerd aan de N-status.12 13 Men kan daarom aanvoeren dat tijdsverlies kan leiden tot progressie van de afwijking, met negatieve gevolgen voor de prognose. In ons onderzoek duurde het diagnostisch traject bij de helft van de patiënten langer dan 3 maanden. Een aantal factoren kan hieraan debet zijn, zoals het ontbreken van symptomen van de primaire tumor, waardoor de patiënt minder snel geneigd is om een arts te raadplegen. Tevens geldt, dat nadere analyse van lymfadenopathie als presenterend symptoom, zonder andere klachten, in de huisartsenpraktijk zelden tot de diagnose ‘maligniteit’ leidt.14 15 Ook de hoge prevalentie van niet-verdachte halsklierzwellingen kan bijdragen aan uitstel van de diagnostiek. Linet et al. vonden in een poliklinische patiëntenpopulatie die zich met andere klachten presenteerde, in 56 van de gevallen palpabele halsklieren.16 Dikwijls zijn in het vervolgtraject meerdere orgaanspecialisten betrokken en bestaat daardoor het risico dat de behandeling van halskliermetastasen vertraagd wordt. In ons onderzoek waren veel patiënten bekend wegens een anamnese van overmatig alcoholgebruik en nicotinegebruik. Deze belangrijke epidemiologische gegevens, samen met een leeftijd van boven de 40 jaar, dienen in het diagnostische proces aanleiding te zijn tot het verrichten van onderzoek naar occulte primaire tumoren die uitgaan van de slijmvliezen van de bovenste lucht- en voedselweg. Een volledig kno-onderzoek dient als eerste vervolgonderzoek plaats te vinden. Indien dit wordt uitgebreid met radiodiagnostiek en met een onderzoek onder narcose, kan het aantal patiënten bij wie de primaire tumor onbekend blijft worden gereduceerd tot enkele procenten.3-6

De cytologische punctie speelt een cruciale rol in de diagnostiek van de onbegrepen halsklierzwelling.9 17 In dit onderzoek bleek bij 9 patiënten (23) dit niet de eerste diagnostische procedure. Wanneer na 2 negatieve puncties en een blijvend vermoeden van een maligne zwelling nog geen diagnose kan worden gesteld, is het geoorloofd om een halsklierextirpatie of halsklierincisiebiopsie uit te voeren. In onze groep waren het incisiebiopt en de lymfklierextirpatie nog te vaak als eerste diagnostische stap toegepast. Naast het risico op versleping van maligne cellen, vormt een bijkomend probleem het aanleggen van de incisies, waarbij niet altijd rekening gehouden wordt met eventueel latere chirurgie van de hals. Ook wordt het beeldvormend onderzoek hierdoor vaak bemoeilijkt.

Met de komst van CT-scan en MRI heeft de beeldvormende diagnostiek een belangrijke bijdrage geleverd aan de opsporing van occulte primaire tumoren. Het is verstandig deze onderzoeken voorafgaand aan het onderzoek onder narcose te verrichten, enerzijds om gericht te kunnen biopteren, anderzijds om artefacten te voorkomen.18

In het kader van de diagnostiek van de occulte primaire tumor wordt door sommige onderzoekers het belang van de diagnostische tonsillectomie genoemd.18-20 Hoewel deze diagnostiek bij ons geen onderdeel was van het onderzoeksprotocol, zijn wij, op grond van de positieve bevindingen uit de literatuur, nu van mening dat dit deel moet uitmaken van het routineonderzoek naar de primaire occulte tumor in het geval dat beeldvormende diagnostiek geen aanwijzingen geeft voor lokalisatie elders in het hoofd-halsgebied.

Bij de protocollair behandelde patiënten werd geen uitgroei van de primaire tumor of uitgroei van een contralaterale metastase vastgesteld. Deze gunstige resultaten zijn ook door anderen bevestigd.21 22 Vanwege de lage incidentie van occulte primaire afwijkingen lijkt het directe bewijs van het effect van radiotherapie op uitgroei ervan door middel van een gerandomiseerd onderzoek praktisch moeilijk uitvoerbaar. De twee patiënten bij wie in een later stadium de primaire tumor manifest werd, bleken in het betreffende tumorgebied niet bestraald te zijn. Hoewel radiotherapie effectief lijkt in het steriliseren van subklinische mucosalaesies, mag de morbiditeit hiervan, en dan vooral de xerostomie, niet onderschat worden. Men moet zich voor elke patiënt afvragen of de winst van electieve behandeling van de mucosa en de contralaterale hals opweegt tegen de morbiditeit van de behandeling. Wanneer men zich realiseert dat na eenzijdige halsklierbestraling de curatieve behandelingsopties van een zich later manifesterende tumor beperkt zijn, is het zowel praktischer als veiliger om het risicogebied in de behandeling op te nemen. Bovendien maken de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van de conformatiebestralingstechnieken het ook mogelijk om veel selectiever te werken, waardoor minder schade aan de gezonde weefsels wordt toegebracht.23

Een halsklierzwelling is een frequent voorkomende aandoening. Bij een oudere patiënt met fors nicotine- en alcoholgebruik is een plaveiselcelcarcinoom waarschijnlijk. Een toenemende bewustwording van de samenhang van een halskliermetastase van een plaveiselcelcarcinoom met een occulte tumor die uitgaat van de slijmvliezen van bovenste lucht- en voedselweg leidt tot adequatere diagnostiek, met minder kans op vertraging van de behandeling. Bestraling van de laryngofaryngeale as lijkt de kans te verkleinen op uitgroei van een primaire tumor, maar brengt evenwel een risico op morbiditeit met zich mee.

Ir.H.van Tinteren, statisticus in het Nederlandse Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis en het Integraal Kankercentrum Amsterdam, berekende de overlevingscurven en gaf kritische opmerkingen bij het manuscript.

Literatuur
  1. Martin H, Romieu C. The diagnostic significance of a‘lump in the neck’. Postgrad Med 1952;11:491-501.

  2. Balm AJM, Plaat BEC, Hart AAM, Hilgers FJM, Keus RB. Hetnasofarynx carcinoom: epidemiologie en behandelingsresultaten.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:2346-50.

  3. Braud F de, Heilbrun LK, Ahmed K, Sakr W, Ensley JF, KishJA, et al. Metastatic squamous cell carcinoma of an unknown primary localisedto the neck. Advantages of an aggressive treatment. Cancer1989;64:510-5.

  4. Lefebvre J, Coche-Dequeant B, Van JT, Buisset E, Adenis A.Cervical lymph nodes from an unknown primary tumor in 190 patients. Am J Surg1990;160:443-6.

  5. Nordstrom DG, Tewfik HH, Latourette HB. Cervical lymphnode metastases from an unknown primary. Int J Radiat Oncol Biol Phys1979;5:73-6.

  6. Spiro RH, DeRose G, Strong EW. Cervical node metastasis ofoccult origin. Am J Surg 1983;146:441-6.

  7. Broek P van den. Een klier in de hals.Ned Tijdschr Geneeskd1987;131:41-3.

  8. Terhaard CHJ, Hordijk GJ, Ravasz LA. Halskliermetastasevan een onbekende primaire tumor. NedTijdschr Geneeskd 1987;131:1432-6.

  9. Snow GB. Consensus diagnostiek van een verdachtehalslymfklier. Ned Tijdschr Geneeskd1988;132:114-9.

  10. Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wagner G, Wittekind Ch,editors. TNM atlas. Illustrated guide to the TNM/pTNM classification ofmalignant tumours. 4th ed. Berlijn: Springer; 1997. p. 6-12.

  11. Davidson BJ, Spiro RH, Patel S, Patel K, Shah JP.Cervical metastases of occult origin: the impact of combined modalitytherapy. Am J Surg 1994;168:395-9.

  12. Nguyen C, Shenouda G, Black MJ, Vuong T, Donath D, YassaM. Metastasic squamous cell carcinoma to cervical lymph nodes from unknownprimary mucosal sites. Head Neck 1994;16:58-63.

  13. McCunniff AJ, Raben M. Metastatic carcinoma of the neckfrom an unknown primary. Int J Radiat Oncol Biol Phys1986;12:1849-52.

  14. Allhiser JN, McKnight TA, Shank JC. Lymphadenopathy in afamily practice. J Fam Pract 1981;12:27-32.

  15. Williamson jr HA. Lymphadenopathy in a family practice: adescriptive study of 249 cases. J Fam Pract 1985;20:449-52.

  16. Linet OI, Metzler C. Practical ENT. Incidence of palpablecervical nodes in adults. Postgrad Med 1977;62:210-3.

  17. Brekel MWM van den, Castelijns JA, Stel HV, Golding RP,Meyer CJL, Snow GB. Modern imaging techniques and ultrasound-guidedaspiration cytology for the assessment of neck node metastases: a prospectivecomparative study. Eur Arch Otorhinolaryngol 1993; 250:11-7.

  18. Mendenhall WM, Mancuso AA, Parsons JT, Stringer SP,Cassisi NJ. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic tocervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site. Head Neck1998;20:739-44.

  19. McQuone SJ, Eisele DW, Lee DJ, Westra WH, Koch WM. Occulttonsillar carcinoma in the unknown primary. Laryngoscope 1998;108:1605-10.

  20. Lapeyre M, Malissard L, Peiffert D, Hoffstetter S,Toussaint B, Renier S, et al. Cervical lymph node metastasis from an unknownprimary: is a tonsillectomy necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys1997;39:291-6.

  21. Reddy SP, Marks JE. Metastatic carcinoma in the cervicallymph nodes from an unknown primary site: results of bilateral neck plusmucosal radiation vs. ipsilateral neck irradiation. Int J Radiat Oncol BiolPhys 1997;37:797-802.

  22. Colletier PJ, Garden AS, Morrison WH, Goepfert H, GearaF, Ang KK. Postoperative radiation for squamous cell carcinoma metastatic tocervical lymph nodes from an unknown primary site: outcomes and patterns offailure. Head Neck 1998;20:674-81.

  23. Eisbruch A, Marsh LH, Martel MK, Ship JA, Haken R ten, PuAT, et al. Comprehensive irradiation of head and neck cancer using conformalmultisegmental fields: assessment of target coverage and noninvolved tissuesparing. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:559-68.

Auteursinformatie

Het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam.

Afd. KNO-heelkunde/Hoofd-Halsoncologie en -chirurgie: W.M.C. Klop, assistent-geneeskundige (thans: Leids Universitair Medisch Centrum, afd. KNO-heelkunde, Leiden); dr.A.J.M.Balm, dr.F.J.M.Hilgers, dr.I.B.Tan, kno-artsen.

Afd. Radiotherapie: dr.R.B.Keus, radiotherapeut.

Contact dr.A.J.M.Balm

Gerelateerde artikelen

Reacties