Denguevaccinatie: voor wie en wanneer?

Door een toenemend aantal reizen naar het buitenland en de veranderende epidemiologie van het denguevirus wordt het steeds belangrijker voor zorgverleners in Nederland om te weten welke ziekteverschijnselen kunnen optreden bij een infectie met dit virus. Sinds april 2023 is een vaccin tegen dit virus in Nederland beschikbaar.1,2 In dit artikel beschrijven wij de casus van een patiënte met een ernstig beloop van – naar later bleek – een tweede dengue-infectie, waarbij de patiënte een hemorragische shock ontwikkelde door een inwendige bloeding.3

Ziektegeschiedenis

Patiënte, een 59-jarige vrouw zonder relevante voorgeschiedenis, kwam een aantal jaar geleden op de Spoedeisende Hulp vanwege koorts na een bezoek aan de tropen. Een week na terugkomst van een reis naar Bali en Lombok had ze koorts gekregen die opliep tot 41 °C. Daarbij had ze waterdunne diarree zonder bloedbijmenging, heftige hoofdpijn achter de ogen, misselijkheid en braken. In het verleden had ze onder andere Bonaire en Zuid-Amerika bezocht.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke patiënte. De bloeddruk was 133/94 mmHg met een polsfrequentie van 116/min regulair en equaal. De ademfrequentie was 29/min, met een zuurstofsaturatie van 97% bij kamerlucht en een lichaamstemperatuur van 40,1 °C. Laboratoriumonderzoek liet een licht verhoogde CRP-waarde zien; de Hb-waarde en het leukocytengetal waren niet afwijkend en er was een lichte trombopenie (123 x 109/l; referentiewaarde: 150-400). De uitslagen van diagnostiek naar malaria en SARS-CoV-2 waren negatief.

De patiënte werd opgenomen met in de differentiaaldiagnose onder meer een arbovirale dan wel bacteriële infectie. Zij kreeg breedspectrumantibiotica toegediend en een infuus met ruime vochttoediening. Gedurende de opname bleef de patiënte koorts houden en namen de klachten van buikpijn toe. Na 4 dagen daalde de bloeddruk plotseling naar 70/50 mmHg; bij lichamelijk onderzoek had zij een diffuus drukpijnlijke onderbuik. Op dat moment ontwikkelde ze ook een maculopapuleus exantheem.

Uit het laboratoriumonderzoek bleek dat het trombocytengetal was gedaald naar 37 x 109/l en de Hb-waarde naar 4,7 mmol/l. Hierop werd een CT van het abdomen verricht, dat een hematoom bilateraal in de m. rectus abdominis aan het licht bracht, met beiderzijds actieve extravasatie van contrastvloeistof (arteriële ‘blush’). Bij angiografie bleek er sprake van een actieve bloeding uit diverse zijtakjes van de a. epigastrica inferior, waarvoor uitgebreide embolisatie werd verricht. De patiënte kreeg een bloedtransfusie en werd tijdelijk ter observatie opgenomen op de Intensive Care.

Bij opname in het ziekenhuis 4 dagen eerder was diagnostiek naar denguevirus ingezet. De uitslag daarvan bleek te passen bij een herinfectie met denguevirus (NS1-antigeen detecteerbaar in combinatie met duidelijk detecteerbare IgG-antistoffen). De patiënte werd na de embolisatie circulatoir gestabiliseerd. Ze knapte op en kon enkele dagen later met een stijgend trombocytenaantal naar huis, waarna ze restloos genezen is.

Beschouwing

Epidemiologie van het denguevirus

Dengue is veruit de belangrijkste door muggen overgedragen ziekte. De incidentie van dengue is de afgelopen decennia fors toegenomen; jaarlijks worden er wereldwijd naar schatting tussen de 100 en 400 miljoen mensen geïnfecteerd.4

Het denguevirus behoort tot de familie van Flaviviridae en kent vier genetisch verschillende serotypes (DENV1, DENV2, DENV3 en DENV4). Deze types komen verspreid over de wereld voor, maar de verspreidingsgebieden overlappen elkaar deels.5 Het virus wordt overgebracht door besmette muggen uit de Aedes-familie, waaronder de gelekoortsmug (Aedes aegypti) en de Aziatische tijgermug (Aedes albopictus).3,5

Dengue treft mensen wereldwijd in voornamelijk tropische en subtropische gebieden, wat tot nu toe het belangrijkste verspreidingsgebied van deze muggen is. In Caribisch Nederland is dengue al vele jaren een belangrijke oorzaak van infectieziekte-gerelateerde morbiditeit.6 Door verstedelijking en klimaatverandering zijn Aedes-species aan een opmars bezig en zijn tijgermuggen nu ook in zuidelijk Europa endemisch (figuur).7 Zo zijn er in Europa in 2023 meer dan 100 autochtone (dat wil zeggen: niet-reisgerelateerde) infecties met denguevirus gerapporteerd, met de hoogste aantallen in Italië en Frankrijk.5,8 Verwacht wordt dat dengue-infecties zich de komende jaren ook in Europa snel zullen uitbreiden. In Nederland zijn in 2023 367 importgevallen van dengue gerapporteerd.9

Figuur

De verspreiding van de tijgermug (Aedes albopictus) in Europa

De tijgermug is de vector van het denguevirus. Deze mug heeft zich in een deel van Europa gevestigd (rood gekleurde gebieden), met name in landen rond de Middellandse Zee. In een ander deel van Europa, waaronder België, Nederland en Luxemburg, is de mug wel geïntroduceerd maar heeft deze zich nog niet gevestigd (oranje). In de groen gekleurde gebieden is de tijgermug afwezig; van de grijze gebieden zijn geen gegevens. (Bron: ECDC en EFSA; gegevens afkomstig van het VectorNet-project, originele kaart gepubliceerd op 22 mei 2024).

Ziektebeeld

Een infectie met het denguevirus verloopt in ongeveer 3 van de 4 gevallen asymptomatisch. In 1 van de 4 gevallen gaat de infectie gepaard met milde, griepachtige verschijnselen en in ongeveer 1 op de 200 gevallen heeft de ziekte een ernstig beloop.10 Dat begint na een incubatietijd van gemiddeld een week (3-14 dagen) veelal met plotseling opkomende koorts, hoofdpijn en gewrichts-, bot- en spierpijn. Vanwege de gewrichtspijnen wordt dengue ook wel knokkelkoorts genoemd. In het verdere beloop kan er een niet-jeukend maculopapuleus exantheem ontstaan, beginnend op de romp. Een deel van de patiënten heeft gastro-intestinale klachten. In endemische gebieden worden ernstige morbiditeit en mortaliteit gezien, met name bij kinderen.

Iemand die een infectie met het denguevirus heeft doorgemaakt is in de eerste maanden goed beschermd tegen alle subtypen, en daarna voornamelijk tegen het subtype waarmee hij of zij geïnfecteerd was. Dat betekent dat een individu infecties met verschillende dengue-serotypes kan doormaken. Een herinfectie met een denguevirus van een ander serotype dan de eerste infectie, kan leiden tot hemorragische koorts (‘dengue hemorrhagic fever’, DHF) en of het dengue-shocksyndroom.3 Bij DHF ontstaan er hemorragische complicaties door een verhoogde bloedingsneiging – te wijten aan de trombopenie – en bij het dengue-shocksyndroom ontstaan complicaties door ernstige plasmalekkage met kans op orgaanfalen, ophoping van pleuravocht en ascites. Zonder behandeling kan de mortaliteit van een ernstig verlopende infectie oplopen tot 13%.4 Alarmsymptomen voor een ernstig beloop zijn buikpijn, aanhoudend braken, verhoogde bloedingsneiging of veranderd bewustzijn.

De kans op ernstige ziekte – die met name optreedt bij een tweede infectie – wordt grotendeels verklaard door het principe van ‘antibody-dependent enhancement’ (ADE). Bij ADE faciliteren de reeds aanwezige antistoffen tegen het denguevirus de binding van het virus aan lichaamseigen cellen. Het gevolg is dat de afweerreactie overmatig wordt versterkt, wat kan leiden tot ernstige klinische symptomen. Als een patiënt een tweede infectie heeft doorgemaakt, treden bij een derde of vierde infectie eigenlijk nooit meer ernstige klachten op.4

Diagnostiek

Diagnostiek naar dengue is belangrijk bij personen met individuele risicofactoren op een ernstig beloop, zoals comorbiditeit (diabetes mellitus, sikkelcelanemie en hypertensie), zwangerschap en zeer jonge of juist hoge leeftijd. Wij adviseren om diagnostiek naar dengue in te zetten bij reizigers met onbegrepen koorts uit gebieden waar dengue voorkomt, zeker in combinatie met een huiduitslag, een bijpassend klinisch beeld en een leuko- en trombopenie. Een diagnose geeft, ook bij een mild beloop, duidelijkheid over de prognose en helpt bij de advisering over vaccinatie tegen dengue.

In de klinische praktijk wordt dengue meestal gediagnosticeerd door het NS1-antigeen van het denguevirus aan te tonen of door de bepaling van IgM- en IgG-antistoffen tegen denguevirus. De NS1-antigeenbepaling is een specifieke bepaling met een hoge gevoeligheid in de eerste week na ontstaan van de klachten, al kan de specificiteit per type test verschillen. IgM-antistoffen zijn aantoonbaar vanaf ongeveer de vierde ziektedag en wijzen op een recente infectie of herinfectie. De aan- of afwezigheid van IgG-antistoffen draagt bij aan het onderscheid tussen een primo-infectie en een herinfectie, zeker als IgG al in het begin van de ziekte aantoonbaar is.11

De interpretatie van IgM- en IgG-uitslagen in het serologisch onderzoek naar denguevirus kan complex zijn door mogelijke aspecificiteit van de test of kruisreactiviteit met andere flavivirussen, zoals het zikavirus.11 Door het gebruik van gepaard serum of een combinatie van tests kan de hoogste gevoeligheid en specificiteit worden bereikt.12,13 Het is niet gangbaar om antistoffen tegen verschillende serotypes van het denguevirus te bepalen. Tot slot kan er in de acute fase van dengue (binnen 7 dagen na de eerste ziekteverschijnselen) een PCR worden verricht. De gevoeligheid en specificiteit van een PCR is hoog, net als bij de NS1-bepaling, mits de bepaling wordt gedaan in de aanbevolen vroege fase.12,13

Behandeling

Er is geen antivirale behandeling voor dengue beschikbaar. Een therapie met monoklonale antistoffen is in ontwikkeling.14 Behandeling van dengue berust daarom op ondersteunende therapie met resuscitatie, transfusie en monitoring en behandeling van complicaties en bloedingen.3 Zeker bij een patiënt met braken, veranderd bewustzijn, een verhoogde bloedingsneiging of veranderde hemodynamiek is het noodzakelijk om alert te zijn. Het wordt afgeraden om NSAID’s te gebruiken, om de kans op trombopathie – en daarmee bloeding als complicatie – niet verder te vergroten.

Preventie

Sinds april 2023 is er een vaccin tegen dengue in Nederland verkrijgbaar.15 In het denguevaccin zijn delen van alle vier de verschillende dengueserotypes aanwezig. Het is een levend, verzwakt vaccin, en daardoor niet geschikt voor mensen met een verminderde afweer. Ook is het niet geregistreerd voor kinderen jonger dan 4 jaar en zwangeren of vrouwen die borstvoeding geven. Dit denguevaccin beschermt bij 80% van de herinfecties tegen symptomatische dengue (vooral bij type 1 en 2) en voorkomt 95% van de ziekenhuisopnames bij infectie met serotype 1 en 2. De vaccinatie bestaat uit twee prikken met een tussentijd van drie maanden. De uiteindelijke beschermingsduur en noodzaak tot revaccinatie voor reizigers is nog niet bekend.1,2

De WHO heeft recent gezegd dat de potentiële winst van het denguevaccin het grootst is bij mensen die eerder een infectie met denguevirus hebben doorgemaakt.4 In overeenstemming hiermee adviseert het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) in Nederland om het vaccin voorlopig alleen aan te bieden aan mensen die eerder dengue hebben doorgemaakt en opnieuw naar een endemisch gebied reizen. Zij hebben immers de meeste kans op een ernstiger beloop van dengue, zoals we ook bij onze patiënte zagen. Met een vaccinatie had het ernstige beloop bij haar wellicht voorkomen kunnen worden.

Mensen die van plan zijn om langdurig in de tropen te verblijven, kunnen ervoor kiezen om voor vertrek twee vaccinaties te nemen. Ze moeten wel goed voorgelicht worden over de bestaande onzekerheid ten aanzien van de effectiviteit op de lange termijn en de mogelijk beperkte bescherming tegen serotype 3 en 4.

Primaire preventie door middel van bedekkende kleding en muggenwerende middelen blijft overigens een essentieel onderdeel van de preventie van dengue en andere door muggen overdraagbare infectieziekten. In de landen om ons heen wisselt het reizigeradvies voor vaccinatie tegen dengue, maar ook daar is men in het algemeen terughoudend in de vaccinatie van alle reizigers.

De terughoudendheid om iedereen te vaccineren die naar een gebied reist waar het denguevirus endemisch is, komt onder andere door ervaringen met een eerder mondiaal breed uitgerold vaccin. Uit klinische trials bleek dat gevaccineerden met dit vaccin die nog nooit dengue hadden doorgemaakt, meer kans hadden op ziekenhuisopname bij een eerste infectie na vaccinatie. Dit effect werd pas duidelijk toen de vaccinaties al breed uitgerold waren bij kinderen in ontwikkelingslanden en heeft op mondiale schaal tot veel ophef geleid, en tot terughoudendheid met vaccinaties in bredere zin. Aangenomen wordt dat in deze trials ADE een rol heeft gespeeld, en dat de vaccinatie met dit eerdere vaccin voor het afweersysteem gelijk stond aan een eerste infectie. Het huidige denguevaccin heeft een andere structuur en opbouw en er is bij het op de markt brengen uitgebreid onderzoek gedaan naar de veiligheid en effectiviteit bij patiënten die nog niet eerder dengue doorgemaakt hadden.4 De eerste gegevens over veiligheid op de lange termijn zien er gunstig uit voor wat betreft de bijwerkingen, wat wellicht in de toekomst kan leiden tot een verbreding van de indicatiestelling voor het huidige vaccin.

De bijwerkingen van het huidige denguevaccin zijn mild, hoewel een aantal patiënten zijn beschreven die een anafylactische reactie vertoonden. In de eerste weken na de vaccinatie is denguediagnostiek niet betrouwbaar; er kunnen antistoffen tegen dengue worden aangetoond en het NS1-antigeen is tijdelijk detecteerbaar.

Kosten en toekomst

Het denguevaccin wordt in Nederland aangeboden vanaf ongeveer 120 euro per vaccinatie. Een groot aantal andere vaccins tegen dengue is momenteel in ontwikkeling of komt binnenkort op de markt. Van één daarvan is recent een grote fase III-studie gepubliceerd waarin goede effectiviteit tegen DENV1 en DENV2 werd aangetoond. Ook van dit vaccin zijn nog onvoldoende gegevens ten aanzien van de bescherming tegen denguevirus DENV3 en DENV4.16 Het optimale vaccinatieschema en de plaatsbepaling voor reizigers die nog nooit dengue hebben gehad maar wel reizen naar een risicogebied, zal de komende jaren verder uitkristalliseren.

Beste collega’s, met het beschikbaar komen van vaccins tegen denguevirus heeft het stellen van de diagnose ‘dengue’ consequenties voor de toekomst gekregen. Het in Nederland beschikbare denguevaccin biedt bescherming tegen ernstige complicaties bij een geselecteerde populatie. Het huidige advies is om met name reizigers te vaccineren die hoogstwaarschijnlijk of een bewezen eerste infectie met denguevirus hebben doorgemaakt, omdat vaccinatie in deze populatie de grootste winst oplevert. Reizigers hebben in het algemeen weinig klachten van een eerste denguevirusinfectie.