Samenvatting
Het myelodysplastisch syndroom is een stoornis in de hematopoëse, geassocieerd met anemie en een verhoogd risico op infecties, bloedingen en de ontwikkeling naar acute myeloïde leukemie. De aandoening komt vooral op latere leeftijd voor.
Tot voor kort was allogene stamceltransplantatie de enige behandeling die langdurige remissie gaf. Bij ouderen is men echter terughoudend met deze therapie.
De toenemende aandacht voor de rol van epigenetische veranderingen bij het ontstaan van maligniteiten heeft geleid tot hernieuwde ontdekking van de cytidine-analoga azacitidine en decitabine. In lage dosering remmen deze middelen namelijk de methylering van DNA.
Beide middelen zijn effectief gebleken bij de behandeling van patiënten met myelodysplastisch syndroom, hebben een geringe toxiciteit en worden ook door oudere patiënten relatief goed verdragen.
De positieve resultaten met azacitidine en decitabine hebben aangetoond dat ingrijpen in het epigenetische proces nieuwe mogelijkheden voor antineoplastische behandeling biedt.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Genetische basis van epigenetische afwijkingen
Met interesse heb ik het artikel van Martijn Manson en collega’s gelezen ( 2012;156:A3167). In dit schrijven ontbreekt naar mijn mening een paragraaf over recent verkregen inzichten over de genetische afwijkingen die worden gevonden bij MDS, die ten grondslag liggen aan de verstoorde epigenetische regulatie.
In 2009 is gerapporteerd dat verworven mutaties in het TET2 gen zeer frequent voor komen bij MDS (1). Uit recent werk kan worden opgemaakt dat de TET eiwitten een rol speelt in de demethylering van cytidine. De mutaties in het TET2 eiwit leiden tot een verlies van functie (2) en als gevolg daarvan, tot een hypermethylering van het DNA en daarmee een verstoorde regulatie van de doelwit-genen.
Ook mutaties in de genen coderend voor IDH1 en IDH2 hebben een direct effect op de demethylerende functie van het TET2 eiwit. De IDH enzymen zetten het metaboliet isocitrate omzetten in 2-oxoglutarate. Echter, de mutante eiwitten zetten converteren 2-oxoglutarate verder naar 2-hydroxyglutarate, waardoor er een tekort aan 2-oxoglutarate ontstaat. Omdat 2-oxoglutarate als cofactor essentieel is voor een normale werking van het TET2 enzym, leiden ook mutaties in de IDH eiwitten tot een verstoorde demethylering (3).
Een derde recent beschreven mutatie bij MDS betreft een essentiële component van het polycomb complex (4). Ook dit complex is betrokken bij het aanbrengen van epigenetische codering, ditmaal op histonen. De beschreven mutaties in het EZH2 gen leiden tot een verlies van functie. Omdat activiteit van het EZH2 complex direct gekoppeld is aan DNA methylering (5), leidt ook verstoring van de functie van dit complex tot een verstoorde DNA methylering.
Het is evident dat deze mutaties ten grondslag liggen aan de bij MDS verstoorde hematopoiese. Van welke doelwit genen de functie wordt verstoord als gevolg van een afwijkende DNA methylering, is nog onderwerp van studie. Ook is op dit moment nog niet duidelijk of patiënten zonder mutaties die leiden tot een afwijkende methylering anders reageren op behandeling met de demethylerende middelen dan patiënten met mutatie. Ook dit wordt in studieverband onderzocht en de resultaten hiervan kunnen aan de individuele patiënt aangepaste therapie strategieën mogelijk maken.
Laurens van der Meer, onderzoeker, kinderhemato-oncologie, UMC St Radboud