Dementie bij de ziekte van Parkinson: 'Lewy body'-ziekte of ziekte van Alzheimer?

Dames en Heren,

Men denkt dat de ziekte van Parkinson wordt veroor zaakt door een celdegeneratie van de substantia nigra en andere hersenstamkernen, waardoor er stoornissen optreden in de basale ganglia die zich klinisch uiten als een stoornis van de motoriek. De ziekte wordt gekenmerkt door de trias tremor, hypokinesie en rigiditeit. Komen tevens andere dan extrapiramidale bewegingsstoornissen voor, zoals stoornissen van de oculomotoriek, blikparese en ataxie, dan spreekt men van het ‘Parkinsonplus-syndroom’ of van multipele systeematrofie.1 Bij therapie met levodopa is er dan meestal een matige respons en een vaak opvallende intolerantie.2

Wanneer het klinische beeld van parkinsonisme wordt gecompliceerd door een dementiesyndroom, vormt dit meestal aanleiding in de differentiaaldiagnose te denken aan een combinatie van ziekte van Parkinson en ziekte van Alzheimer. Sinds kort wordt echter ook rekening gehouden met een ‘Lewy body’-dementie, waarbij de dementieverschijnselen toegeschreven worden aan de aanwezigheid van corticale Lewy-lichaampjes. Deze lichaampjes zijn thans gemakkelijk aantoonbaar door middel van een immunocytochemische kleuringsreactie met het polyklonale antilichaam ubiquitine.

Aan de hand van de ziektegeschiedenis van 3 patiënten willen wij deze combinatie van de ziekte van Parkinson met dementieverschijnselen bespreken.

Patiënt A, een 50-jarige man, was sinds 9 jaar bekend wegens typische verschijnselen van de ziekte van Parkinson: rusttremor, rigiditeit en hypokinesie, algehele anteflexiehouding, kleine schuifelpasjes en frequent vallen ten gevolge van houdingsinstabiliteit. De klachten en verschijnselen van de gestoorde motoriek waren langzaam progressief. De respons op levodopasubstitutietherapie duurde slechts kort; na ongeveer 4 jaar therapie met dopaprecursors en dopamine-agonisten werd dan ook de medicamenteuze therapie beperkt tot amantadine en de mono-amino-oxydase (MAO)-B-remmer selegiline. In de daaropvolgende jaren werd patiënt ook gehinderd door een verminderde taalvaardigheid, bij slechts geringe dysartrie. De spontane spraak werd steeds meer beperkt en ook het begrip voor het gesproken en geschreven woord verslechterde. Het geheugen verminderde, evenals de ruimtelijke oriëntatie. Patiënt kon aanvankelijk met behulp van een stok korte afstanden buitenshuis wandelen, maar daarbij raakte hij de weg naar huis kwijt, zodat hij enkele malen door de politie moest worden thuisgebracht. Ten slotte ontstonden er ook verschijnselen van kledingapraxie. Bij neurologisch onderzoek werden kortdurende myoclonieën aan de onderste extremiteiten geconstateerd.

Het EEG toonde een sterke vertraging van het achtergrondritme, met hyporeactiviteit en diffuus langzame golfactiviteit in thèta- en deltaband. Een computertomogram (CT-scan) van de hersenen toonde een diffuse atrofie van de grote hersenen, met een duidelijke ventrikelverwijding, en verspreid in de witte stof en periventriculair enkele gebieden met verminderde densiteit. De hersenstam en het cerebellum toonden geen afwijkingen. Een ‘single photon’-emissie-CT (SPECT)-scan van de hersenen liet een beduidend verminderde perfusie zien, symmetrisch pariëto-occipitaal. De EEG-, CT- en SPECT-bevindingen werden geacht te kunnen passen bij de ziekte van Alzheimer.34 Patiënt stierf op 62-jarige leeftijd aan de gevolgen van een pneumonie, ontstaan in een periode van immobilisatie na een femurfractuur die hij had opgelopen bij één van de vele valpartijen.

Bij neuropathologisch onderzoek werd macroscopisch atrofie van de grote hersenen waargenomen. Microscopisch onderzoek toonde de kenmerken van de ziekte van Parkinson, te weten: celverlies, gliose en Lewy-lichaampjes in de gepigmenteerde kernen van de hersen

stam zoals de substantia nigra (figuur 1), de locus coeruleus en het ventrale tegmentum van het mesencefalon. Ook in de nucleus basalis van Meynert werden Lewy-lichaampjes gevonden. In de grote hersenen werden in de gyrus cinguli en de mediale temporaalkwab sporadisch enkele Lewy-lichaampjes geconstateerd. Deze corticale Lewy-lichaampjes kunnen in de conventionele hematoxyline-eosinekleuring gemakkelijk gemist worden.

De typische perifere opheldering (halo) ontbreekt nogal eens. Ze zijn echter fraai te kleuren met behulp van een immunocytochemische methode, waarbij gebruik wordt

gemaakt van ubiquitine. Bij patiënt A waren bovendien in de cortex de kenmerkende afwijkingen van de ziekte van Alzheimer te zien: verlies van cyto-architectuur, vele seniele plaques en neurofibrillaire degeneratie (‘tangles’) in de neocortex en in de hippocampus. De conclusie, gebaseerd op de klinische en morfologische verschijnselen, was: een combinatie van de ziekte van Parkinson, met sporadisch corticale Lewy-lichaampjes, en de ziekte van Alzheimer.

Patiënt B, een 74-jarige man, leed sinds 14 jaar aan de typische verschijnselen van de ziekte van Parkinson: rusttremor (aanvankelijk vooral rechtszijdig), hypokinesie en rigiditeit, loopstoornissen en dysartrie. De verschijnselen waren langzaam progressief en de respons op levodopa was aanvankelijk voortreffelijk, zodat hij de algemene dagelijkse levensactiviteiten (ADL) lange tijd volledig zelfstandig kon verrichten. Ook kon patiënt zijn grote hobby's – volksdansen en schaatsen – nog vele jaren goed uitoefenen. Door de toenemende dysartrie werd hij echter ernstig gehinderd in zijn sociale vaardigheden. Toen patiënt na een polsfractuur en een enkelfractuur zijn hobby's moest beëindigen, werd hij ernstig depressief. Deze depressie reageerde niet op conventionele therapie met amitriptyline en fluoxetine, maar verminderde ten slotte duidelijk bij therapie met hoge dosering tranylcypromine (90 mgdag), een niet-selectieve MAO-remmer.

Toen de stemming verbeterde, na ruim 1 jaar, bleek patiënt echter cognitief duidelijk achteruitgegaan te zijn. Hij kon zich nog slechts gebeurtenissen uit het verre verleden herinneren en de inprenting was sterk verminderd. Hij was gedesoriënteerd in tijd en plaats. Bij neuropsychologisch onderzoek werden slechts geringe stoornissen in visueel-ruimtelijke zin waargenomen, maar patiënt bleek vooral bij de specifieke frontaalkwabfunctietests zoals de ‘Wisconsin card sorting test’, de ‘Trail making test’ en de ‘Tower of London test’ zeer slecht te presteren.5 Het algehele neuropsychologisch functioneren verbeterde niet na staken van de behandeling met tranylcypromine. De therapie met dit antidepressivum werd snel hervat toen patiënt weer depressief werd. Hij werd echter toenemend apathisch, kon lang in een stoel zitten zonder enige activiteit, en maakte soms episoden van licht gedaald bewustzijn door. Er waren perioden van verwardheid, met delirant gedrag, verbale agressie en visuele hallucinaties. Deze intermitterend aanwezige psychopathologische verschijnselen waren voor de familie van patiënt moeilijk te verdragen, zodat hij ten slotte werd overgeplaatst naar een psychogeriatrisch verpleeghuis.

Het EEG toonde in deze fase een geringe verlangzaming van de achtergrondactiviteit, met een enkele maal intermitterende langzame golfactiviteit over de voorste en temporale hersengebieden. De CT-scan van de hersenen liet een geringe atrofie zien ‘passend bij de leeftijd’. Een SPECT-scan van de hersenen toonde verminderde perfusie, vooral in de frontotemporale gebieden, min of meer symmetrisch.

Patiënt overleed plotseling. Bij neuropathologisch onderzoek bleek dat de hersenen atrofisch waren. In de gepigmenteerde kernen van de hersenstam werden celverlies, gliose en Lewy-lichaampjes waargenomen. Deze Lewy-lichaampjes werden ook gevonden in de nucleus basalis van Meynert en bovendien in groten getale in de cortex, vooral in de gyrus cinguli (figuur 2). Seniele plaques en neurofibrillaire degeneratie waren niet aanwezig. De conclusie die uit de klinische en neuropathologische gegevens werd getrokken, luidde: ziekte van Parkinson met veel Lewy-lichaampjes in de grote hersenen, vooral in de gyrus cinguli. Er waren geen aanwijzingen voor de ziekte van Alzheimer.

Patiënt C, een 68-jarige vrouw, was sinds 4 jaar bekend wegens verschijnselen van de ziekte van Parkinson zoals een combinatie van rust- en houdingstremor en hypokinesie van de rechter lichaamshelft. Later was ook de linker lichaamshelft betrokken in het proces van tremor, hypokinesie en rigiditeit. Loopstoornissen en houdingsinstabiliteit deden zich niet voor. Patiënte reageerde voortreffelijk op therapie met levodopa en amantadine. Op patiëntes verzoek werd vrij snel aan de medicatie de MAO-B-remmer selegiline toegevoegd; subjectief en objectief veranderde dit het klinisch beeld van patiënte echter niet. Depressieve verschijnselen waren niet aanwezig, maar het viel de familie wel op dat patiënte zich sociaal isoleerde, weinig interesse meer had voor vroegere hobby's of voor gebeurtenissen in de familiekring. Verjaardagen van kinderen en kleinkinderen liet patiënte ‘voorbijgaan’. De boerderij waar patiënte samen met haar echtgenoot zoveel jaren alles aan had gegeven, liet zij ‘voor wat het was’. De sociale contacten verdwenen bijna geheel nadat zij in een supermarkt was betrapt op diefstal, een activiteit die vroeger vreemd aan het wezen van patiënte zou zijn geweest. Ook anderszins was er een karakterverandering merkbaar: patiënte werd achterdochtig en prikkelbaar en bekommerde zich niet meer om kleding, sieraden, taalgebruik of de door haar vroeger zo gerespecteerde omgangsvormen. Dat haar gedrag en persoonlijkheid veranderden, zag patiënte zelf niet in. De paranoïdie nam toe, en leidde er onder andere toe dat patiënte de medicijnen die wegens de ziekte van Parkinson waren voorgeschreven niet meer gebruikte. Dit veroorzaakte wel een toename van de extrapiramidale verschijnselen, maar geen vermindering van de psychotische verschijnselen en gedragsafwijkingen. Zij weigerde verdere controle of medisch onderzoek zoals EEG en CT-scan. Patiënte stierf aan de gevolgen van een verwaarloosde pneumonie.

Bij neuropathologisch onderzoek waren er macroscopisch aan de hersenen geen afwijkingen, ook geen atrofie. Er waren in de cortex geringe ‘Alzheimer-achtige’ veranderingen, dat wil zeggen: er waren seniele plaques en neurofibrillaire degeneratie zoals ook wel bij normale veroudering worden gezien, maar wat betreft hoeveelheid en (of) lokalisatie nog onvoldoende om de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ te kunnen stellen.67 In de hersenstam, vooral in de substantia nigra, was er celverlies en gliose met veel Lewy-lichaampjes. Ook in de nucleus basalis van Meynert en in de hersenschors konden verspreid Lewy-lichaampjes worden aangetoond. De combinatie van klinische en morfologische bevindingen leidde tot de eindconclusie: ziekte van Parkinson, Alzheimer-achtige veranderingen onvoldoende voor de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ en een matige hoeveelheid corticale Lewy-lichaampjes. Het werd mogelijk geacht dat de psychopathologische verschijnselen als paranoïdie, oordeels- en kritiekstoornissen en persoonlijkheidsveranderingen een gevolg waren van de combinatie van Alzheimer-achtige veranderingen en Lewy-lichaampjes in de grote hersenen.

De diagnostische criteria voor de ziekte van Parkinson zijn de laatste jaren nader gedefinieerd.8-10 Er is inmiddels consensus over het belang van een positieve reactie op levodopatherapie bij het diagnostiseren van de ziekte van Parkinson. Afwezigheid van een gunstige uitslag van deze levodopatest is tegenwoordig een argument om te spreken van een Parkinson-syndroom, zoals dat kan worden gezien bij ziektebeelden als striatonigrale degeneratie, multipele systeematrofie en olivopontocerebellaire atrofie.11112

Een dergelijke consensus lijkt nog te ontbreken bij het klinisch beeld van een combinatie van dementie- en Parkinson-verschijnselen. Het originele artikel van James Parkinson uit 1817 An essay on the shaking palsy vermeldt dat de cognitieve functies intact blijven.13 Tegenwoordig wordt als frequentie voor het vóórkomen van een dementiesyndroom bij de ziekte van Parkinson een percentage van 20-40 opgegeven.14-16 Aanvankelijk werd gesuggereerd dat deze dementieverschijnselen vooral worden veroorzaakt door een dementie van het Alzheimer-type. Alzheimer-achtige veranderingen worden inderdaad frequent geconstateerd bij neuropathologisch onderzoek van de hersenen van demente Parkinson-patiënten. Maar ook bij niet-demente oudere patiënten kunnen deze worden gevonden; meestal zijn de Alzheimer-achtige veranderingen dan gering. Wanneer bij patiënten met dementie en de ziekte van Parkinson morfologisch onderzoek onvoldoende aanwijzingen oplevert voor de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’, worden de corticale Lewy-lichaampjes wel als oorzaak beschouwd van de dementieverschijnselen.17

De laatste jaren is veel onderzoek gedaan naar de soort dementie die kan vóórkomen bij de ziekte van Parkinson. Vooral een subcorticale dementie wordt frequent geconstateerd bij Parkinson-patiënten.51819 Niet de corticale verschijnselen als afasie, apraxie en agnosie zullen het klinisch beeld dan bepalen; typisch voor dit dementiesyndroom bij de ziekte van Parkinson lijken subcorticale verschijnselen als tempovertraging (bradyfrenie), apathie, psychische akinesie (dat is gestoorde mentale flexibiliteit), depressie en gestoorde aandacht. De laatste jaren is tevens aandacht besteed aan gedragsstoornissen, intermitterende verwardheid en vooral visuele hallucinaties bij de combinatie van ziekte van Parkinson en dementie.1720

Deze combinatie van klinische verschijnselen wordt door sommigen beschouwd als een aparte klinisch-pathologische entiteit:2122 ‘diffuse Lewy body disease’, of seniele dementie van het Lewy body-type. De criteria voor zo een afzonderlijk ziektebeeld zijn echter nog niet duidelijk omschreven; ze zijn zelfs omstreden.2324 Het is derhalve zinnig voorlopig uit te gaan van een sterke heterogeniteit van de klinische en neuropathologische verschijnselen. Daarmee wordt tevens recht gedaan aan de nog onduidelijke etiopathogenetische rol van de hoeveelheid corticale Lewy-lichaampjes, maar ook aan die van seniele plaques en neurofibrillaire degeneratie, bij het tot stand komen van dementieverschijnselen in het algemeen en bij de ziekte van Parkinson in het bijzonder.

De drie ziektegeschiedenissen illustreren duidelijk het cognitief dysfunctioneren dat zich kan manifesteren in het beloop van de ziekte van Parkinson. Bij de beschreven patiënten was er neuropathologisch geen twijfel aan de diagnose ‘ziekte van Parkinson’ bij de zo typische bevindingen in de hersenstam. Lewy-lichaampjes konden eveneens bij alle genoemde patiënten in de grote hersenen worden gevonden. De aanwezigheid van corticale Lewy-lichaampjes bij onze patiënten met de ziekte van Parkinson is in overeenstemming met recente literatuur,8 en rechtvaardigt het gebruik van de diagnostische term ‘Lewy body-ziekte’.

Bij patiënt A hadden de dementieverschijnselen in het beloop van de ziekte van Parkinson duidelijke ‘corticale’ facetten zoals afasie en apraxie; de bevindingen bij EEG-onderzoek en de afwijkingen die werden waargenomen op de CT-scan van de schedel en op de SPECT-scan van de hersenen leken in overeenstemming met een dementie van het Alzheimer-type. Neuropathologische bevindingen voldeden inderdaad aan criteria voor de ziekte van Alzheimer.67 Bij patiënt B werd de dementie vooral gecompliceerd door intermitterende gedragsstoornissen, hallucinaties en verwardheid. Het EEG en de SPECT-scan deden een meer subcorticale dementie met frontaalkwabkenmerken vermoeden. Het neuropathologisch onderzoek leidde tot de conclusie: ziekte van Parkinson, zonder aanwijzingen voor de ziekte van Alzheimer. Wel werden er veel corticale Lewy-lichaampjes aangetroffen, die mogelijk de dementieverschijnselen hadden veroorzaakt. Bij patiënt C was er klinisch een combinatie van typische Parkinson-verschijnselen en gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen. Morfologisch was er een combinatie van corticale Lewy-lichaampjes en Alzheimer-achtige veranderingen in de grote hersenen. In hoeverre deze combinatie de oorzaak was van de dementieverschijnselen is nog onduidelijk.

Dames en Heren, de ziekte van Parkinson wordt frequent gecompliceerd door een dementiesyndroom. Het grote therapeutische succes dat bij de meeste Parkinson-patiënten gedurende vele jaren met dopamineprecursoren dopamine-agonisttherapie kan worden bereikt, verbleekt er – ten langen leste – aanzienlijk door. Veelal gaat het dan om een combinatie van de ziekte van Parkinson en Alzheimer-achtige veranderingen. In sommige gevallen worden de dementieverschijnselen bij de ziekte van Parkinson mogelijk veroorzaakt door het vóórkomen van Lewy-lichaampjes in de grote hersenen. Men spreekt dan ook wel van ‘Lewy body-dementie’.1720

Het herkennen van deze combinatie van de ziekte van Parkinson en dementie is belangrijk voor een goede begeleiding van de Parkinson-patiënt en zijn omgeving. Zonder adequaat neuropathologisch onderzoek lijkt het onderscheiden van de verschillende klinische (dementie)verschijnselen bij de ziekte van Parkinson echter niet mogelijk.

Bij de ziekte van Parkinson blijkt altijd sprake te zijn van multipele lokalisatie van de Lewy-lichaampjes: niet alleen in de hersenstam, maar ook in de grote hersenen. De ziekte van Parkinson is een Lewy body-ziekte.

Met dank aan prof.dr.D.F.Swaab, Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek te Amsterdam, en dr.J.Lycklama à Nijeholt, neuroloog, Medisch Spectrum Twente te Enschede, voor het kritisch doorlezen van het manuscript. Dr.F.A.van der Weel, nucleair-geneeskundige, verrichtte het nucleair-geneeskundig onderzoek. R.Rieksen, fotograaf, verzorgde de medische fotografie.