De zorgwekkende gevolgen van het octrooieren van humane genen voor de gezondheidszorg en het wetenschappelijk onderzoek in Nederland
Open

Commentaar
01-09-2004
N.J. Leschot en M.M.A.M. Mannens

Het verlenen van genoctrooien op de sequentie van het BRCA1-gen, bekend van erfelijke borst- en ovariumkanker, door het Europees Octrooibureau aan het Amerikaanse bedrijf Myriad Genetics in 2001 heeft tot veel reacties geleid. In ons land dreigt hierdoor DNA-diagnostiek naar mutaties in een van de genen voor erfelijke borstkanker niet langer te kunnen worden uitgevoerd door de afdelingen voor klinische genetica. De diagnostiek zou dan alleen mogen worden verricht door genoemde firma.1 Tevens is onduidelijk of het verleende octrooi dermate breed is dat het onderzoek naar de functie van dit gen in ernstige mate zou worden ontmoedigd.

In januari 2002 heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS), in samenspraak met de ministers van Economische Zaken (EZ) en Onderwijs, Cultuur en Wetenschap (OCW) in het Algemeen Overleg Biotechnologie onderzoek toegezegd naar de effecten van octrooien waarbij humane genen een rol spelen op de gezondheidszorg en de innovatie.

twee adviezen

In maart 2003 verscheen een lijvig eindrapport met als titel ‘De code van het genoctrooi’ van adviesbureau Van de Bunt.2 Dit advies werd uitgebracht aan het ministerie van VWS en het ministerie van EZ. Halverwege 2003 verscheen een advies van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW), getiteld ‘De gevolgen van het octrooieren van humane genen voor het wetenschappelijk onderzoek in Nederland’.3 Dit advies is geschreven in opdracht van de minister van OCW. In beide adviezen zijn de voorlopige bevindingen ook eerst nog voorgelegd aan een bredere groep betrokkenen, zoals dat tegenwoordig gebruikelijk is.

Voor genen en octrooibescherming geldt op dit moment binnen de EU Richtlijn 98/44 betreffende de rechtsbescherming van biotechnologische uitvindingen. Deze richtlijn is op 6 juli 1998 door het Europees Parlement aangenomen. Uiterlijk eind juli 2000 hadden de lidstaten hun nationale wetgeving in overeenstemming moeten brengen met de richtlijn. Nederland heeft een verzoek tot nietigverklaring van de richtlijn ingediend. Dit verzoekschrift is in oktober 2001 door het Europese Hof van justitie afgewezen. Tot op de dag van vandaag heeft Nederland, om verschillende redenen, de richtlijn niet geïmplementeerd.3

Het KNAW-rapport.

De KNAW-commissie bespreekt eerst de theorie van octrooiering van uitvindingen in het algemeen en schetst daarin een aantal basisbegrippen. Wij citeren uit het rapport: ‘Voor een uitvinding kan men een octrooi krijgen. Een uitvinding is iets anders dan een ontdekking. Een ontdekking is het onthullen van iets dat in de natuur al zonder meer bestaat en is niet octrooieerbaar’. De moleculair-geneticus Van Ommen heeft dat eens kernachtig samengevat als: het patenteren van een DNA-sequentie zonder dat je iets over de functie of de bijbehorende aandoening weet, is zoiets als het patenteren van de regenboog. Vervolgens formuleert de commissie ‘vraagpunten’, die uit het octrooirecht voortkomen. Eén daarvan is de ‘termijn van respijt’. In de VS en Japan kent men namelijk een termijn van respijt (‘grace period’) die inhoudt dat het na de publicatie van een vinding tot 1 jaar (VS) respectievelijk 0,5 jaar (Japan) mogelijk is om alsnog een octrooi aan te vragen. In Europa bestaat zo'n regeling momenteel niet.

Onderzoeksresultaten en de onderzoeksvrijstelling.

Daarna komt in het KNAW-rapport het octrooieren van onderzoeksresultaten en de onderzoeksvrijstelling aan de orde. Nederland kent ten aanzien van onderzoeksresultaten geen wettelijke verplichting tot octrooieren. Wel erkent de overheid dat wetenschappelijke instellingen een maatschappelijke taak hebben om kennis over te dragen aan de samenleving. In Europa is de onderzoeksvrijstelling neergelegd in de nationale octrooiwetten: een octrooi kan zuiver wetenschappelijk onderzoek nooit belemmeren, zo betoogt de commissie, maar de onduidelijke grens tussen wetenschappelijk onderzoek en exploitatie van de resultaten leidt mogelijk tot onzekerheid bij wetenschappers. Zo vallen in ons land bijvoorbeeld klinische trials met geneesmiddelen niet onder de onderzoeksvrijstelling. Dit betekent dat, als bij het uitvoeren van een klinische trial een geoctrooieerde uitvinding nodig is, een licentie verkregen moet worden.

Tenslotte wordt de octrooieerbaarheid van diagnostische methoden, de breedte van octrooien en de octrooieerbaarheid van genetische hulpmiddelen (‘genetic tools’) besproken. Onder dat laatste verstaat de commissie ‘al het genetisch materiaal dat in het wetenschappelijk onderzoek wordt gebruikt’. In Europa zijn diagnostische methoden die worden uitgevoerd op materiaal dat van het lichaam is afgescheiden, ook wel genoemd ‘ex-vivomateriaal’, octrooieerbaar. Dit in tegenstelling tot diagnostische tests die worden uitgevoerd op het menselijk lichaam, die van octrooiering zijn uitgesloten.

Vervolgens behandelt de commissie een viertal casussen. Casus 1 gaat over het BRCA1-gen dat is betrokken bij het ontstaan van een erfelijke vorm van borstkanker. De verleende octrooien betreffen de DNA-sequentie en mutaties daarin en het corresponderende eiwit, inclusief alle potentiële diagnostische en therapeutische toepassingen. Deze octrooien geven de octrooihouder het alleenrecht op de toepassing van alle betreffende DNA-tests. Op deze casus komen wij later nog terug.

Casus 2 gaat over het CCR5-gen dat codeert voor een chemokinereceptor. CCR5 is een van de belangrijkste coreceptoren via welke het HIV een cel infecteert. De commissie stelt bij dit voorbeeld vast dat wetenschappelijk onderzoek met CCR5 in de VS wordt belemmerd, terwijl wetenschappelijk onderzoek met CCR5 in Nederland geen hinder ondervindt van bestaande octrooien.

Casus 3 betreft gentherapie. Het basale gentherapieonderzoek in Nederland ondervindt dankzij de onderzoeksvrijstelling geen hinder van het feit dat genen of eiwitten door octrooien zijn beschermd.

Casus 4 handelt over malariavaccins. Ook hier stelt de commissie vast dat het wetenschappelijk onderzoek aan de ontwikkeling van malariavaccins niet wordt gehinderd door eventuele octrooien op genen en genproducten van de malariaparasiet.

Het Van-de-Bunt-advies.

Het advies van bureau Van de Bunt bespreekt eerst in algemene termen het octrooisysteem en het stofoctrooi op DNA. Men stelt vast dat het octrooisysteem twee belangrijke positieve effecten heeft: er mogen meer investeringen door marktpartijen in de medische biotechnologie worden verwacht en er zal meer kennis openbaar worden gemaakt. Daartegenover staat een aantal mogelijke ongewenste effecten, wij citeren:

‘– Door exclusieve exploitatie kunnen niet de snelle verbeteringen in uitvinding en technieken verwacht worden die veelal optreden als meerdere laboratoria in de praktijk met een test aan het werk zijn (. . .)

- De multidisciplinaire aanpak in de gezondheidszorg, waarin diagnosticeren en de zorgverlening verweven zijn, wordt verbroken. De zorg voor patiënten zou hierdoor kunnen worden aangetast.

- Door exclusieve uitvoering van bijvoorbeeld genetische tests buiten Nederland wordt de nationale invloed op de normering en de kwaliteitscontrole verkleind.

- Een belangrijk risico met betrekking tot de beschikbaarheid is een gebrek aan continuïteit van de productie als gevolg van faillissement van de exploitant (. . .)’

De conclusies en de aanbevelingen van de beide rapporten zijn samengevat in de tabel.

beschouwing

Het KNAW-rapport.

Het KNAW-advies beperkt zich, ook blijkens de titel, tot de gevolgen van het octrooieren van humane genen voor het wetenschappelijk onderzoek. Echter, voor de toepassing van genetische diagnostiek in de patiëntenzorg zijn de negatieve gevolgen van het octrooieren dichterbij dan voor het wetenschappelijk onderzoek. In het KNAW-advies is ook een verslag opgenomen van een discussiebijeenkomst over een conceptversie van het advies. In die discussie klinkt dit duidelijk door. ‘Verschillende deelnemers aan de discussie vinden dat klinische DNA-diagnostiek geheel vrij van octrooirecht zou moeten zijn. De vraag rijst of daartoe de klinische DNA-diagnostiek onder de onderzoeksvrijstelling moet worden gebracht, of dat DNA-diagnostiek van octrooiering moet worden uitgesloten’. De discussie wordt afgesloten met de conclusie dat het advies breed genoeg is om ook een kader te vormen voor toekomstige ontwikkelingen: ‘Het negatieve effect van octrooien spitst zich vooral toe op de klinische DNA-diagnostiek. Belangrijk is daarbij de samenhang met wetenschappelijk onderzoek te benadrukken’.

De weg om te trachten diagnostische toepassingen zoals de klinische DNA-diagnostiek te laten vallen onder de onderzoeksvrijstelling is ons inziens niet reëel, en is zelfs een beetje naïef te noemen. In de conclusies komt het KNAW-rapport op dit punt niet verder dan dat de minister concreet gevraagd wordt het begrip ‘onderzoeksvrijstelling’ helder en ondubbelzinnig te definiëren. Ook de aanbeveling aan de minister om te bevorderen dat bedrijven met een octrooi licenties ‘tegen een redelijke prijs’ verlenen, klinkt ons wat naïef in de oren. Wat betreft concrete mogelijkheden om octrooien op DNA-sequenties, zoals voor de BRCA1-gensequentie, in de toekomst te voorkomen, geeft dit advies heel weinig handreikingen.

Het Van-de-Bunt-advies.

Het advies van bureau Van de Bunt stelt in zijn conclusies dat genoctrooien kunnen leiden tot ongewenste effecten ‘in de kwaliteit van de gezondheidszorg en de beschikbaarheid en de prijs van geoctrooieerde vindingen.’ Wij zijn het niet eens met een eerdere vaststelling in dit advies, namelijk dat een positief effect van het octrooisysteem zou zijn dat meer kennis openbaar zal worden gemaakt. De beste garantie voor openbaarmaking van onderzoeksresultaten is ons inziens publicatie in wetenschappelijke tijdschriften, dan wel het opslaan van de resultaten in een voor het publiek toegankelijke database, zoals dit tot op heden gebruikelijk is in de non-profitsector. Daaronder vallen de wetenschappelijke instellingen en de door de overheid gereguleerde diagnostische centra. Ook het bedrijfsleven, vaak in samenwerking met wetenschappelijke instellingen, participeert in deze vrije informatiebronnen en maakt dankbaar gebruik van deze bronnen. Het humaan-genoomproject is hier een duidelijk voorbeeld van. Bij de conclusie dat het octrooisysteem in beginsel voldoende mogelijkheden lijkt te bieden om ongewenste situaties te voorkomen, dan wel om ze aan te pakken, moet wel bedacht worden dat er in Nederland op dit moment praktisch geen ervaring is met de toepassing van dwanglicenties. Mogelijk dat het een te zwaar middel blijkt om de verlening van octrooirechten soepel te reguleren. De vier boterzachte aanbevelingen van dit advies (zie de tabel) zijn eigenlijk onder de maat voor dit rapport, dat inclusief bijlagen meer dan 100 pagina's telt.

Overheidsstandpunt over de beide adviezen.

Inmiddels heeft het ministerie van VWS haar standpunt over beide adviezen op schrift gesteld in een notitie van 32 bladzijden.4 Wij willen u de slotopmerking uit deze notitie niet onthouden: ‘Uit de verrichte studies valt af te leiden dat thans geen aanleiding bestaat om het octrooisysteem aan te passen. Het octrooisysteem biedt een goede basis om de kans op terugverdienen van investeringskosten voor onderzoek en ontwikkeling te waarborgen. Van belang is wel de ontwikkelingen nationaal, maar ook internationaal, goed te blijven volgen. Uit de studie van Bureau Van de Bunt en het KNAW-advies is gebleken dat het draagvlak om gebruik te maken van het octrooisysteem nog wel kan worden verbeterd. Dit signaal zal worden opgepakt om aldus meer kennis en begrip voor het octrooisysteem te realiseren bij partijen die daar nog niet of slechts beperkt gebruik van maken. Het Bureau voor de Industriële Eigendom zal daarbij een belangrijke rol moeten vervullen die in overleg met betrokken doelgroepen zal worden gerealiseerd’ (www.minvws.nl).

Wij proeven in deze slotopmerking weinig strijdbaarheid bij het ministerie van VWS om iets te doen aan octrooihouders die diagnostische tests, zoals die bijvoorbeeld dagelijks gebruikt worden in de klinische genetische patiëntenzorg rond erfelijke borstkanker, monopoliseren. Men lijkt zelfs het octrooieren van diagnostische tests te stimuleren. Dit roept toch allerlei vragen op. Hoe zijn bijvoorbeeld de privacyrechten van onderzochte individuen gewaarborgd als genetische diagnostiek alleen zou mogen worden uitgevoerd door een commercieel bedrijf? Wij kunnen ons daarom beter vinden in de stellingname van Van den Belt en Van Reekum, die in een voor de Organisatie voor Nederlands Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) geschreven essay stellen: ‘Bij octrooien op genen lijkt de balans te ver doorgeslagen naar de belangen van de aanvragers en houders van dergelijke octrooien. In de medische sfeer beginnen de negatieve gevolgen hiervan inmiddels zichtbaar te worden: patentering van ziektegenen (. . .) geeft bedrijven een machtig handvat om de “markt” voor klinisch-diagnostische tests voor de betreffende ziekten monopolistisch te beheersen (. . .)’.5

De Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP) betrokken bij erfelijke en aangeboren afwijkingen constateert in een reactie aan de opstellers van het rapport van adviesbureau Van de Bunt dat dit rapport ‘de ruimte die in de huidige (internationale) wet- en regelgeving bestaat voor dit soort brede octrooien – met nadelige effecten voor de gezondheidszorg – onvoldoende serieus neemt.’ Ook de Vereniging van Stichtingen Klinische Genetica reageert op dit rapport: ‘Wij menen dan ook dat een meer actieve opstelling dan uit het rapport blijkt noodzakelijk is om te voorkomen dat buitenlandse bedrijven in ongewenste mate invloed gaan uitoefenen op een vorm van zorgverlening die in Nederland wettelijk is voorbehouden aan een achttal centra met een vergunning’. De Nederlandse Vereniging van de Research-georiënteerde Farmaceutische Industrie (NEFARMA) is in haar reactie positiever: ‘Het rapport steunt op een grote hoeveelheid documentatie en maakt daardoor een gebalanceerde indruk.’

In dit artikel hebben wij de conclusies en de aanbevelingen uit de diverse rapporten veelal als letterlijke citaten opgenomen. De achtergrond daarbij was dat er al veel over dit onderwerp bedacht en gezegd is en dat het dan dienstig is om dicht bij de feiten te blijven. Uit sommige van de citaten over dit belangwekkende onderwerp lijkt ons een grote en zorgwekkende vrijblijvendheid door te klinken.

tot besluit

Wij zelf zijn er voorstander van om te streven naar een vorm van ‘diagnostische uitzondering’, het uitsluiten van DNA-diagnostiek voor octrooiering, in de wetenschap dat dit standpunt ook internationaal wordt ondersteund.6 De Nobel-prijswinnaar en ontdekker van de helixstructuur van DNA, Watson, legde uit protest tegen het octrooieringsbeleid in 1992 zijn functie als hoofd van het NIH Office of Genomic Research in de VS neer. Octrooiering zal leiden tot een verhoging van de kosten in de gezondheidszorg. Niet de zorgverzekeraars in nauw overleg met de klinisch-genetische centra stellen de tarieven vast, maar de patenthouders. Waar dat toe leidt, hebben wij de laatste decennia kunnen zien in de farmaceutische industrie. De nauwe interactie tussen de aanvragers van DNA-diagnostiek en de laboratoria, meestal werkzaam in hetzelfde centrum, zoals die nu bestaat, dreigt verloren te gaan. Wetenschappelijk vervolgonderzoek zal uitblijven. Kennis van de specifieke genetische afwijkingen in de Nederlandse samenleving zal verloren gaan en commercieel oninteressante diagnostiek van zeldzame aandoeningen zal uitblijven. Juist dit laatste wordt nu nationaal en internationaal goed geregeld door het in kaart brengen van de behoefte aan dergelijke tests en vervolgens deze te verdelen over de centra (www.fdg.unimaas.nl/LOD/lod.htm; www.eddnal.com; http://genetests.org). Dit kan alleen in een non-profitsetting in laboratoria die een verplichting aangaan om dergelijke tests op te zetten. De internationaal erkende voorbeeldfunctie van de klinisch-genetische patiëntenzorg zoals die in Nederland is gegroeid, zal verleden tijd worden.

Eenieder die de moeite neemt om op het internet te zoeken naar commerciële aanbieders van DNA-diagnostiek zal ontdekken dat deze bedrijven weliswaar soms efficiënt werken, maar dit doen tegen hoge meerkosten of het werk uitbesteden aan niet-commerciële DNA-diagnostiekcentra. Vaak worden alleen eenvoudige tests aangeboden, zoals het screenen op bekende mutaties en laat men de complexe (lees dure) tests over aan de niet-commerciële laboratoria. In sommige gevallen is er zelfs geen duidelijkheid over de locatie van het uitvoerende laboratorium en is er geen direct contact tussen aanvragend arts en het uitvoerende laboratorium, hetgeen in de Nederlandse setting onvoorstelbaar lijkt. De kwaliteit van de diagnostiek staat dan ter discussie.

Het lijkt vooralsnog zinvoller om maatregelen te nemen ter bescherming van het werk van de huidige klinisch-genetische centra dan om te vertrouwen op de redelijkheid van octrooihoudende commerciële bedrijven. Een getrapt tarief in plaats van het huidige eenheidstarief voor DNA-tests zou de Nederlandse laboratoria alvast in een betere concurrentiepositie brengen ten opzichte van buitenlandse bedrijven. Zeer recent heeft de organisatie Cancer Research Technology Limited, de commerciële poot van de charitatieve instelling Cancer Research UK in het VK, een interessante tegenzet op het schaakbord gedaan. Zij wist een Europa-breed patent op het tweede bij erfelijke borstkanker betrokken gen, BRCA2, te verwerven. Europese non-profitlaboratoria krijgen van haar voor dat gen een gratis licentie voor het gebruik in de diagnostiek.

naschrift

Recent heeft het Europees Octrooibureau het BRCA1-patent van Myriad Genetics nietig verklaard voor Europa. Myriad Genetics kan hiertegen nog in hoger beroep gaan. De reden van de nietigverklaring is echter van technische aard en niet zozeer inhoudelijk. Myriad Genetics had namelijk te laat een correcte genetische code voor het BRCA1-gen ingediend, waardoor de juiste code al publiekelijk beschikbaar was voordat het bedrijf deze indiende. De octrooiaanvraag werd hierdoor niet ‘inventief’, een voorwaarde voor toekenning.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Leschot NJ. Mag dat nou allemaal zomaar? In: Leschot NJ,Mannens MMAM, redacteuren. Genen in beweging, erfelijkheid in de 21e eeuw.Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg; 2001.

  2. Dijk JWA van, Huurdeman M, Petersen TD van. De code vanhet genoctrooi, studie naar de effecten van gen-gerelateerde octrooien op degezondheidszorg en innovatie. Amsterdam: Adviesbureau Van de Bunt;2003.

  3. Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW).De gevolgen van het octrooieren van humane genen voor het wetenschappelijkonderzoek in Nederland. Advies van de commissie genoctrooien. Amsterdam:KNAW; 2003.

  4. Ministerie van VWS. Standpunt genoctrooien GMT/MT2432733. Kamerstuk 28-11-2003.

  5. Belt H van den, Reekum R van. Issues rond octrooien engenen. Een essay geschreven in opdracht van NWO. De maatschappelijkecomponent van het genomics-onderzoek. Den Haag: NWO; 2002.

  6. Nuffield Council on Bioethics. The ethics of patentingDNA. A discussion paper. Londen: Nuffield Council on Bioethics;2002.