De waarde van de orale glucosetolerantietest voor de diagnostiek van diabetes mellitus, gestoorde glucosetolerantie en insulineresistentie
Open

Commentaar
09-12-1995
R.P. Stolk, T.J. Orchard en D.E. Grobbee
Zie ook het artikel op bl. 2558.

Diabetes mellitus wordt gekenmerkt door een chronische verhoging van de glucosespiegel. Een enkele meting van de glucosespiegel is echter niet altijd voldoende om de diagnose te stellen. Vooral voedselinname heeft een sterke invloed op de bloedspiegels van glucose en van de hormonen die het glucosemetabolisme beïnvloeden. Om dit te vermijden wordt meestal bloed afgenomen als de patiënt nuchter is, zodat de glucosespiegels vergelijkbaar zijn met eerdere metingen en met de waarden bij andere patiënten. Voor een nauwkeuriger en gevoeliger meting van het glucosemetabolisme is de orale glucosetolerantietest (OGTT) ontwikkeld, met name voor patiënten zonder duidelijke symptomen. Meer dan tien jaar geleden heeft de World Health Organization (WHO) richtlijnen opgesteld voor de OGTT, gebaseerd op een glucosedrank van 75 g.1 Deze zijn nu algemeen aanvaard (tabel). Voor de diagnose van zwangerschapsdiabetes worden afwijkende criteria gebruikt.2

In de klinische praktijk wordt de OGTT echter veelal gezien als een omslachtig, tijdrovend en patiënt-onvriendelijk onderzoek. Als men de diagnose ‘diabetes mellitus’ overweegt bij personen met karakteristieke klachten (variërend van dorst en veel urineren tot ketoacidotisch coma) of bij personen met diabetescomplicaties is de op een willekeurig tijdstip bepaalde glucosespiegel meestal duidelijk verhoogd. Het nut van de OGTT voor de diagnose ‘diabetes mellitus’ is bij deze patiënten gering. Daarentegen wordt in screeningsprogramma's, klinisch onderzoek en epidemiologisch bevolkingsonderzoek gewoonlijk de OGTT gebruikt voor het stellen van de diagnose ‘diabetes mellitus’.

In dit commentaar bespreken wij het gebruik van de OGTT voor de diagnostiek van diabetes mellitus, gestoorde glucosetolerantie en insulineresistentie in de klinische praktijk en in epidemiologisch onderzoek.

DE DIAGNOSE ‘DIABETES MELLITUS’ IN DE KLINISCHE PRAKTIJK

Het stellen van de diagnose ‘diabetes mellitus’ is vooral belangrijk om het risico op complicaties te verkleinen, en niet zozeer om de ziekte zelf te behandelen. In een recent onderzoek bij een groep Pima-indianen (zonder diabetes mellitus bij aanvang van het onderzoek) bleken de nuchtere glucosespiegel, de 2-uursglucosespiegel (2 h na de glucosetoediening) en het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) alle goede voorspellers voor het optreden van diabetes mellitus en microvasculaire diabetescomplicaties (retinopathie en nefropathie).3

Mede op basis van deze resultaten is het in de klinische praktijk niet nodig om de OGTT te gebruiken in de diagnostiek van diabetes mellitus. De WHO-richtlijnen geven aan dat bij de aanwezigheid van klachten de diagnose gesteld kan worden op een enkele (nuchtere of niet-nuchtere) glucosespiegel. Dit komt ook tot uiting in klinische richtlijnen, bijvoorbeeld de standaard ‘Diabetes mellitus type II’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Hierin wordt zowel de nuchtere capillaire glucosespiegel (? 6,7 mmoll, vergelijkbaar met 7,8 mmoll in veneus plasma) als de capillaire glucosespiegel (? 11,1 mmoll) 2 h na een niet-gestandaardiseerde orale glucosebelasting gebruikt.4 De diagnose ‘diabetes mellitus’ wordt gesteld bij één verhoogde glucosespiegel èn de aanwezigheid van klachten of bij tweemaal een verhoogde glucosespiegel. Glycosurie wordt in de NHG-standaard nog genoemd als aanwijzing voor een abnormale glucosetolerantie; het is echter aan te raden dit, samen met het gebruik van de glucosebelasting, in een volgende versie van de standaard te laten vervallen.

DE DIAGNOSE ‘DIABETES MELLITUS’ IN EPIDEMIOLOGISCH ONDERZOEK

Het aantal epidemiologische onderzoeken naar diabetes mellitus en diabetescomplicaties neemt gestaag toe. Gewoonlijk wordt in deze onderzoeken de OGTT gebruikt. Volgens de WHO-richtlijnen is dan alleen de 2-uurswaarde voldoende voor het stellen van de diagnose. Bij het vergelijken van een aantal glykemische maten blijkt de 2-uurswaarde inderdaad de beste indicator voor de aanwezigheid van diabetes mellitus.5

De OGTT is een niet-fysiologische glucosebelasting met een vrij hoge binnen-persoonvariabiliteit wat de uitslag betreft. Dit kan veroorzaakt worden door een groot aantal factoren, zoals het eetpatroon en lichamelijke activiteit in de dagen voor het onderzoek, het gebruik van cafeïne, roken en geneesmiddelen en eventueel aanwezige spanning. Van de personen met een gestoorde glucosetolerantie bij de eerste test wordt bij een tweede OGTT bij niet meer dan 40-60 gestoorde glucosetolerantie of diabetes mellitus vastgesteld.67 Desondanks zijn de 2-uursglucose- en -insulinespiegels belangrijke risico-indicatoren voor diabetescomplicaties en hart- en vaatziekten, zelfs als deze slechts eenmaal zijn gemeten.8

Door de tweede glucosebepaling van de OGTT aan te houden wordt de diagnose ‘diabetes mellitus’ vaker gesteld dan bij een enkele (nuchtere) glucosespiegel. Als de meest gebruikte diagnostische meting in de klinische praktijk (nuchtere glucosespiegel) wordt vergeleken met de meest gebruikte methode in epidemiologisch onderzoek (OGTT), is de conclusie dat vrijwel alle patiënten met klinische diabetes ook gediagnostiseerd worden in epidemiologisch onderzoek, maar dat er bijna evenveel nieuwe patiënten opgespoord worden die geen verhoogde nuchtere glucosespiegel hebben.

DE DIAGNOSE ‘GESTOORDE GLUCOSETOLERANTIE’ EN ‘INSULINERESISTENTIE’

Gestoorde glucosetolerantie (‘impaired glucose tolerance’) wordt bepaald op basis van de 2-uurswaarde van de OGTT (zie de tabel). Deze aanduiding werd ingevoerd voor personen met een milde stoornis van het glucosemetabolisme. Personen met een gestoorde glucosetolerantie hebben in het algemeen een verhoogde insulinespiegel en een verhoogde kans op diabetes mellitus, hetgeen tot uiting komt in de nu obsolete term ‘prediabetes’. Uit vervolgonderzoeken blijkt dat de feitelijke conversie naar diabetes mellitus 1,5 tot 4 per jaar bedraagt.910 Een andere reden voor het opsporen van gestoorde glucosetolerantie is dat deze gepaard gaat met toegenomen risico op hart- en vaatziekten.11

Insulineresistentie vormt waarschijnlijk de primaire stoornis van een cluster van cardiovasculaire risicofactoren (‘syndroom X’ of insulineresistentiesyndroom),12 en gaat vooraf aan het optreden van niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus (diabetes mellitus type II).13 De gouden standaard voor het meten van insulineresistentie is de zogenaamde ‘glucose clamp’-techniek.14 Daarbij wordt via een infuus continu insuline toegediend. De glucosespiegel wordt door middel van een glucose-infuus op een constant niveau gehouden (‘geclampt’). De hoeveelheid geïnfundeerde glucose is een maat voor de insulinegevoeligheid. In feite is insulineresistentie een verminderd vermogen om de glucosespiegel laag te houden met een normale insulinespiegel. Bij de betreffende personen is de glucosespiegel normaal of slechts gering verhoogd en blijft deze onder de grens van diabetes mellitus dankzij een verhoogde insulinespiegel. De stoornis wordt met name duidelijk als de insulinebehoefte hoog is, bijvoorbeeld na een orale glucosebelasting. De insulinespiegel wordt daarom vaak gebruikt als indicator van insulineresistentie; de nuchtere en 2-uursinsulinespiegel bieden goede maten voor insulineresistentie bij personen zonder diabetes mellitus.15

Een betere schatting van de insulineresistentie wordt verkregen door het gebruik van de verhouding van de 2-uursinsuline- en -glucosespiegel. Dit blijkt bijvoorbeeld uit de gegevens van het ERGO-onderzoek, een bevolkingsonderzoek naar chronische ziekten bij ouderen.16 In de figuur worden de 2-uurswaarden van insuline en glucose gegeven van een steekproef van 500 personen zonder bloedsuikerverlagende medicijnen in de leeftijd 55 tot 75 jaar. De figuur toont dat een lage insulinespiegel ook voorkomt bij patiënten met een hoge glucosespiegel. Bij deze personen wordt de insulineresistentie niet gediagnostiseerd als alleen de insulinespiegel gebruikt wordt. De figuur laat ook zien dat sommige personen met diabetes mellitus (glucosespiegel ? 11,1 mmoll) toch een hoge insulinespiegel hebben, hetgeen een korte duur van de ziekte suggereert, terwijl anderen een lage insulinespiegel hebben, passend bij een langer bestaande diabetes mellitus.

Het gebruik van zowel de nuchtere als de 2-uursglucosespiegel kan bijdragen aan het onderscheid tussen een stoornis van de ?-cellen in de eilandjes van Langerhans en insulineresistentie. De orale glucosebelasting wordt voor het grootste deel uit het bloed verwijderd door insulinegevoelige weefsels, voornamelijk skeletspier. Dit verloopt gestoord bij insulineresistentie. Hierdoor hebben personen met alleen een stoornis van de ?-cellen veelal een matig verhoogde 2-uursglucosespiegel ondanks een verhoogde nuchtere glucosespiegel. Daarentegen vertonen personen met insulineresistentie vooral een verhoogde 2-uursglucosespiegel.17 Bij diabetespatiënten zijn beide glucosespiegels verhoogd, hetgeen aangeeft dat beide afwijkingen aanwezig zijn.18

Bij elkaar genomen wijzen deze resultaten erop dat de OGTT, ofschoon niet nodig voor de klinische diagnose ‘diabetes mellitus’, gebruikt kan worden als (klinische) maat voor insulineresistentie. De klinische relevantie van insulineresistentie en gestoorde glucosetolerantie, alsmede het nut van behandeling, vormt op dit moment onderwerp van onderzoek.

BESCHOUWING

In de klinische praktijk wordt glucose-intolerantie geclassificeerd als aan- of afwezigheid van diabetes mellitus. Het is echter belangrijk te realiseren dat hyperglykemie en hyperinsulinemie de uitersten zijn van een continue verdeling, waarin elke grenswaarde voor afzonderlijke categorieën tamelijk arbitrair is. Bovendien houdt ook boven de diabetische grenswaarde een toename van de glucosespiegel verband met een toegenomen ernst van diabetische complicaties, zoals retinopathie19 en hart- en vaatziekten.20 Bij personen zonder diabetes mellitus neemt het risico op diabetische complicaties, zowel micro- als macrovasculair, gestaag toe met een toename van de glucose-,21 HbA1c-22 en insulinespiegel.23 Met de OGTT kan diabetes mellitus worden opgespoord bij personen zonder duidelijke klachten. De genoemde gegevens wijzen erop dat subklinische stoornissen van het glucosemetabolisme prognostische waarde hebben, maar er zijn nog onvoldoende gegevens over het nut van detectie en behandeling van personen met asymptomatische diabetes mellitus.24

Zoals gezegd is het belang van de OGTT voor de diagnose van diabetes mellitus in de klinische praktijk beperkt. De OGTT is echter wel belangrijk voor de diagnostiek van gestoorde glucosetolerantie en insulineresistentie. Hiermee kunnen personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten nauwkeuriger geïdentificeerd worden dan met een enkele glucosespiegel. Op dit moment is er echter geen adequate behandeling voor gestoorde glucosetolerantie of insulineresistentie beschikbaar. Wel blijken lichamelijke activiteit en gewichtsbeperking de gevoeligheid voor insuline gunstig te kunnen beïnvloeden.25 Toekomstig onderzoek waarin de OGTT gebruikt wordt, zal wellicht duidelijk maken wat het aandeel van een gestoorde glucosetolerantie of insulineresistentie, en de eventuele behandeling hiervan, is bij het voorkómen of uitstellen van ziekte en complicaties.24 Dit zal uiteindelijk kunnen leiden tot een betere plaatsbepaling van gestoorde glucosetolerantie en insulineresistentie in het risicoprofiel van cardiovasculaire ziekten. Vervolgens zouden preventiestrategieën ontwikkeld kunnen worden, zoals die reeds bestaan voor hypertensie en hypercholesterolemie.

Het onderzoek van dr.Stolk wordt ondersteund door het Diabetes Fonds Nederland.

Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Diabetes Care (1995;18: 1045-9) met als titel 'Why use the oral glucose tolerance test?'.

Literatuur

  1. World Health Organization. Diabetes mellitus. WHO Tech RepSer 1985:727.

  2. Metzger BE. Summary and recommendations of the thirdinternational workshop conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes1991;40 Suppl 2:197-201.

  3. McCance DR, Hanson RL, Charles MA, Jacobsson LT, PettittDJ, Bennett PH, et al. Comparison of tests for glycated haemoglobin andfasting and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic methods fordiabetes. BMJ 1994;308:1323-8.

  4. Nederlands Huisartsen Genootschap. Diabetes mellitus typeII. Huisarts Wet 1989;32:15-8.

  5. Wingard DL, Sinsheimer P, Barrett-Connor EL, McPhillipsJB. Community-based study of prevalence of NIDDM in older adults. DiabetesCare 1990;13 Suppl 2:3-8.

  6. Forrest RD, Jackson CA, Yudkin JS. The abbreviated glucosetolerance test in screening for diabetes: the Islington Diabetes Survey.Diabet Med 1988;5:557-61.

  7. Eriksson KF, Lindgarde F. Impaired glucose tolerance in amiddleaged male urban population: a new approach for identifying highriskcases. Diabetologia 1990;33:526-31.

  8. Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, Richard JL, Claude JR,Warnet JM, et al. Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart diseasemortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-yearsfollow-up. Diabetologia 1991;34:356-61.

  9. Yudkin JS, Alberti KGMM, McLarty DG, Swai ABM. Impairedglucose tolerance. Is it a risk for diabetes or a diagnostic ragbag? BMJ1990;301:397-402.

  10. Balkau B, Eschwège E. Repeatability of the oralglucose tolerance test for the diagnosis of impaired glucose tolerance anddiabetes mellitus. Diabetologia 1991;34:201-2.

  11. Stengard JH, Tuomilehto J, Pekkanen J, Kivinen P,Kaarsalo E, Nissinen A, et al. Diabetes mellitus, impaired glucose toleranceand mortality among elderly men – the Finnish cohorts of the SevenCountries Study. Diabetologia 1992;35:760-5.

  12. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. Amultifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension,dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care1991;14: 173-94.

  13. Yki-Järvinen H. Pathogenesis ofnon-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1994;343:91-5.

  14. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique:a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol1979;237:E214-23.

  15. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulinresistance? Am J Epidemiol 1993;137:959-65.

  16. Hofman A, Boerlage PA, Bots ML, Breeijen JH den, BruijnAM de, Grobbee DE, et al. De prevalentie van chronische ziekten bij ouderen;het ERGO-onderzoek. Ned TijdschrGeneeskd 1995;139: 1975-8.

  17. O'Rahilly S, Hattersley A, Vaag A, Gray H. Insulinresistance as the major cause of impaired glucose tolerance: aself-fulfilling prophesy? Lancet 1994;344:585-9.

  18. Taylor SI, Accili D, Imai Y. Insulin resistance orinsulin deficiency. Which is the primary cause of NIDDM? Diabetes1994;43:735-40.

  19. Klein R, Klein BEK. Vision disorders in diabetes. In:Hamman RF, Harris MI, editors. Diabetes in America. Diabetes data compiled1984. Bethesda, Md.: U.S. Public Health Service, 1985.

  20. Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O, Voutilainen E,Pyörälä K. Ten-year cardiovascular mortality in relation torisk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type 2(non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia1993; 36:1175-84.

  21. Stolk RP, Vingerling JR, Jong PTVM de, Dielemans I,Hofman A, Lamberts SWJ, et al. Retinopathy, glucose, and insulin in anelderly population. The Rotterdam Study. Diabetes 1995;44:11-5.

  22. Singer DE, Nathan DM, Anderson KM, Wilson PW, Evans JC.Association of HbA1c with prevalent cardiovascular disease in theoriginal cohort of the Framingham Heart Study. Diabetes 1992;41:202-8.

  23. Donahue RP, Orchard TJ. Diabetes mellitus andmacrovascular complications. An epidemiological perspective. Diabetes Care1992; 15:1141-55.

  24. Knowler WC. Screening for NIDDM. Opportunities fordetection, treatment, and prevention. Diabetes Care 1994;17:445-50.

  25. Feskens EJM, Loeber JG, Kromhout D. Diet and physicalactivity as determinants of hyperinsulinemia: the Zutphen Elderly Study. Am JEpidemiol 1994;140:350-60.