De symptomatische behandeling van amyotrofische laterale sclerose
Open

Stand van zaken
17-03-2004
L.H. van den Berg, J.P. van den Berg, E.M.H. Mathus-Vliegen, M.J. Kampelmacher, R.G. van Kesteren en F.G.I. Jennekens

- Patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) hebben vooral klachten van progressieve spierzwakte, van spraak- en slikstoornissen en in de terminale fase van ademhalingszwakte.

- De behandelingen, in het bijzonder die met betrekking tot excessief gewichtsverlies en ademhalingszwakte, dienen bij de patiënt en diens familieleden te worden geïntroduceerd zodra de patiënt dit emotioneel aankan en voordat dysartrie de communicatie ernstig belemmert.

- Voorzieningen vanwege de mobiliteitsbeperking dienen veel eerder beschikbaar te zijn dan bij andere spierziekten, omdat bij ALS de progressie van de spierzwakte veel sneller is.

- Krampen, dwanghuilen of -lachen, spasmen en spasticiteit kunnen medicamenteus worden behandeld.

- Als de spraak niet meer verstaanbaar is, kan men gebruikmaken van gebarentaal, mimiek, houding en van communicatieapparatuur, uiteenlopend van een kladblokje tot geavanceerde apparaten.

- Speekselvloed, door onvoldoende slikken en met gevaar voor aspiratie, is te remmen met medicamenten, door bestraling en door injectie van speekselklieren met botuline A toxine.

- Gewichtsverlies, ook door slikstoornissen, kan vermeden worden met meerdere, kleine maaltijden of, zo nodig, een percutane endoscopische of radiologische gastrostomie.

- Klachten over te veel slijm in de luchtwegen kunnen verminderen door behandeling met een anticholinergicum. Moeilijk ophoesten van taai en dik slijm is niet altijd afdoende te verhelpen.

- Ademhalingszwakte is te behandelen met niet-invasieve ademhalingsondersteuning via een neuskapje, met invasieve ademhalingsondersteuning via een tracheostoma en met bestrijding van de symptomen van ademhalingszwakte. Deze laatste behandelvorm maakt deel uit van de palliatieve zorg in de terminale fase.

- In de eindfase vragen rusteloosheid, angst, pijn en dyspnoe de meeste aandacht.

- De behandeling vergt zorgvuldige multidisciplinaire samenwerking.

Zie ook de artikelen op bl. 509 en 525.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressief verlopende ziekte van perifere en centrale motorische neuronen, die klinisch is gekenmerkt door spierzwakte, krampen en fasciculaties, spieratrofie en soms spasticiteit. De ziekte kan mensen van elke volwassen leeftijd treffen. ALS kan beginnen aan de armen of de benen of in de keel. Geleidelijk breidt de zwakte zich uit naar andere delen van het lichaam, maar het beloop verschilt van patiënt tot patiënt. Hoewel ALS in gemiddeld 3 jaar tot de dood leidt, bedraagt de overlevingsduur bij een subgroep van ongeveer 20 van de patiënten 5 of meer jaar. Bij de meeste patiënten blijven andere functies van het zenuwstelsel, zoals het denken, intact. De ziekte is bij 5-10 van de patiënten erfelijk, bij alle anderen is de oorzaak onbekend. Jaarlijks telt ons land 300 tot 450 nieuwe patiënten met ALS.1 Sedert enkele jaren is een geneesmiddel op de markt (riluzol) dat de overlevingsduur in geringe mate verlengt.1 2

Men onderscheidt 3 fasen in het ziekteverloop. In de eerste, diagnostische fase zijn de verschijnselen doorgaans nog gering. De tweede fase wordt gekenmerkt door aanhoudende progressie van spierzwakte. De terminale fase wordt meestal gedomineerd door ademhalingszwakte. Vertegenwoordigers van verschillende disciplines zijn betrokken bij de diagnostiek en de behandeling. De patiënt komt via de huisarts terecht bij de neuroloog die de diagnose stelt en hem – veelal – verwijst naar de revalidatiearts. Afhankelijk van de symptomen die zich voordoen en de wensen van de patiënt kunnen een maag-darm-leverarts en een beademingsarts worden ingeschakeld. In de eindfase is de patiënt doorgaans thuis; de verantwoordelijkheid voor de medische zorg berust dan bij de huisarts.

In dit artikel geven wij een overzicht van hetgeen bekend is over effectieve behandeling van symptomen van ALS. Voor alle behandelingen, in het bijzonder die met betrekking tot excessief gewichtsverlies en ademhalingszwakte, geldt dat ze tijdig bij de patiënt en diens familieleden moeten worden geïntroduceerd en dat voor toepassing ervan toestemming dient te worden gevraagd. ‘Tijdig’ wil zeggen: zodra de patiënt dit emotioneel aankan en voordat dysartrie de communicatie ernstig belemmert. Het kan aanbeveling verdienen de genomen beslissingen schriftelijk vast te leggen. Dit kan voorkómen dat in noodgevallen onverhoeds wordt besloten tot een door de patiënt niet gewenste behandeling, bijvoorbeeld ademhalingsondersteuning bij verslikpneumonie. Tijdens het ziektebeloop moet worden geverifieerd of de patiënt eerder genomen beslissingen handhaaft.

Voor dit overzicht zijn wij uitgegaan van de gegevens verzameld in een literatuuronderzoek via PubMed over ALS ten behoeve van een recent gepubliceerde handleiding in boekvorm,1 alsmede van de eerste evidence-based behandelingsnorm voor de zorg van patiënten met ALS.2 Ook werden geselecteerde andere artikelen over symptomen zoals die voorkomen bij ALS bestudeerd.

verminderde mobiliteit

ALS onderscheidt zich ten aanzien van de methoden die voor het opvangen van de gevolgen van mobiliteitsbeperking worden gebruikt niet van andere spierziekten, met één belangrijke uitzondering: de voorzieningen moeten veel eerder beschikbaar zijn, omdat de progressie van de spierzwakte veel sneller is. Onderzoek over het effect van deze voorzieningen bij ALS is weinig verricht. Wel is er veel praktijkervaring. In een aantal Nederlandse revalidatiecentra heeft men zich in het bijzonder op ALS toegelegd.

krampen, dwanghuilen of dwanglachen, spasmen en spasticiteit

Spierkrampen kunnen zeer pijnlijk zijn. Een voldoende effectieve behandeling is niet beschikbaar. Het meeste onderzoek is gedaan naar hydrokinine.3 Het zou bij oude mensen het aantal nachtelijke spierkrampen verminderen, maar de ernst en de pijnlijkheid daarvan niet. Medicamenten die fasciculaties voorkomen of onderdrukken, zijn niet bekend.

De serotonineheropnameremmer citalopram vermindert het dagelijkse aantal huilepisoden bij mensen die een beroerte hebben gehad (20 mg 's avonds voor het naar bed gaan, 10 mg bij mensen ouder dan 65 jaar).4 Mogelijk is dat bij ALS ook het geval. Een alternatief zou amitriptyline kunnen zijn; het gaat bij patiënten met multiple sclerose dwanghuilen en dwanglachen in enige mate tegen (beginnen met 10 mg 1 of 2 maal dd, verhogen naar 25 mg 2 dd en zo nodig 50 mg 3 dd).5

Kaakklem is bij ALS zeldzaam. Men kan een spierrelaxerend middel als lorazepam proberen (0,5-2,5 mg onder de tong). Helpt dat niet, dan is het alternatief een lokale injectie met botuline A toxine door een arts met ervaring op dit gebied. Om het risico op (toename van) spierzwakte in omgevende spieren te vermijden (onder andere risico op kaakdislocatie en toename van slikstoornissen) moet een lage dosering worden gebruikt (6 eenheden per injectie per spier).6

Tegen spasticiteit kunnen worden gebruikt de centraal aangrijpende middelen baclofen (beginnen met 5 mg 3 dd, zo nodig verhogen naar 25 mg 3 dd, oraal) en tizanidine (tabletten van 2 mg 3 dd, zo nodig langzaam verhogen naar maximaal 36 mg, oraal).7 Er is een mededeling over een gunstig effect van intrathecale toediening van baclofen bij een patiënt met ALS.8 Van fysiotherapie is niet aangetoond dat die spasticiteit vermindert.

dysartrie

Als de spraak niet meer verstaanbaar is, kan men gebruikmaken van niet-verbale communicatiemethoden (gebarentaal, mimiek, houding) of van communicatieapparatuur. Wat de apparatuur betreft kan men op praktische gronden een onderscheid maken tussen eenvoudig beschikbare hulpmiddelen (een kladblokje of de eigen computer) en geavanceerde hulpmiddelen (apparaten met tekstuitvoer of synthetische spraakuitvoer). De behandelend revalidatiearts en een logopedist met kennis van ALS kunnen over de communicatieapparatuur adviseren.

speekselvloed

Men kan de speekselproductie remmen met medicamenten, door bestraling en door injectie van speekselklieren met botuline A toxine. De speekselvloed ontstaat door onvoldoende slikken. De abnormale hoeveelheid speeksel in de keel en het verslikken (zie verder) vergroten het risico op aspiratie van speeksel.

Aanmerkelijke vermindering van de speekselsecretie kan meestal (bij 38 van 46 patiënten in 3 studies) zonder veel ongewenste neveneffecten worden bereikt door de glandula parotis of de submandubilaire speekselklieren beiderzijds te bestralen met een lage dosis snelle elektronen (10-14 MeV). De behandeling vergt één of twee bezoeken aan een radiotherapeutisch centrum en duurt kort. Als bijwerkingen komen voor: enige pijn in de bestraalde klier, voorbijgaande roodheid en branderigheid van de huid en droge mond. De duur van het effect bedraagt 4-6 maanden.9-11

Men kan de speekselsecretie ook remmen met anticholinergica. Welke van de beschikbare middelen te verkiezen valt, is niet geëvalueerd. De middelen hebben een reeks van ongewenste werkingen (onder andere urineretentie bij mannen).

Transdermale injectie van de glandula parotis met botuline A toxine in een lage dosering (6 eenheden) door een arts met ervaring met dit middel, komt in aanmerking wanneer verplaatsing van een patiënt naar een afdeling voor radiotherapie bezwaarlijk is, wanneer speekselvloed een probleem vormt en wanneer men bij voorkeur geen anticholinergicum voorschrijft vanwege de bijwerkingen. Zoals is beschreven bij ‘kaakklem’, moet een lage dosering worden gebruikt om het risico op (toename van) spierzwakte in omgevende spieren te vermijden. Men kan het effect schatten aan de hand van het aantal papieren zakdoekjes dat per dag wordt gebruikt.12

slikstoornissen en gewichtsverlies

De indruk bestaat dat vermoeidheid de kans op verslikken vergroot; daarom zijn meerdere, kleine maaltijden beter dan enkele grote. Bronchoscopie kan nodig zijn om materiaal uit de luchtwegen te verwijderen. Door de slikstoornissen is er een vergrote kans op pneumonie.

Als gevolg van moeilijk doorslikken kan de voeding tekortschieten en het lichaamsgewicht afnemen. Gewichtsverminderingen van meer dan 5 in 1 maand of 10 in 6 maanden worden als ernstig beschouwd. Lukt het niet groot verlies met aangepaste voeding te voorkomen – bij voorkeur voor te schrijven door een diëtist met ALS-ervaring – dan kan aan de patiënt een percutane endoscopische gastrostomie (PEG) worden voorgesteld.13 Percutane radiologische gastrostomie kan ook.14 Welke van deze twee methoden de voorkeur verdient, moet nog nader worden uitgemaakt. Een PEG maakt goede voeding mogelijk, is esthetisch acceptabel en verlengt de levensduur.15

Het aanbrengen van een PEG vergt een kleine ingreep, maar kan, gegeven de omstandigheden, risico voor acute respiratoire insufficiëntie en overlijden geven. Niet-longartsen gebruiken veelal meting van de vitale capaciteit (VC) als methode voor het screenen van de longfunctie. Als grenswaarde voor een te groot risico wordt in de Amerikaanse ‘Practice parameter’ een vermindering van de VC tot 50 van de voorspelde waarde gehanteerd.2 Artsen in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam hebben in afwijking daarvan en in overleg met longartsen en anesthesisten gekozen voor een waarde van de VC van 1 l en een PCO2 van maximaal 6 kPa (45 mmHg). Een daling van de VC tot 50 kan optreden zonder dat de patiënt ademhalingsklachten heeft. Dat maakt regelmatige controle van de VC in de periode voorafgaande aan het aanbrengen van een PEG nodig. De VC heeft lekkage van lucht langs het mondstukje als belangrijkste foutenbron en schiet tekort bij bulbaire zwakte. Mogelijke complicaties van een PEG zijn wondpijn, peristomale roodheid en induratie, abcedering, (zelden) peritonitis, gastro-oesofageale reflux met aspiratie van zure maaginhoud, verstopping van de sonde en uitvallen of slijtage van de sonde. De maag-darm-leverarts is verantwoordelijk voor de wondcontrole, voor het voedingsbeleid en voor adviezen bij eventuele complicaties. In goed overleg kan dit naar anderen (stomadeskundige, diëtist en voedingsteam) worden gedelegeerd.

obstipatie

Bij patiënten met een PEG kan vezelrijke sondevoeding worden overwogen en kan de vochtinname worden geoptimaliseerd. Als medicatie is een polyethyleenglycolderivaat (macrogol 1-2 sachets per dag, in combinatie met elektrolyten) te verkiezen boven lactulosestroop.16 Bij verminderde uitdrijvende kracht kan een klysma nodig zijn. In de eindfase, als de darmmotiliteit door morfinegebruik gering is, kunnen sennosiden A + B worden voorgeschreven (8-15 mg/dag). Dit middel beschadigt de zenuwcellen in de darmwand en is onder andere omstandigheden gecontraïndiceerd.

onvoldoende ophoesten

Klachten over te veel slijm in de luchtwegen kunnen verminderen door behandeling met een anticholinergicum. Dit voordeel moet men afwegen tegen het nadeel dat het resterende slijm taai en dik wordt en tegen andere bijwerkingen van anticholinergica.

Klachten over moeilijk ophoesten van taai en dik slijm komen veel voor. Een afdoende remedie is er niet altijd. De volgende aanbevelingen zijn het proberen waard en er zijn weinig of geen nadelen aan verbonden: (a) zorgen voor voldoende vochttoevoer; (b) melk, chocolademelk en pap zouden slijmbevorderend werken, maar karnemelk, yoghurt en biogarde zouden dat effect minder hebben en zijn daarom te verkiezen; (c) patiënten zeggen dat abdominothoracale compressie tijdens ophoesten door een gezinslid of fysiotherapeut helpt; (d) resultaten van een proefonderzoek (zonder placebogroep) wijzen op een gunstig effect van behandeling met de bèta-antagonist propranolol 40 mg 1-3 dd.2 Tot de bijwerkingen van bèta-antagonisten behoren onder andere bronchospasmen en depressie.

slaapstoornissen

Slaapstoornissen kunnen het gevolg zijn van respiratoire insufficiëntie. Ze moeten leiden tot onderzoek van de ademhaling (zie verder).

respiratoire insufficiëntie

Ademhalingszwakte leidt tot een aantal kenmerkende klachten en verschijnselen (tabel 1).17 De klachten treden het eerst 's nachts op, omdat de ademhaling tijdens de slaap in liggende houding het minst efficiënt is. Het verdient aanbeveling bij het vermoeden van nachtelijke ademhalingszwakte de longfunctie behalve staand of zittend ook liggend te meten en de serumbicarbonaatconcentratie te bepalen. Bij controlepersonen van 65 jaar en jonger daalt de VC door de overgang van zitten naar liggen met 7 of minder. In geval van zwakte van het middenrif is die afname groter.18 Meting van nachtelijke bloedgassen voor het aantonen of uitsluiten van hypercapnie is nodig wanneer de klachten en bevindingen bij lichamelijk onderzoek wijzen op ademhalingszwakte en wanneer de bevindingen bij het onderzoek van de longfunctie daarmee overeenstemmen.

Behandeling van ademhalingszwakte is op drie wijzen mogelijk: niet-invasieve ademhalingsondersteuning via een neuskapje, invasieve ademhalingsondersteuning via een tracheostoma en bestrijding van de symptomen van ademhalingszwakte. Deze laatste vorm van behandeling maakt deel uit van de palliatieve zorg in de terminale fase.

Niet-invasieve beademing.

De tot op heden verrichte onderzoeken over het effect van niet-invasieve nachtelijke beademing bij ALS hebben als beperking dat de controlegroepen niet optimaal zijn.19-21 De resultaten geven aanwijzingen voor een verlenging van de levensduur met enige maanden en voor vermindering van symptomen van hypoventilatie. Als gevolg van dat laatste verbetert de kwaliteit van leven, zeker in de eerste tijd. Veelal wordt aangeraden met niet-invasieve beademing te starten als er klachten zijn over gestoorde slaap en als deze blijken te berusten op nachtelijke hypoventilatie (PCO2: > 6 kPa).2 Niet-invasieve nachtelijke beademing kan thuis worden toegepast.

Naast de genoemde voordelen zijn er ook nadelen. Niet-invasieve beademing mislukt bij 10-40 van de patiënten door ernstige zwakte van de gelaatsspieren of omdat mensen er niet in slagen tijdens de beademing voldoende te slapen. Een neuskapje belemmert het communiceren en verhindert het opzuigen van slijm uit de mond-keelholte. Het kan een ulcus veroorzaken op de neusrug en slijmvlieszwelling en epistaxis. Na verloop van tijd treedt door progressie van spierzwakte ook overdag ademhalingszwakte op, waardoor patiënten neigen tot langduriger niet-invasieve beademing. Daarvoor is deze methode evenwel niet geschikt.

Invasieve beademing.

Deze behandeling heeft onbepaalde levensverlenging als belangrijkste voordeel en bovendien blijkt de kwaliteit van leven van aldus behandelde patiënten beter dan men onder deze omstandigheden zou verwachten, indien beademing althans thuis plaatsvindt.2 Toename van spierzwakte leidt uiteindelijk tot een totale breuk in de communicatie. Over het eventueel beëindigen van de beademing moet daarom bij voorkeur vooraf een afspraak worden gemaakt.

Thuisbeademing lukt alleen als 24-uurszorg (dat is meer dan mantelzorg) is gegarandeerd. De partner kan een verzoek om als mantelzorger op te treden moeilijk weigeren, omdat een weigering als moreel niet acceptabel beschouwd kan worden. De kwaliteit van leven van de partner wordt nadelig beïnvloed door de mantelzorg voor haar of zijn invasief beademde levensgezel.2 22 Vaak is 24-uurszorg alleen in een verpleeghuis realiseerbaar.

terminale zorg

De meeste hieronder te noemen behandelingen beïnvloeden de ademhaling in nadelige zin en kunnen dus levensbekortend werken. Enquêtes onder artsen en zorgverleners wijzen uit dat rusteloosheid, angst, pijn en dyspnoe de symptomen zijn die in de eindfase de meeste aandacht vragen.2 23 24

Voor angst wordt oxazepam (10-15 mg 3-4 dd, zo nodig tablet van 50 mg) of lorazepam aangeraden (0,5-2,5 mg onder de tong). De nabijheid van en geruststelling door een geliefd persoon zou tenminste zo belangrijk kunnen zijn. Voor rusteloosheid wordt chloorpromazine aanbevolen, 25 mg iedere 4 tot 12 uur, oraal of via de PEG, of 12,5 mg iedere 4 tot 12 uur intraveneus.2 Voor het tegengaan van angst en onrust komt ook niet te diepe sedatie in aanmerking door continue toediening van midazolam via een subcutaan ingebrachte naald, 20 mg per 24 uur, zo nodig meer, tot 60 mg.25

De oorzaak van de pijnklachten is niet helemaal duidelijk; waarschijnlijk spelen de druk van het liggen en het onvermogen om op elkaar drukkende lichaamsdelen te verplaatsen mede een rol. Behandeling kan in eerste instantie geschieden met paracetamol en zo nodig met opiaten (zie verder).

Ondanks ademhalingszwakte klagen niet alle patiënten over kortademigheid. Kortademigheid kan zowel snel als langzaam progressief zijn. Soms zijn er – korter of langer durende – remissies.2 Het medicamenteuze beleid is bij snelle en bij geleidelijk toenemende benauwdheid enigszins verschillend (tabel 2).

Morfine heeft een antidyspnoe-effect.26 Het middel kan in het begin tonusverhogend werken op sommige gladde spieren en op sfincters van blaas en darm en het kan misselijkheid en braakneiging veroorzaken. Om het tonusverhogende effect tegen te gaan kan men bij aanvang van de behandeling een middel met een atropineachtig effect geven, bijvoorbeeld een scopolaminepleister. Ter onderdrukking van de misselijkheid kan men haloperidol 0,5 tot 1 mg 1-2 dd laten gebruiken, oraal of via de PEG. Morfinebehandeling moet altijd gecombineerd worden met een laxans (zie ‘obstipatie’).

Om snelle behandeling van eventuele benauwdheid van thuis verblijvende benauwde patiënten mogelijk te maken is het volgens de Engelse Motor Neuron Disease Association (MNDA) raadzaam een kleine voorraad geneesmiddelen ten behoeve van de dienstdoende behandelend arts in het huis van de patiënt klaar te leggen.1 De MNDA adviseert daarvoor met name: morfine 5 mg, 3 ampullen; midazolam 5-10 mg voor injectie; vloeistof voor injecties, injectiespuiten en naalden.

Beëindiging van ademhalingsondersteuning.

Beëindiging van beademing kan zodanig geschieden dat de patiënt geen of weinig hinder heeft van ademnood. Niet-invasieve beademing vindt als regel slechts gedurende een deel van de dag plaats; men kan tijdens een beademingsvrije periode met morfinebehandeling beginnen. Bij invasieve ademhalingsondersteuning kan men de behandeling via euthanasie afsluiten en ook kan men tijdens de behandeling met morfine en midazolam de ademhalingsondersteuning onttrekken.1 2

tot slot

Er is een tijd geweest dat ALS een onbehandelbare ziekte werd geacht. Die opvatting is achterhaald. Weliswaar is levensverlenging slechts in geringe mate mogelijk, maar het welzijn kan tijdens de gehele ziekteperiode door een groot aantal maatregelen worden bevorderd. Te verwachten valt dat door toekomstig zorgonderzoek de zorgmethoden verder zullen verbeteren. Het Nederlandse ALS Centrum biedt over deze verbeteringen informatie op zijn website (www.als-centrum.nl).

Dr.A.Jennekens-Schinkel, neuropsycholoog, en prof.dr.M.de Visser en prof.dr.J.H.J.Wokke, neurologen, lazen eerdere versies van dit manuscript; A.A.F.Baas, longarts, gaf suggesties aangaande de terminale zorg.

De adressen van de revalidatiecentra met ervaring met ALS en die van thuisbeademingscentra zijn te verkrijgen bij de Vereniging Spierziekten Nederland (infolijn: 0900-5480480).

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Berg LH van den, Berg JP van den, Jennekens FGI. Amyotrofelaterale sclerose. Begeleiding en behandeling. 2e dr. Maarssen: ElsevierGezondheidszorg; 2002.

  2. Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF, Mitsumoto H, NewmanD, Sufit R, et al. Practice parameter: the care of the patient withamyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of theQuality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: ALSPractice Parameters Tak Force. Neurology 1999; 52:1311-23.

  3. Man-Son-Hing M, Wells G, Lau A. Quinine for nocturnalcramps: a meta-analysis including unpublished data. J Gen Intern Med1998;13:600-6.

  4. Andersen G, Vestergaard K, Riis JO. Citalopram forpost-stroke pathological crying. Lancet 1993;342:837-9.

  5. Schiffer RB, Herndon RM, Rudick RA. Treatment ofpathologic laughing and weeping with amitriptyline. N Engl J Med1985;312:1480-2.

  6. Winterholler MGM, Heckmann JG, Hecht M, Erbguth JG.Recurrent trismus and stridor in an ALS patient. Successful treatment withbotulinum toxin. Neurology 2002;58:502-3.

  7. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agentsfor multiple sclerosis Cochrane review. The Cochrane Library.Issue 4. Oxford: Update Software; 2001.

  8. Marquardt G, Lorenz R. Intrathecal baclophen forintractable spasticity in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol1999;246:619-20.

  9. Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U. Externalradiation of the parotid glands significantly reduces drooling in patientswith motor neurone disease with bulbar paresis. J Neurol Sci2001;191:111-4.

  10. Harriman M, Morrison M, Hay J, Revonta M, Eisen A, LentleB. Use of radiotherapy for control of sialorrhea in patients with amyotrophiclateral sclerosis. J Otolaryngol 2001;30:242-5.

  11. Stalpers LJA, Moser EC. Results of radiotherapy fordrooling in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2002;58:1308.

  12. Giess R, Nauman M, Wemer E, Beck M, Reiners C, Toyka KV,et al. Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improvesialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat2000;69:121-3.

  13. Mathus-Vliegen EMH, Louwerse ES, Merkus W, Tytgat GNS,Vianney de Jong JMP. Percutaneous endoscopic gastrostomy in patients withamyotrophic lateral sclerosis and impaired pulmonary function. GastrointestEndosc 1994;40:463-9.

  14. Thornton FJ, Fotheringham T, Alexander M, Hardiman O,McGrath FP, Lee MJ. Amyotrophic lateral sclerosis: enteral support provisionendoscopic or radiologic gastrostomy. Radiology 2002;224:713-7.

  15. Mathus-Vliegen LM, Koning H. Percutaneous endoscopicgastrostomy and gastrojejunostomy: a critical reappraisal of patientselection, tube function and the feasibility of nutritional support duringextended follow-up. Gastrointest Endosc 1999;50:746-54.

  16. Attar A, Lemann N, Ferguson A, Halphen M, Boutron MC,Flourie B, et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolytesolution with lactulose for treatment of chronic obstipation. Gut1999;44:226-30.

  17. Lyall RA, Moxham J, Leigh N. Respiratory assessment ofthe ALS patient. In: Oliver D, Borasio GD, Walsh D, editors. Palliative carein amyotrophic lateral sclerosis. Oxford: Oxford University Press; 2000. p.43-6.

  18. Varrato J, Siderowf A, Damiano RN, Gregory S, Feinberg D,McCluskey L. Postural change of forced vital capacity predicts somerespiratory symptoms in ALS. Neurology 2001;57:357-9.

  19. Aboussouan LS, Khan SU, Banerjee M, Arroliga AC,Mitsumoto H. Objective measures of the efficacy of noninvasive positivepressure ventilation in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve2001;24:403-9.

  20. Aboussouan LS, Khan SU, Meeker DP, Stelmach K, MitsumotoH. Effect of noninvasive ventilation on survival of amyotrophic lateralsclerosis. Ann Intern Med 1997;127:450-3.

  21. Lyall RA, Donaldson N, Fleming T, Wood C, Newsom-Davis I,Polkey MI, et al. A prospective study of quality of life in ALS patientstreated with noninvasive ventilation. Neurology 2001;57:153-6.

  22. Gelinas DF, O'Connor P, Miller RG. Quality of lifefor ventilator-dependent ALS patients and their caregivers. J Neurol Sci1998;160 (Suppl 1):S134-6.

  23. Veldink JH, Wokke JHJ, Wal G van der, Jong JMBV de, BergLH van den. Euthanasie en hulp bij zelfdoding bij patiënten metamyotrofische laterale sclerose in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd2004;148:525-30.

  24. Ganzini L, Johnston WS, Silveira MJ. The final month oflife in patients with ALS. Neurology 2002;59:428-31.

  25. Verhagen EH, Eliel MR, Graeff A de, Teunissen SCCM.Sedatie in de laatste levensfase. NedTijdschr Geneeskd 1999;143:2601-3.

  26. Jennings AL, Davies AN, Higgins JPT, Gibbs JSR, BroadleyKE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea.Thorax 2002;57:939-44.